盧子杰，雷博涵，張揚(yáng)，章茂森，朱清毅，王省博，徐福松

1.江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210029；2.中國(guó)藥科大學(xué)，江蘇 南京 211198

補(bǔ)益肺腎、化瘀解毒法治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌臨床研究

盧子杰1，雷博涵2，張揚(yáng)1，章茂森1，朱清毅1，王省博1，徐福松1

1.江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210029；2.中國(guó)藥科大學(xué)，江蘇 南京 211198

目的：觀察補(bǔ)益肺腎、化瘀解毒方聯(lián)合內(nèi)分泌療法治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌的臨床療效。方法：將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的72例患者隨機(jī)分為2組。對(duì)照組采用單純西醫(yī)治療，最大限度雄激素阻斷療法（MAB）；治療組在對(duì)照組治療方案的基礎(chǔ)上加用補(bǔ)益肺腎、化瘀解毒方治療，療程均為3月。觀察2組治療前后總生存期、血清前列腺特異性抗原（PSA）、體力狀況、生活質(zhì)量和中醫(yī)癥狀評(píng)分的變化。結(jié)果：治療后，對(duì)照組患者血清PSA有明顯上升，Karnofsky評(píng)分降低，各方面生活質(zhì)量評(píng)分均有所下降，中醫(yī)癥狀評(píng)分升高，治療前后比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而治療組患者PSA與治療前比較，上升不明顯，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且與對(duì)照組比較，低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療組Karnofsky評(píng)分明顯升高，各方面生活質(zhì)量評(píng)分均有改善，中醫(yī)癥狀評(píng)分降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；且以上各項(xiàng)包括Karnofsky評(píng)分、生活質(zhì)量評(píng)分、中醫(yī)癥狀評(píng)分等分別與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療組患者死亡13例，平均生存期24.1月；對(duì)照組患者死亡15例，平均生存期19.7月。結(jié)論：中藥補(bǔ)益肺腎、化瘀解毒方治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌可減少西醫(yī)治療的副作用，穩(wěn)定PSA水平，改善患者生活質(zhì)量，進(jìn)而延長(zhǎng)患者總生存期。

去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）；補(bǔ)益肺腎；化瘀解毒；生活質(zhì)量；總生存期

前列腺癌是男性常見惡性腫瘤，嚴(yán)重危害了中老年男性健康。經(jīng)手術(shù)與內(nèi)分泌治療2年左右，多數(shù)前列腺癌逐漸進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌(CRPC)并發(fā)生骨轉(zhuǎn)移而進(jìn)入臨床晚期，成為目前治療難點(diǎn)，此時(shí)患者的平均生存期僅有15月，且生活質(zhì)量明顯降低，對(duì)于CRPC，目前尚無治愈性的治療方法[1]。本研究在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上，加用中藥補(bǔ)益肺腎、化瘀解毒方治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌，并設(shè)立對(duì)照組進(jìn)行臨床療效觀察，觀察其臨床療效，以及對(duì)血清前列腺特異性抗原(PSA)水平的影響，結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

參照《中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南》[2]：①符合前列腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；②血清睪酮達(dá)去勢(shì)水平(＜50 ng/dL)；③間隔1周，連續(xù)3次血清前列腺特異性抗原(PSA)上升，較最低值升高50%以上；④受試者體力狀況尚好，Karnofsky評(píng)分＞60分，估計(jì)生存期6月以上；⑤能堅(jiān)持配合治療方案，能接受隨訪者。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①前列腺癌有嚴(yán)重并發(fā)癥者；②對(duì)藥物過敏者；③合并嚴(yán)重心、腦、肝、腎疾病及精神病患者；④合并前列腺癌以外的原發(fā)惡性腫瘤的患者；⑤接受化療和阿比特龍靶向治療的患者；⑥屬腫瘤終末期，多個(gè)臟器衰竭，無治療價(jià)值者。

1.3 一般資料

觀察病例為2014年6月—2016年11月在江蘇省中醫(yī)院門診就診的去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者，共72例。年齡64～86歲，平均73.5歲；病程15～34月。根據(jù)隨機(jī)對(duì)照原則將患者分為2組各36例，治療組平均年齡(73.9±6.9)歲；平均病程(17.35±7.1)月；Gleason評(píng)分7分10例，8分9例，9分15例，10分2例。對(duì)照組平均年齡(73.5±7.1)歲；平均病程(17.95±9.7)月；Gleason評(píng)分7分7例，8分10例，9分16例，10分3例。2組臨床基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組

單純采用內(nèi)分泌治療，最大限度雄激素阻斷療法(MAB)：戈舍瑞林(阿斯利康公司)，每次3.6 mg，每28天1次，皮下注射；比卡魯胺(阿斯利康公司)，每次50 mg，每天1次，口服。

2.2 治療組

在對(duì)照組治療方案的基礎(chǔ)上加用補(bǔ)益肺腎、化瘀解毒方治療(即采用補(bǔ)益肺腎、化瘀解毒方聯(lián)合內(nèi)分泌治療)。處方：生黃芪、炙黃芪、黃精、續(xù)斷各15g，熟地黃、生地黃、片姜黃、蚤休、木饅頭、莪術(shù)、骨碎補(bǔ)、桑寄生各10 g，豬苓、茯苓、河白草各20 g，炙甘草6 g。用法：每天1劑，水煎，約取汁250 mL，早、晚分服。

治療1月為1療程，連續(xù)用藥3療程后進(jìn)行臨床療效的評(píng)估。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)

收集2組患者治療前后血清前列腺特異性抗原(PSA)水平并進(jìn)行比較；以問卷調(diào)查的形式評(píng)估2組患者治療前后體力狀況、生活質(zhì)量及中醫(yī)癥狀，體力狀況評(píng)估采用Karnofsky評(píng)分量表，生活質(zhì)量評(píng)估采用第4版FACT-P量表，中醫(yī)癥狀評(píng)估采用中醫(yī)癥狀評(píng)分量表(包括排尿困難、血尿、尿頻、尿急、尿痛、骨痛、食欲、舌苔、脈象等各方面)；統(tǒng)計(jì)并比較2組患者治療后的總生存期。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究數(shù)據(jù)分析采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以(±s)表示，其中治療前和治療3月后的比較分析采用配對(duì)t檢驗(yàn)，同時(shí)間段2組的比較應(yīng)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。以P＜0.05為存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 治療結(jié)果

4.1 2組治療前后血清PSA情況比較 見表1。治療前，2組血清PSA水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療3月后，對(duì)照組患者血清PSA有明顯上升，前后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而治療組患者PSA與治療前比較，上升不明顯，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，且與對(duì)照組比較，低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表1 2組治療前后血清PSA情況比較(±s) ng/mL

表1 2組治療前后血清PSA情況比較(±s) ng/mL

與本組治療前比較，①P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，②P＜0.05

組 別治療組對(duì)照組n 36 36治療前41.0±23.6 39.3±27.8治療后43.1±25.9②56.4±20.7①

4.2 2組治療前后體力狀況Karnofsky評(píng)分情況比較見表2。治療前，2組體力狀況Karnofsky評(píng)分情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。治療后，對(duì)照組Karnofsky評(píng)分降低，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療組Karnofsky評(píng)分明顯升高，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，且治療組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表2 2組治療前后體力狀況Karnofsky評(píng)分情況比較(±s)分

表2 2組治療前后體力狀況Karnofsky評(píng)分情況比較(±s)分

與本組治療前比較，①P＜0.05，②P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，③P＜0.05

組 別治療組對(duì)照組n 36 36治療前74.1±12.4 79.3±9.2治療后84.1±7.3②③77.4±9.8①

4.3 2組治療前后各方面生活質(zhì)量FACT-P評(píng)分比較 見表3。治療前，2組各方面生活質(zhì)量情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。治療后，對(duì)照組各方面生活質(zhì)量評(píng)分均有所下降，治療前后比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療組各方面生活質(zhì)量均有改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，且與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表3 2組治療前后各方面生活質(zhì)量情況比較FACT-P評(píng)分比較(±s) 分

表3 2組治療前后各方面生活質(zhì)量情況比較FACT-P評(píng)分比較(±s) 分

與本組治療前比較，①P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，②P＜0.05

項(xiàng) 目生理狀況社會(huì)/家庭狀況感情狀況功能狀況附加關(guān)注n 治療組 對(duì)照組36 36 36 36 36治療前8.7±4.4 16.1±2.8 9.7±3.2 13.9±4.4 15.2±2.8治療后6.7±3.4①18.0±2.3①7.7±2.1①15.6±3.9①12.9±3.3①治療前8.2±4.2 17.1±1.8 8.9±3.4 14.3±3.9 14.0±4.1治療后9.2±4.5①②16.7±2.0①②9.7±3.1①②13.4±3.8①②15.7±3.2①②

4.4 2組治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分情況比較 見表4。治療前，2組中醫(yī)癥狀評(píng)分情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。治療后，對(duì)照組中醫(yī)癥狀評(píng)分升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，提示腫瘤引起的癥狀加重；治療組中醫(yī)癥狀評(píng)分降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，提示腫瘤引起的癥狀緩解；且與對(duì)照組相比，評(píng)分有降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表4 2組治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分情況比較(±s) 分

表4 2組治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分情況比較(±s) 分

與本組治療前比較，①P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，②P＜0.05

組 別治療組對(duì)照組n 36 36治療前7.3±3.0 6.7±3.8治療后6.1±2.3①②8.3±4.0①

4.5 2組平均生存期比較 見表5。治療組患者死亡13例，平均生存期24.1月；對(duì)照組患者死亡15例，平均生存期19.7月，治療組較對(duì)照組平均生存期延長(zhǎng)4.4個(gè)月。

表5 2組平均生存期比較(±s) 月

表5 2組平均生存期比較(±s) 月

與對(duì)照組治療后比較，①P<0．05

組 別治療組對(duì)照組n 13 15平均生存期24.1±3.8①19.7±4.7

5 討論

中醫(yī)藥在腫瘤防治方面的作用越來越受到臨床關(guān)注，中醫(yī)藥的整體觀念、辨證論治、藥食兼顧、身心調(diào)理、扶正抑瘤、帶瘤生存等綜合治療理念，可以彌補(bǔ)西藥治療只能阻斷一兩個(gè)病理環(huán)節(jié)的不足。臨床證實(shí)中醫(yī)治療前列腺癌療效肯定，副作用小，和西醫(yī)配合治療更有利于發(fā)揮西醫(yī)對(duì)前列腺癌各病理環(huán)節(jié)的阻斷作用，體現(xiàn)出一加一大于二的治療優(yōu)勢(shì)，顯示了中醫(yī)治療的獨(dú)特臨床療效。

本研究中，2組病例均以內(nèi)分泌治療(最大限度雄激素阻斷療法)為基礎(chǔ)。最大限度雄激素阻斷療法可以阻斷睪丸來源和腎上腺來源的雄激素，從而充分降低體內(nèi)雄激素水平，抑制前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。前列腺癌屬中醫(yī)學(xué)癃閉、尿血、勞淋、虛勞等疾病范疇。著名中醫(yī)男科專家江蘇省中醫(yī)院徐福松教授經(jīng)長(zhǎng)期臨床實(shí)踐，認(rèn)為去勢(shì)抵抗性前列腺癌辨證當(dāng)屬本虛標(biāo)實(shí)，本虛以肺腎氣虛為主，標(biāo)實(shí)以癌毒為主，擬定了補(bǔ)益肺腎、化瘀解毒方用于臨床治療并取得了較好的臨床療效。方中生黃芪、炙黃芪補(bǔ)肺益腎，升提陽(yáng)氣，補(bǔ)陽(yáng)的同時(shí)無升高男性雄激素之虞，此為培本一面，是為君藥。黃精有補(bǔ)腎益陰之功效，是為臣藥。河白草歸肺、膀胱經(jīng)，有清熱解毒、利水消腫之功，基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，河白草的有效成分槲皮素對(duì)前列腺癌有一定的治療作用，朱清毅等[3]對(duì)槲皮素抑制前列腺癌PC3細(xì)胞增殖的機(jī)制進(jìn)行了研究，研究結(jié)果認(rèn)為，槲皮素抑制PC3細(xì)胞生長(zhǎng)的可能機(jī)制為下調(diào)了COX-2及VEGF基因的表達(dá)。片姜黃，在滋陰同時(shí)，少扶陽(yáng)氣，其有效成分姜黃素的抗腫瘤活性顯著，王康靜等[4]通過體外實(shí)驗(yàn)研究了姜黃素對(duì)前列腺癌PC3細(xì)胞活性的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，姜黃素可通過細(xì)胞周期阻滯作用而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而抑制PC3細(xì)胞的增殖和侵襲。經(jīng)多年臨床實(shí)踐證實(shí)，該方對(duì)緩解去勢(shì)抵抗性前列腺癌臨床癥狀、穩(wěn)定血清PSA水平、延長(zhǎng)生存期有良好療效。

血清PSA是前列腺癌的重要監(jiān)測(cè)指標(biāo)，但前列腺癌一旦進(jìn)入去勢(shì)抵抗階段則PSA的臨床意義大大降低，患者總生存期與生活質(zhì)量理應(yīng)成為前列腺癌療效和疾病進(jìn)展重要指標(biāo)。

臨床觀察，本研究中醫(yī)治療組患者治療3月后血清PSA保持相對(duì)穩(wěn)定，而西醫(yī)對(duì)照組血清PSA上升顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，且高于對(duì)照組。在體力狀況、生活質(zhì)量及中醫(yī)癥狀方面，中醫(yī)治療組治療后3月后改善明顯，且優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。2組在治療3月結(jié)束后，我們繼續(xù)觀察并記錄2組患者的總生存期，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)治療組平均總生存期為21月，較對(duì)照組17月延長(zhǎng)4月。

本臨床研究證實(shí)，補(bǔ)益肺腎、化瘀解毒方聯(lián)合內(nèi)分泌療法具有良好的臨床療效。中藥湯劑補(bǔ)益肺腎、化瘀解毒方可顯著改善去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者生活質(zhì)量，對(duì)患者睡眠、食欲、情緒等方面有明顯的改善作用。雖然去勢(shì)抵抗性前列腺癌細(xì)胞對(duì)放、化療均不敏感，但中醫(yī)藥將機(jī)體看做一個(gè)整體，從調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)環(huán)境的的角度出發(fā)，通過提高機(jī)體自身免疫力而達(dá)到間接抑制腫瘤細(xì)胞的作用，從而達(dá)到延緩腫瘤進(jìn)展、延長(zhǎng)患者生存期的目的。

[1]魏云飛，顧曉箭，朱清毅，等．去勢(shì)抵抗性前列腺癌的治療新進(jìn)展[J]．中華男科學(xué)雜志，2016，22(5)：455-461.

[2]那彥群，葉章群，孫穎浩，等．2014版中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南手冊(cè)[M]．北京：人民衛(wèi)生出版社，2014：80-81．

[3]朱清毅，胡瑞，劉麗，等．槲皮素對(duì)前列腺癌PC-3細(xì)胞凋亡作用的研究[J]．中華男科學(xué)雜志，2011，17(9)：790.

[4]王康靜，劉麗，朱清毅，等．姜黃素對(duì)雄激素非依賴性前列腺癌PC-3細(xì)胞抑制效應(yīng)[J]．江蘇醫(yī)藥，2014，40(5)：508-510．

Clinical Study of Therapy of Tonifying Lung and Kidney Combined with Resolving Stasis and Detoxification for Castrated Resistant Prostate Cancer

LU Zijie，LEI Bohan，ZHANG Yang，ZHANG Maosen，ZHU Qingyi，WANG Xingbo，XU Fusong

Objective： To observe the clinical effect of the prescription of tonifying lung and kidney combined with resolving stasis and detoxification combined with endocrine therapy for castrated resistant prostate cancer.Methods：Divided 72 cases of patients with castrated resistant prostate cancer according with the inclusion criteria into the control group and the treatment group randomly.Both groups

western medicine therapy of maximal androgen blockade(MAB)，while the treatment group additionally received the prescription of tonifying lung and kidney combined with resolving stasis and detoxification.The course of treatment for both groups lasted for 3 months.Observed changes of overall survival，serum prostate specific antigen(PSA)，physical status，life quality and Chinese medicine symptom scores before and after treatment in both groups.Results： After treatment， in the control group， serum PSA levels were increased obviously， scores of Karnofsky and each aspect of life quality were decreased，as well as Chinese medicine symptom scores were increased，compared with those before treatment，differences being significant(P＜0.05).Serum PSA levels in the treatment group were not significantly increased，comparing with those before treatment，there was no significance in differences(P＞0.05).Serum PSA levels in the treatment group were lower than those in the control group，the difference being significant(P＜0.05).Karnofsky scores were increased obviously，scores of each aspect of life quality were improved，and Chinese medicine symptom scores in the treatment group were decreased， comparing with those before treatment， differences being significant(P＜0.05).The comparisons of the above scores between the two groups showed significance in differences(P＜0.05).The number of death cases was 13 and the average survival was 24.1 months in the treatment group，while the number of death cases was 15 and the average survival was 19.7 months in the control group.Conclusion：Chinese medicine therapy of tonifying lung and kidney prescription as well as resolving stasis and detoxification prescription for castrated resistant prostate cancer can reduce side effect of western medicine therapy，stabilize PSA level and improve life quality of patients so as to prolong overall survival of patients.

Castrated resistant prostate cancer(CRPC)；Tonifying lung and kidney；Resolving stasis and detoxification；Life quality；Overall survival

R737.25

A

0256-7415（2018）01-0091-04

10.13457/j.cnki.jncm.2018.01.025

2017-07-04

江蘇省中醫(yī)藥局重點(diǎn)科技項(xiàng)目（ZD201503）

盧子杰（1968-），男，主任中醫(yī)師，主要從事晚期前列腺癌臨床工作。

徐福松，E-mail：luzijie6800@sina.com。

劉淑婷）