摘 要：在藥品生產(chǎn)過程中，需要最大限度的降低藥品生產(chǎn)過程中的交叉污染風(fēng)險，以此來確保生產(chǎn)的質(zhì)量，保證藥品的安全。文中分析了固體制劑生產(chǎn)過程中污染菌來源，并進一步對口服固體制劑產(chǎn)品生產(chǎn)過程中交叉污染的防范策略進行了具體的闡述。

關(guān)鍵詞：口服固體制劑；生產(chǎn)過程；交叉污染；污染菌；來源；防范策略

中圖分類號：TQ460.6 文獻標(biāo)識碼：A 文章編號：1004-7344（2018）18-0380-01

對于口服固體制劑，由于在生產(chǎn)過程中大部分藥廠存在多品種共線生產(chǎn)的問題，同時劑型生產(chǎn)過程的特殊性，存在大量的灰塵，而且產(chǎn)品外觀相似度較高，極產(chǎn)生交叉感染的風(fēng)險。因此在口服固體制劑產(chǎn)品生產(chǎn)過程中要針對于交叉感染問題進行有效防范，以此來進一步提高口服固體制劑產(chǎn)品的質(zhì)量。

1 固體制劑生產(chǎn)過程中污染菌來源

1.1 原料藥的污染

由于原料藥材通常為天然的物質(zhì)，在生長過程中與自然接觸十分緊密，在具體采收過程中只是對其進行適當(dāng)?shù)拇旨庸?，并采取相?yīng)的無菌處理措施，包裝較為簡陋，這就導(dǎo)致原料藥通常會帶有較多的微生物，是固體制劑生產(chǎn)過程中非常重要的一項污染源。

1.2 半成品處理中的污染

在固體制劑生過程中通常會使用到生物原粉、浸膏和濃縮液等，這些半成品存放的時間較長，而且保存過程中欠缺科學(xué)性，在運關(guān)和傳遞過程中并沒有采取安全有效的密封措施。因此在特定環(huán)境條件下，容易滋生大量細菌，從而導(dǎo)致制劑生產(chǎn)過程中交叉污染問題的發(fā)生。

1.3 輔料污染

在固體制劑前期處理過程中，其所利用到的輔料多為食品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)出來的，具體生產(chǎn)過程中質(zhì)量控制并不嚴(yán)格，這也為細菌繁殖創(chuàng)造了良好的條件。同時在實際生產(chǎn)過程中，食品行業(yè)生產(chǎn)規(guī)范要求不高，操作人員衛(wèi)生觀念不強，針對于機械和容器等工具的滅菌處理不重視，這就導(dǎo)致這一過程中會出現(xiàn)細菌污染的情況。

1.4 粉塵污染

在固體制劑生產(chǎn)工藝過程中，存在較多的步驟和環(huán)節(jié)，在包裝、備料、加料和出料等環(huán)節(jié)中會產(chǎn)生大量的粉塵。同時利用半自動膠囊填充機對膠囊充填過程中，也會有大量粉塵產(chǎn)生。利用包衣機操作過程中，在摩擦和翻滾過程中也會有粉塵產(chǎn)生。可以說在固體制劑生產(chǎn)工藝過程中粉塵污染很難避免。

1.5 微生物污染

由于微生物存在形式具有多樣性，而且在適宜的條件下能夠大量繁殖。藥品作為特殊商品，在生產(chǎn)過程中需要對微生物污染進行控制。藥品生產(chǎn)過程中微生物污染主要來自于空氣系統(tǒng)帶入、操作人員、落后的生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)工藝中清洗用水、原料中營養(yǎng)成分、包裝材料、制藥機械和各種盛裝窗口、用具等，這些都是微生物的主要污染源。

2 口服固體制劑產(chǎn)品生產(chǎn)過程中交叉污染的防范措施

2.1 粉塵擴散控制措施

固體制劑生產(chǎn)過程如粉碎過篩、壓片、膠囊充填等工序產(chǎn)塵量大，為防止產(chǎn)塵房間的粉塵擴散到其他區(qū)域，可以采取如下措施：①生產(chǎn)中有粉塵飛揚的工序，與其他操作室之間應(yīng)保持相對負壓，有壓差監(jiān)控；②產(chǎn)塵房間或產(chǎn)塵點設(shè)置除塵設(shè)施；③凈化區(qū)域內(nèi)粉塵較大房間盡量增加新風(fēng)比，增加換氣次數(shù)；④壓片、膠囊填充、整粒等產(chǎn)塵房間采用直排；⑤在原輔料稱量過程中存在物料暴露的風(fēng)險，應(yīng)考慮原輔料的稱量設(shè)置專用稱量罩。

2.2 生產(chǎn)區(qū)域合理布局

生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)該根據(jù)功能有效劃分，潔凈區(qū)域可設(shè)置為人員凈化區(qū)域、原輔料前處理區(qū)、制粒干燥區(qū)、總混區(qū)、中間貯存區(qū)、壓片膠囊充填區(qū)、內(nèi)包裝區(qū)；并盡量將粉碎過篩與制粒干燥、總混間距離縮短，防止物流運輸路線過長易產(chǎn)生粉塵交叉污染及混淆；人物流出入口分開設(shè)置；原輔料和包裝材料入口分開設(shè)置；各功能間的大小也應(yīng)該根據(jù)產(chǎn)量進行合理布局。例如，中間貯存間極有可能在同一時間存放不同物料，且不同物料還會有不同狀態(tài)，為了有效管理，防止物料的差錯，中間貯存間面積盡可能大，以便于進行有效地物理隔斷，防止軟隔斷易出現(xiàn)的混淆。

2.3 設(shè)備設(shè)施的合理選擇與使用

設(shè)備的選材設(shè)計安裝應(yīng)符合生產(chǎn)需求，易清潔、消毒和滅菌，便于生產(chǎn)操作、維修、保養(yǎng)。與藥品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備表面應(yīng)當(dāng)平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、吸附藥品或向藥品中釋放物質(zhì)，對于難清潔的部件實行專產(chǎn)品專用，專用部件設(shè)有不同編號，生產(chǎn)前雙人核對。當(dāng)然，也可選擇密閉性能好、自帶粉塵捕集裝置的設(shè)備，如沸騰制粒機、沸騰干燥機等；固體單元操作之間的移動可以通過衛(wèi)生級的中間散裝容器（IBC）來實現(xiàn)。

2.4 完善各項管理制度及細化操作規(guī)程

在實施GMP過程中，各項管理制度和操作規(guī)程作為最為關(guān)鍵的要素，因此通過完善各項管理制度，并對具體操作規(guī)程進行細化，以文件的形式將防止固體制劑產(chǎn)品交叉污染的各項措施進行體現(xiàn)，規(guī)范相關(guān)人員的操作。例如在配料工序中，需要在標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程中對不得在同一時間配制不同制劑品種及批號的原輔料的情況進行電磁鐵，而且在處理一種物料過程中，其他物料不能與其處于同一區(qū)域，一個物料處理完成裝袋、清理及轉(zhuǎn)移至?xí)捍骈g后，才能處理中一種物料。在配好料送至制粒間過程中，需要確保轉(zhuǎn)運物料所用容器的清潔度，并在容器外設(shè)置標(biāo)簽，對物料的相關(guān)信息進行注明，這樣可以為制粒人員核對提供更多的便利條件。

2.5 實施清潔驗證

通過科學(xué)的方法收集數(shù)據(jù)，以此來保證按規(guī)定方法清潔后的設(shè)備能夠達到預(yù)定的清潔標(biāo)準(zhǔn)。在具體驗證過程中，要科學(xué)確定殘留限度，合理評價清潔SOP，保證設(shè)備達到較好的清潔效果，以此來防范制劑生產(chǎn)過程中交叉污染。對清潔有效期進行確認，并對除直接接觸藥品的生產(chǎn)設(shè)備以外部位的清潔進行具體驗證，以此來防范產(chǎn)生交叉感染。

3 結(jié)束語

在口服固體制劑生產(chǎn)過程中，需要針對于存在交叉污染的風(fēng)險點進行分析和查找，并采取具有針對性的防范措施，進一步完善相關(guān)的管理制度和細化操作規(guī)程，以此來實現(xiàn)對藥品交叉污染的可能性進行最大程度的防范，保證固體制劑產(chǎn)品的質(zhì)量，為人們提供安全、放心的藥品。

參考文獻

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收稿日期：2018-6-3