羥苯磺酸鈣治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床效果及對(duì)Periostin、VEGF表達(dá)的影響

李文娟單武強(qiáng)張小強(qiáng)

目的觀察羥苯磺酸鈣治療糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)的臨床效果及對(duì)骨膜蛋白(Periostin)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)的影響。方法選取2014年3月至2015年9月間于我院接受治療的85例DR患者，按隨機(jī)對(duì)照表法分為觀察組和對(duì)照組，其中觀察組患者45例，對(duì)照組患者40例。觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予羥苯磺酸鈣進(jìn)行治療，對(duì)照組采用常規(guī)治療措施。對(duì)比兩組患者臨床療效、治療前后的最佳矯正視力 (BCVA)及Periostin、VEGF表達(dá)情況。結(jié)果觀察組治療有效率顯著高于對(duì)照組(χ2=6.13,P=0.013)；經(jīng)治療后兩組患者視力水平均顯著升高(t=3.690,12.21,P=0.000, 0.000)，且觀察組患者視力顯著優(yōu)于對(duì)照組(t=6.111,P=0.000)。治療后兩組患者Periostin、VEGF表達(dá)量均顯著降低(對(duì)照組：t=3.323, 4.866,P=0.001, 0.000，觀察組：t=6.388, 7.584,P=0.000, 0.000)，且觀察組患者Periostin、VEGF表達(dá)量顯著低于對(duì)照組(t=4.305, 3.620,P=0.000, 0.0001)。結(jié)論羥苯磺酸鈣可顯著提高對(duì)于DR的臨床治療療效，同時(shí)下調(diào)Periostin及VEGF表達(dá)水平，這可能是其治療DR的作用機(jī)制之一。

羥苯磺酸鈣；DR；骨膜蛋白；VEGF

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)近年來(lái)的發(fā)病率已隨著我國(guó)老齡化趨勢(shì)的不斷嚴(yán)峻而逐年升高，其在老齡人群中的發(fā)病率已達(dá)8.2%。該病的主要病理特征為視網(wǎng)膜循環(huán)障礙造成視網(wǎng)膜長(zhǎng)期缺氧、缺血，從而誘導(dǎo)了新生血管的生成[1]。退行性視力損傷為該病主要的臨床表現(xiàn)，若長(zhǎng)期發(fā)病將可能引起視網(wǎng)膜纖維化、視覺(jué)細(xì)胞損傷等，最終造成永久性視力喪失[2]。研究表明，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)作為最強(qiáng)的促血管生成因子之一，能夠有效促進(jìn)新生血管形成，是視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜新生血管生成的主要促進(jìn)因子[3]。而骨膜蛋白(Periostin)作為一種具有細(xì)胞黏附性的蛋白，在對(duì)癌癥的研究中發(fā)現(xiàn)其同樣可以促進(jìn)腫瘤新生血管的生成，并在DR的病情進(jìn)展中扮了重要角色[4]。羥苯磺酸鈣作為一種血管保護(hù)劑，因其可改善局部血液循環(huán)的功能及顯著的臨床療效[5]，已被廣泛應(yīng)用于糖尿病各類疾病各類治療中，但其在DR治療中的作用機(jī)制目前還尚未明確。為此，本研究通過(guò)觀察羥苯磺酸鈣治療DR的臨床效果及對(duì)Periostin、VEGF表達(dá)的影響，探討其可能的作用機(jī)制，為該病的臨床治療提供理論及現(xiàn)實(shí)依據(jù)。

資料與方法

一、一般資料

選取2014年3月至2015年9月間于我院接受治療的85例DR患者，按隨機(jī)對(duì)照表法分為觀察組和對(duì)照組，其中觀察組患者45例，對(duì)照組患者40例。觀察組中男性25例，女性20例，年齡46～69歲，平均年齡(56.3±2.4)歲，糖尿病病程9～18年，平均(12.2±1.3)年。對(duì)照組中男性患者23例，女性17例，年齡44～67歲，平均年齡(55.2±2.3)歲，糖尿病病程8～15，平均(11.5±1.2)年。兩組患者在性別、年齡及糖尿病病程等一般資料間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情并簽署知情同意書。

二、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患眼最佳矯正視力在0.1以下，無(wú)全盲；(2)患者均為單眼發(fā)?。?3)經(jīng)熒光素眼底血管造影確診；(4)年齡25～70歲；(5)具有相對(duì)性傳入性瞳孔障礙者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)未能有效控制高血糖者；(2)合并其他眼病者(如視神經(jīng)疾病、青光眼、視網(wǎng)膜脫離及非糖尿病視網(wǎng)膜病變等)；(3)患有嚴(yán)重心、肝、腎臟器功能不全者；(4)已通過(guò)手術(shù)進(jìn)行治療者；(5)妊娠期或哺乳期婦女;(6)對(duì)同類藥物存在過(guò)敏史者。

三、治療方法

對(duì)照組患者患者給予降血糖、降血壓、降血脂等常規(guī)治療。

觀察組在對(duì)照組常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用羥苯磺酸鈣分散片0.5g口服(海南林恒制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080644)，3次/d，治療時(shí)間持續(xù)3個(gè)月。

四、評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)[6]:顯效：患者視力提升2行及以上，眼底水腫吸收一半以上，眼底出血明顯減少；有效：患者視力提升1～2行，眼底水腫部分吸收，眼底出血少量減少；無(wú)效；患者視力水平無(wú)提升或反而下降，眼底水腫未得到吸收，眼底出血未減少或反而增加?？傆行?顯效率+ 有效率。

2.最佳矯正視力(BCVA)檢測(cè)：根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)視力表對(duì)視力水平進(jìn)行檢測(cè)。

3.血清中VEGF和Periostin表達(dá)的測(cè)定：收集患者空腹12 h靜脈血于EDTA管中，水浴10 min后，離心取上層血清于-80 ℃冰箱保存。VEGF和Periostin表達(dá)水平測(cè)定采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)，VEGF及 檢測(cè)試劑盒均購(gòu)自美國(guó)BD公司，所有操作均嚴(yán)格根據(jù)試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行，采用貝克曼庫(kù)爾特AU680全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測(cè)。利用標(biāo)準(zhǔn)品做出標(biāo)準(zhǔn)曲線后，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算血清中VEGF和Periostin的表達(dá)水平。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、兩組患者臨床療效比較

數(shù)據(jù)結(jié)果表明，觀察組患者的治療總有效率顯著高于對(duì)照組患者(P<0.05)，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效對(duì)比 (n,%)

二、兩組患者治療前后BCVA比較

統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，治療前兩組患者的視力水平無(wú)顯著差異(P>0.05)，經(jīng)治療后兩組患者視力水平均顯著升高(P<0.05)，且觀察組患者視力水平顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后BCVA比較

三、兩組患者治療前后Periostin、VEGF表達(dá)水平比較

數(shù)據(jù)結(jié)果表明，治療前兩組患者的Periostin、VEGF表達(dá)量間無(wú)顯著差異(P>0.05)，治療后兩組患者Periostin、VEGF表達(dá)量均顯著降低(P<0.05)，且觀察組患者Periostin、VEGF表達(dá)量顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后Periostin、VEGF表達(dá)水平比較

討 論

DR是一種常見(jiàn)的糖尿病微血管并發(fā)癥，糖尿病患者隨病情進(jìn)展，體內(nèi)細(xì)胞可能會(huì)逐漸出現(xiàn)代謝功能障礙，造成糖尿病患者的眼部組織及周圍血管微循環(huán)異常，使眼部供血能力明顯下降，嚴(yán)重受損了患者的視神經(jīng)功能[9]。該病還將造成眼球特異性的眼底病變，主要表現(xiàn)為靜脈串珠樣病變、眼底微動(dòng)脈瘤及點(diǎn)狀出血等，若病情進(jìn)一步惡化將會(huì)造成患者視力的嚴(yán)重減退甚至失明。該病的發(fā)病機(jī)制目前還尚未明確，但有研究顯示與患者的胰島分泌功能、相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)、血糖調(diào)控能力及血液流變學(xué)等因素密切相關(guān)[10]。

羥苯磺酸鈣作為一種高效的血管保護(hù)劑，可明顯改善血液的黏滯度，同時(shí)抑制血小板活性，降低毛細(xì)血管壁的通透性，從而阻礙血栓在血管中的形成，以達(dá)到促進(jìn)眼球視網(wǎng)膜部分的血液循環(huán)，降低視網(wǎng)膜出血，維持血-視網(wǎng)膜屏障的目的[11]。本研究中，經(jīng)羥苯磺酸鈣治療的觀察組患者治療總有效率顯著高于對(duì)照組患者(P<0.05)，經(jīng)治療后兩組患者視力水平均顯著降低(P<0.05)，且觀察組患者視力顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，該結(jié)果證明了羥苯磺酸鈣對(duì)于DR治療的顯著療效，其根本原因是羥苯磺酸鈣的抗氧化作用主動(dòng)加強(qiáng)了一氧化氮合成酶的活性，一方面使平滑肌細(xì)胞的增殖受到抑制，另一方面還提升了動(dòng)脈舒張作用，從而有效改善微循環(huán)功能。夏蘇蕾[12]等通過(guò)對(duì)72例DR患者進(jìn)行6個(gè)月的羥苯磺酸鈣治療后得到的結(jié)論也與本研究結(jié)果類似。此外，還有多數(shù)同類研究結(jié)論與本研究結(jié)果相符[13]，因而可證明羥苯磺酸鈣有助于改善DR患者病情，提高視力水平。

同時(shí)，本研究中同樣發(fā)現(xiàn)，治療前兩組患者的Periostin、VEGF表達(dá)量間無(wú)顯著差異(P>0.05)，治療后兩組患者Periostin、VEGF表達(dá)量均顯著降低(P<0.05)，且經(jīng)羥苯磺酸鈣治療的觀察組患者Periostin、VEGF表達(dá)量顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。這就說(shuō)明臨床治療中通過(guò)羥苯磺酸鈣來(lái)下調(diào)Periostin和VEGF表達(dá)水平，對(duì)于患者病情的改善具有重要意義。VEGF表達(dá)升高的可能機(jī)制為，糖尿病患者因其所處的高血糖及代謝紊亂狀態(tài)，使機(jī)體組織缺氧狀態(tài)嚴(yán)重，而低氧誘導(dǎo)因子1(HIF-1)可直接上調(diào)VEGF的表達(dá)及分泌，同時(shí)過(guò)表達(dá)的VEGF又將進(jìn)一步誘導(dǎo)新生血管的生成及內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致DR病情的加重。而Periostin則可通過(guò)整合素αvβ3-FAK這一信號(hào)通路上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)的表達(dá)，從而協(xié)同VEGF功能，促進(jìn)新生血管的形成及活性，這一結(jié)果與Takahashi等[14]的研究結(jié)論基本相符。而Yoshida等[15]也同樣認(rèn)為DR患者存在血清中VEGF和Periostin高表達(dá)，同時(shí)不同程度DR患者Periostin和VEGF表達(dá)存在明顯差異。

綜上所述，羥苯磺酸鈣可顯著提高對(duì)于DR的臨床治療療效，同時(shí)下調(diào)Periostin及VEGF表達(dá)水平，這可能是其治療DR的作用機(jī)制之一。

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EffectofcalciumdobesilateonclinicaloutcomesandexpressionofperiostinandVEGFindiabeticretinopathy

LiWenjuan,ShanWuqang.

DepartmentofOphthalmology,BaojiPeople'sHospital;ZhangXiaoqiang.BaijiSecondPeople'sHospital,Shanxi, 721000,China

ObjectiveTo discuss the effect of calcium dobesilate on clinical outcome and expression of periostin and VEGF in diabetic retinopathy.Methods85 patients with diabetic retinopathy were randomly divided into the control group (n= 40) and the observation group (n=45). Control group was treated with standardized regimen.Observation groupwas treated with calcium dobesilatein addition to the standardized treatment. Clinical outcomes including best corrected visual acuity (BCVA) and the expression level of periostin and VEGF between the two groups were compared.ResultsThe curative effect of the observation group was obviously better than the control group (χ2=6.13,P=0.013). After the treatment, BCVAimproved in both groups (t=3.690, 12.21,P=0.000, 0.000), and was more significant in the observation group (t=6.111,P=0.000). The expression of Periostin and VEGFwas lower than that before treatment in both groups (Control:t=3.323, 4.866,P=0.001, 0.000.Observation:t=6.388, 7.584,P=0.000, 0.000), and the observation group was lower than the control group(t=4.305, 3.620,P=0.000, 0.0001).ConclusionsCalcium dobesilate could increase the clinical curative effects and reduce the expression of Periostin and VEGF, which maybe the mechanism of action in treatment of diabetic retinopathy.

Calcium dobesilate; Diabetic retinopathy; Periostin; VEGF

[JClinOphthalmol,2017,25:401]

10.3969/j.issn.1006-8422.2017.05.006

721000 陜西省寶雞市人民醫(yī)院眼科(李文娟、單武強(qiáng))；寶雞市第二人民醫(yī)院眼科(張小強(qiáng))

張小強(qiáng)(Email:zxq_139750@163.com)

[臨床眼科雜志，2017，25：401]

(收稿：2017-03-18)