黃秋菊，青 春，杜鎮(zhèn)鴻

乳腺癌是臨床上常見的婦女惡性腫瘤，起源于乳腺實(shí)質(zhì)上皮，具有局部侵襲力與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移傾向。研究顯示，乳腺癌的發(fā)病率約占全身惡性腫瘤的7.0%～10.0%，以乳腺腫塊、乳頭溢液、腋窩淋巴結(jié)腫大為主要臨床癥狀，對(duì)患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響[1]。早期診斷、治療對(duì)乳腺癌的發(fā)生、預(yù)后具有重要作用，臨床發(fā)現(xiàn)癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9, CA19-9）作為臨床常見腫瘤標(biāo)記物，在乳腺癌發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用，其水平變化與病情具有密切聯(lián)系[2]。本研究通過(guò)電化學(xué)發(fā)光免疫分析（electrochemiluminescence immunoassay, ECLIA）技術(shù)對(duì)成都363醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科50例乳腺癌與50例健康女性體檢者進(jìn)行CEA、CA19-9兩種腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)，并分析其單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)在乳腺癌中的診斷及預(yù)后價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取我院2016-01至2016-10收治的乳腺癌患者（n=50）與同期在我院體檢的女性健康體檢者（n=50）為研究對(duì)象。乳腺癌診斷參照中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2015版）[3]，均經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診；疾病類型：浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌19例，浸潤(rùn)性小葉癌15例，黏液腺癌16例；臨床分期采用1959年國(guó)際抗癌聯(lián)盟建議，并于1978年經(jīng)修改的TNM國(guó)際分期法，即腫瘤（tumor，T）表示癌腫本身的生長(zhǎng)情況，包括腫瘤大小和它的浸潤(rùn)；淋巴結(jié)（node，N）表示區(qū)域淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移程度；轉(zhuǎn)移（metastasis，M）表示遠(yuǎn)位臟器有無(wú)血行轉(zhuǎn)移。50例乳腺癌患者TNM分期包括Ⅰ期8例，Ⅱ期22例，Ⅲ期15例，Ⅳ期5例。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者主要依據(jù)術(shù)前超聲、穿刺活檢、術(shù)后病理診斷和證實(shí)；（2）主要采用影像學(xué)檢查證實(shí)患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；（3）化療前患者的卡氏（Karnofsky，KPS）評(píng)分≥ 70分；（4）化療前取得患者及其家屬的知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重的肝腎功能障礙和其他原發(fā)性腫瘤者；（2）本研究前已接受過(guò)免疫治療、化療者；（3）治療過(guò)程不能耐受者；（4）臨床資料不全者。

1.3 檢測(cè)方法 所有被檢測(cè)者均在早晨8：00抽取3 ml肘靜脈血，以4000 r/min，半徑100 mm離心機(jī)進(jìn)行10 min離心，提取血清，保存至－20℃待檢。采用ECLIA技術(shù)檢測(cè)CEA、CA19-9水平，儀器為Cobas e601型全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)，試劑盒購(gòu)自武漢優(yōu)爾生科技股份有限公司，操作步驟均嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行，兩種腫瘤標(biāo)記物的正常值為CA19-9＜27 U/ml，

1.4 觀察指標(biāo) 檢測(cè)乳腺癌患者和健康患者的CEA、CA19-9濃度水平；分析乳腺癌患者不同病理類型、臨床分期與外周血CA19-9、CEA水平的關(guān)系；觀察并記錄CEA、CA19-9腫瘤標(biāo)記物單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度與特異度；檢測(cè)手術(shù)治療后0.5、3、6個(gè)月乳腺癌患者CA19-9、CEA水平變化。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組樣本間均數(shù)比較采用單因素方差分析，隨時(shí)間變化的指標(biāo)水平比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析進(jìn)行比較，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和率表示，組間比較采用Person χ2檢驗(yàn)。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線進(jìn)行診斷試驗(yàn)分析，分析CA19-9、CEA單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度、特異度。以雙側(cè)P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 健康體檢者年齡38～77歲，平均（54.16±8.52）歲。乳腺癌患者年齡34～75歲，平均（52.49±7.58）歲；兩組年齡資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。乳腺癌患者治療方式：根據(jù)患者腫瘤大小及位置選擇手術(shù)方式，包括全乳切除術(shù)1例，單純?nèi)橄偾谐右父C淋巴結(jié)清掃（Auchincloss術(shù)）38例，Patey術(shù)11例。術(shù)后常規(guī)予蒽環(huán)類為主、蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉醇方案進(jìn)行化療，并佐以中藥支持治療。

2.2 乳腺癌患者術(shù)前與健康體檢者CA19-9、CEA檢測(cè)水平比較 乳腺癌組術(shù)前CA19-9（40.12±30.08）U/ml、CEA（10.48±3.47）g/L檢測(cè)水平均明顯高于健康體檢組的 CA19-9（12.91±4.75）U/ml 及 CEA（4.68±2.24）g/L，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.318，P＜0.001；t=9.930，P＜0.001）。

2.3 兩種腫瘤標(biāo)記物與乳腺癌類型及臨床分期之間的關(guān)系 不同病理類型乳腺癌患者之間CA19-9水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；但CEA水平比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），進(jìn)一步兩兩比較顯示：浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌、浸潤(rùn)性小葉癌、黏液腺癌的CEA水平逐漸呈現(xiàn)升高趨勢(shì)（P＜0.05）。乳腺癌患者不同臨床分期CEA水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；不同臨床分期CA19-9水平比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），進(jìn)一步兩兩比較顯示：隨著臨床分期的增加，CA19-9水平呈現(xiàn)出顯著升高趨勢(shì)（P＜0.05，表1）。CEA＜5 g/L。乳腺癌組分別于治療前，治療后0.5、3、6個(gè)月抽血檢測(cè)血清CA19-9、CEA水平；健康體檢組僅檢測(cè)一次。

表1 乳腺癌患者不同病理類型、臨床分期外周血CA19-9、CEA水平比較

表1 乳腺癌患者不同病理類型、臨床分期外周血CA19-9、CEA水平比較

注：CA19-9，糖類抗原19-9；CEA，癌胚抗原

組別 例數(shù) CA19-9（U/ml） CEA（g/L）病理類型浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌 19 36.24±20.88 7.95±5.12浸潤(rùn)性小葉癌 15 43.74±30.16 10.32±2.19黏液腺癌 16 39.85±19.26 12.87±4.38 F值 0.425 5.980 P值 0.656 0.005臨床分期Ⅰ期 8 16.48±5.20 8.82±4.11Ⅱ期 22 31.53±13.52 11.24±3.76Ⅲ期 15 46.01±28.27 9.48±6.74Ⅳ期 5 54.81±18.30 10.02±1.87 F值 6.259 0.676 P值 0.001 0.571

2.4 對(duì)比兩種腫瘤標(biāo)記物單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度與特異度 CEA單獨(dú)檢測(cè)的靈敏度為88.3%，特異度為71.1%，ROC曲線下面積（area under curve, AUC）為0.763，切點(diǎn)值為4.2 g/L；CA19-9單獨(dú)檢測(cè)的靈敏度為96.3%，特異度為51.4%，AUC為0.801，切點(diǎn)值為31.46 U/ml。CA19-9的靈敏度高于CEA，但特異度較差，AUC結(jié)果說(shuō)明兩者單獨(dú)檢測(cè)的診斷價(jià)值中等，但CA19-9診斷效能更高一點(diǎn)；二者聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度為97.6%，特異度為69.7%，約登指數(shù)為67.3，AUC為0.911，適合臨床應(yīng)用。

2.5 手術(shù)治療后乳腺癌患者CA19-9、CEA水平變化由表2可知，分別于術(shù)后0.5、3、6個(gè)月復(fù)查乳腺癌患者CA19-9、CEA水平。6例由于各種原因失訪，44例有完整隨訪資料，中位隨訪9（2～14）個(gè)月。術(shù)后0.5個(gè)月44例中有37例CA19-9水平高于或接近正常水平，32例CEA水平高于或接近正常；術(shù)后3個(gè)月有40例有隨訪資料，其中19例CA19-9水平在正常范圍內(nèi)，16例CEA水平在正常范圍內(nèi)；術(shù)后6個(gè)月31例有隨訪資料，其中30例CA19-9水平在正常范圍內(nèi)，23例CEA在正常范圍內(nèi)。對(duì)術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)CA19-9、CEA水平進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)，符合方差齊性，重復(fù)測(cè)量方差分析顯示：時(shí)間與CA19-9水平、時(shí)間與CEA水平之間交互作用均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=11.245，P＜0.001；F=9.741，P＜0.001）；采用LSD-t進(jìn)一步兩兩比較，術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)CA19-9、CEA濃度水平均較手術(shù)前顯著降低（P＜0.05），且呈時(shí)間依賴性。

表2 乳腺癌患者手術(shù)前及手術(shù)后CA19-9、CEA水平變化

表2 乳腺癌患者手術(shù)前及手術(shù)后CA19-9、CEA水平變化

注：CA19-9，糖類抗原19-9；CEA，癌胚抗原；與手術(shù)前比較，①P＜0.05；與術(shù)后0.5個(gè)月比較，②P＜0.05；與術(shù)后3個(gè)月比較，③P＜0.05

組別 CA19-9（U/ml） CEA（g/L）手術(shù)前 40.12±30.08 10.48±3.47術(shù)后0.5個(gè)月 32.48±30.62① 7.86±5.28①術(shù)后3個(gè)月 25.78±20.85①② 5.33±3.39①②術(shù)后6個(gè)月 13.56± 8.90①②③ 4.76±2.09①②③

3 討 論

乳腺癌是腫瘤科的常見疾病，隨著人們飲食結(jié)構(gòu)變化與生育觀念的轉(zhuǎn)變，乳腺癌的發(fā)病率逐漸上升，其死亡人數(shù)約占全身各處腫瘤總死亡人數(shù)的14.3%，對(duì)女性的身心健康造成嚴(yán)重威脅[4]。作為一種全身性、多因素、多環(huán)節(jié)綜合作用的惡性腫瘤，乳腺癌的發(fā)病機(jī)制與遺傳、乳腺疾病史、飲食、環(huán)境等因素相關(guān)[5]。早期診斷、治療是影響乳腺癌患者生存率的重要因素。

CEA、CA19-9作為非特異性腫瘤標(biāo)志物，可由乳腺癌細(xì)胞本身合成、釋放，或患者機(jī)體對(duì)乳腺癌細(xì)胞反應(yīng)而產(chǎn)生的一類物質(zhì)，存在血液、組織或體液中，其水平變化可反應(yīng)腫瘤負(fù)荷與腫瘤細(xì)胞增殖活躍程度[6,7]。CEA是一種酸性糖蛋白，結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，在乳腺癌發(fā)展過(guò)程中過(guò)量分泌并釋放至患者血液中，能夠有效反應(yīng)腫瘤的存在與生長(zhǎng)狀況[7,8]。CA19-9是一種低聚糖類抗原，主要由消化道腫瘤細(xì)胞株分泌的細(xì)胞膜上的糖脂質(zhì)，主要成分為唾液酸和唾液糖蛋白，其水平表達(dá)與患者腫瘤體積、浸潤(rùn)程度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況相關(guān)[8-10]。為提高乳腺診斷敏感性與特異性，本研究利用CEA、CA19-9單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)，分析其在乳腺癌診斷中的價(jià)值，并通過(guò)分析手術(shù)治療后CEA、CA19-9水平變化，觀察其在預(yù)后中的應(yīng)用價(jià)值。本研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌組術(shù)前CA19-9、CEA檢測(cè)水平均高于健康體檢組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這說(shuō)明CA19-9、CEA參與了乳腺癌的發(fā)病過(guò)程；不同病理類型乳腺癌患者之間CEA水平比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌、浸潤(rùn)性小葉癌、黏液腺癌的CEA水平呈現(xiàn)依次升高趨勢(shì)，這說(shuō)明CEA在乳腺癌不同病理類型的檢測(cè)方面具有重要意義。乳腺癌患者不同臨床分期CA19-9水平比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且隨著臨床分期的增加，CA19-9水平呈現(xiàn)出顯著升高的趨勢(shì)，說(shuō)明其在乳腺癌臨床分期的診斷方面具有重要意義。根據(jù)以上結(jié)果進(jìn)一步推測(cè)CA19-9、CEA二者在促進(jìn)腫瘤進(jìn)展、啟動(dòng)乳腺癌侵襲與轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。

單項(xiàng)檢測(cè)相關(guān)腫瘤標(biāo)記物存在一定局限性，其敏感性與準(zhǔn)確性難以達(dá)到診斷乳腺癌的預(yù)期目的。聯(lián)合多種敏感性與特異性較好的標(biāo)記物，建立一種判別式提高其對(duì)乳腺癌的臨床診斷價(jià)值，已成為臨床研究的重點(diǎn)[9-13]。文獻(xiàn)[14,15]指出，CEA、CA19-9聯(lián)合檢測(cè)具有創(chuàng)傷小、取樣簡(jiǎn)單、準(zhǔn)確性高等特征，是提高乳腺癌診斷陽(yáng)性率的一種比較理想的檢測(cè)指標(biāo)，值得臨床應(yīng)用。本研究為進(jìn)一步明確CA19-9、CEA的檢測(cè)價(jià)值，發(fā)現(xiàn)兩者單獨(dú)檢測(cè)的診斷價(jià)值中等，但二者聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度為97.6%，特異度為69.7%，約登指數(shù)為67.3，AUC為0.911，具有較高靈敏度，提示早期篩查CEA、CA19-9有助于早期診斷疑似乳腺癌患者，聯(lián)合檢測(cè)能提高檢測(cè)準(zhǔn)確率，有助于臨床醫(yī)師判斷乳腺癌病變侵犯范圍，可作為臨床病情觀察與監(jiān)測(cè)療效的輔助手段，適合臨床應(yīng)用。

乳腺癌的治療方法包括內(nèi)分泌、放療、手術(shù)治療、生物以及化學(xué)藥物等，目前，手術(shù)聯(lián)合化療是治療乳腺癌的重要手段。為了監(jiān)測(cè)患者治療后的預(yù)后情況，本研究分別于術(shù)后0.5、3、6個(gè)月復(fù)查乳腺癌患者的CA19-9、CEA水平，其中6例由于各種原因失訪，44例有完整隨訪資料，中位隨訪9（2～14）個(gè)月；發(fā)現(xiàn)術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)CA19-9、CEA濃度均較手術(shù)前均顯著降低，且隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，CA19-9、CEA濃度逐漸降低。以上結(jié)果說(shuō)明，手術(shù)后CA19-9、CEA水平逐漸恢復(fù)正常，至術(shù)后6個(gè)月，CA19-9、CEA水平基本降至健康體檢者的水平。由此可推測(cè)，監(jiān)測(cè)CA19-9、CEA的濃度水平變化在乳腺癌患者術(shù)后效果中具有重要意義。

總之，血清CEA、CA19-9檢測(cè)在乳腺癌早期診斷及預(yù)后判斷中具有重要作用，聯(lián)合檢測(cè)血清CEA、CA19-9可以有效提高乳腺癌的診斷率，為臨床提供依據(jù)。

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