崔譯文，全晶晶，宋艷志，鄧意輝*，徐暉*

(1.沈陽藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110016；2.杭州泰格醫(yī)藥科技股份有限公司 沈陽辦事處，遼寧 沈陽 110002)

·綜述·

葫蘆素D抗腫瘤作用研究進展

崔譯文1，全晶晶2，宋艷志1，鄧意輝1*，徐暉1*

(1.沈陽藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110016；2.杭州泰格醫(yī)藥科技股份有限公司 沈陽辦事處，遼寧 沈陽 110002)

葫蘆素D(Cucurbitacin D)是一種高度氧化的四環(huán)三萜類化合物，研究發(fā)現(xiàn)其對多種癌癥均具有治療作用，有望成為新型抗腫瘤藥物。本文介紹其在抗腫瘤作用方面研究進展。

葫蘆素D；抗腫瘤作用；研究進展

葫蘆素是從葫蘆科等植物中分離得到的三萜類天然產(chǎn)物，具有廣泛的藥理活性，如護肝、抗炎、抗菌、預(yù)防和治療癌癥等作用[1-2]。其中，葫蘆素B(Cucurbitacin B)是葫蘆素家族中含量最為豐富的成員，近年來，國內(nèi)外學(xué)者對葫蘆素B的抗腫瘤作用進行了較為系統(tǒng)的研究[2]。作為葫蘆素家族另一成員的葫蘆素D，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤等藥理活性，近年來關(guān)注度逐漸上升[3-4]。研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素D可通過不同途徑誘導(dǎo)多種癌細胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用。本文綜述葫蘆素D化學(xué)、抗腫瘤機制，同時展望其發(fā)展前景。

1 葫蘆素D的來源與化學(xué)

葫蘆素是從葫蘆科植物中提取得到的苦味苷元成分，是一類高度氧化的四環(huán)三萜類化合物，可從甜瓜蒂、栝樓等多種植物中提取得到[5]，至今已發(fā)現(xiàn)40多個葫蘆素類成分，根據(jù)分子結(jié)構(gòu)的不同，可將其分為12大類，包括CuA～CuT[6]。Rehm等研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B是葫蘆素類成分存在的主要形式，葫蘆素D位居第二(見圖1)[7]。此外，由化學(xué)結(jié)構(gòu)式不難看出，通過水解葫蘆素B的25位乙酰基也可得到葫蘆素D。我國從葫蘆科植物中提取的葫蘆素主要為葫蘆素B和葫蘆素E(Cucurbitacin E)[6-8]，有關(guān)葫蘆素D的報道不多，近年來對其藥理作用的研究才逐漸開展起來。研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素D對多種癌細胞均具有細胞毒作用，有望成為新型抗腫瘤藥物。除了葫蘆素D，也可從多種植物中分離得到具有抗腫瘤活性的葫蘆素D衍生物23，24-雙氫葫蘆素D(23，24-Dihydrocucurbitacin D，DHCD)。

圖1 葫蘆素B、D和23，24-雙氫葫蘆素D結(jié)構(gòu)式

2 葫蘆素D抗腫瘤作用機制

葫蘆素D具有廣泛的抗腫瘤活性，其抗腫瘤機制包括以下幾方面：

2.1 誘導(dǎo)癌細胞凋亡

細胞凋亡是保持生物體穩(wěn)定性的重要基礎(chǔ)，一旦這種凋亡作用紊亂將導(dǎo)致細胞異常增殖，甚至可導(dǎo)致癌癥的發(fā)生[9]。細胞凋亡與癌癥之間的關(guān)系以及細胞凋亡在癌癥治療中的作用已經(jīng)成為抗腫瘤研究的焦點[10]。葫蘆素D主要通過抑制抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xl表達、激活Caspase、降解聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(PARP)誘導(dǎo)內(nèi)源性細胞凋亡，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[1，5，11-13]。

2.2 阻斷細胞信號通路

腫瘤的發(fā)生發(fā)展與細胞信號傳導(dǎo)通路的異常有關(guān)，葫蘆素D可影響多條信號傳導(dǎo)通路(見圖2A)[1]。腫瘤細胞中信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT3)的活化與細胞的增殖、存活、入侵以及血管的生成、轉(zhuǎn)移有關(guān)[12]，STAT3也被認為是腫瘤細胞產(chǎn)生耐藥性的標志物[14]。大量研究報道，葫蘆素D可抑制STAT3磷酸化，降低其核轉(zhuǎn)移、影響其轉(zhuǎn)錄活性，從而抑制細胞增殖，誘導(dǎo)細胞凋亡[12，15]。葫蘆素D對NF-κB信號通路也具有類似的阻斷作用。此外，Ding等[11]發(fā)現(xiàn)，葫蘆素D可通過抑制細胞質(zhì)內(nèi)蛋白酶體(Proteasome)活性，降低NF-κB核轉(zhuǎn)移，使Bcl-2和Bcl-xl表達減少，誘導(dǎo)細胞凋亡。Takahashi等[5]發(fā)現(xiàn)，葫蘆素D通過活化JNK通路誘導(dǎo)肝癌Hep3B細胞凋亡。葫蘆素D有效抑制腫瘤細胞的PI3K/AKt信號通路[15]。

注：A.誘導(dǎo)細胞凋亡及相關(guān)細胞信號通路；B.誘導(dǎo)細胞周期阻滯[18]。圖2 葫蘆素D抗腫瘤機制

2.3 誘導(dǎo)細胞周期阻滯

細胞周期阻滯已經(jīng)成為癌癥治療的重要靶標。細胞周期主要受細胞周期蛋白(cyclin)和細胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinases，CDKs)調(diào)節(jié)，二者對細胞周期的正常進行至關(guān)重要，二者失活可引起細胞周期阻滯[16]。同時，作為細胞周期依賴性蛋白激酶抑制劑，p21和p27在整個細胞周期過程中也起到了至關(guān)重要的作用。研究顯示，葫蘆素D可通過調(diào)節(jié)cyclinA、cyclinB、cyclinD1、CDK1、CDK4、p21和p27水平誘導(dǎo)G1/S或G2/M期細胞周期阻滯[5，12-13，15，17](見圖2B)。

3 葫蘆素D對不同類型腫瘤的抑制作用

腫瘤嚴重威脅著人們的生命健康，它的防治一直是醫(yī)學(xué)界研究的熱點。在腫瘤治療中，手術(shù)治療、放療、化療是最傳統(tǒng)的3種治療方案，其中化療占據(jù)著不可替代的重要地位[19]。葫蘆素D作為潛在的化療藥物，對多種類型的腫瘤均具有一定的抑制作用。

3.1 T細胞淋巴瘤白血病

Ding等[11]以蛋白酶體抑制劑MG132為陽性對照，考察葫蘆素D對T細胞淋巴瘤白血病細胞的抑制作用，發(fā)現(xiàn)葫蘆素D通過抑制NF-κB信號通路中蛋白酶體活性誘導(dǎo)癌細胞凋亡，其作用具有時間劑量依賴性。有研究報道，葫蘆素D可特異性抑制T細胞淋巴瘤患者外周血淋巴細胞增殖，而相同濃度刺激對健康捐贈者外周血淋巴細胞并無抑制作用[20]。

3.2 肝癌

Takahashi等[5]對栝樓提取物進行分離獲得并經(jīng)結(jié)構(gòu)確證為葫蘆素D與23，24-雙氫葫蘆素D。與10種已在日本用于臨床疾病治療的傳統(tǒng)草藥成分相比，葫蘆素D可通過誘導(dǎo)細胞周期阻滯、活化Caspase-3、磷酸化JNK誘導(dǎo)肝癌Hep3B細胞凋亡，其作用具有時間劑量依賴性。葫蘆素D與肝癌Hep3B細胞孵育48 h，IC50值為0.32～0.63 μg·mL-1。

3.3 乳腺癌

盡管阿霉素的問世給乳腺癌患者帶來了福音，然而臨床逐漸發(fā)現(xiàn)，大約50%的患者會對阿霉素產(chǎn)生耐藥性[21]。阿霉素對乳腺癌耐藥MCF7/ADR細胞無作用，而葫蘆素D可顯著抑制該細胞增殖。將阿霉素(1 μmol·L-1)與葫蘆素D(0.5、2 μg·mL-1)聯(lián)合用藥于乳腺癌耐藥MCF7/ADR細胞，發(fā)現(xiàn)葫蘆素D通過抑制STAT3與NF-κB信號通路，逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞耐藥，降低乳腺癌耐藥MCF7/ADR細胞存活率。葫蘆素D通過引起細胞周期阻滯，促進Caspase-3、Caspase-8與PARP裂解，誘導(dǎo)細胞凋亡。這些都為阿霉素耐藥患者的治療提供了新途徑[12]。

3.4 子宮內(nèi)膜癌與卵巢癌

子宮內(nèi)膜癌與卵巢癌是嚴重威脅女性健康的“兩大殺手”。Ishii等[13]發(fā)現(xiàn)，葫蘆素D通過上調(diào)子宮內(nèi)膜癌Ishikawa、HHUA、HEC59細胞與卵巢癌SK-OV-3、OVCAR-3、TOV-112D細胞中p21、p27水平，降低cyclinA、cyclinB表達，引起G2/M期細胞周期阻滯；刺激線粒體釋放細胞色素C(Cytochrome C)，與胞漿中Apaf-1、caspase-9結(jié)合形成凋亡小體，激活caspase-3，活化線粒體介導(dǎo)的內(nèi)源性凋亡途徑，誘導(dǎo)癌細胞凋亡[13，22-23]。細胞存活率顯示，0.5～4 μmol·L-1的葫蘆素D即可顯著抑制癌細胞增殖[13]。

3.5 宮頸癌

Sikander等[15]考察發(fā)現(xiàn)，葫蘆素D可劑量依賴性抑制體外宮頸癌CaSki和 SiHa細胞增殖、浸潤與轉(zhuǎn)移。其作用機制主要為誘導(dǎo)細胞周期阻滯、影響PI3K/AKt與STAT3信號通路及其下游靶基因c-Myc和MMP9表達。此外，葫蘆素D(1 μmol·L-1)可通過增加細胞中miR-145、miR-143與miR-34a表達抑制宮頸癌細胞增殖。葫蘆素D與宮頸癌CaSki和SiHa細胞共孵育72 h，IC50值分別為0.4 μmol·L-1和0.25 μmol·L-1。體內(nèi)實驗表明，葫蘆素D(1 mg·kg-1)對人宮頸癌細胞衍生的異種移植小鼠腫瘤具有抑制作用，該劑量并未對小鼠產(chǎn)生任何毒副作用。

3.6 胃癌

Jafargholizadeh等[24]從Ecballiumelaterium(L.)A.Rich果實中分離提純得到葫蘆素D。將葫蘆素D與胃癌AGS細胞共孵育24 h，IC50值為0.3 μg·mL-1。葫蘆素D(0.3 μg·mL-1)與人前皮膚成纖維細胞正常細胞系Hu02細胞共孵育24 h，僅可引起23%該細胞發(fā)生死亡?？梢娕c正常細胞系相比，葫蘆素D對癌細胞的細胞毒作用更加顯著。

3.7 非小細胞肺癌

針對非小細胞肺癌的治療手段主要是將順鉑與紫杉醇或吉西他濱聯(lián)合應(yīng)用給藥[25]。Jacquot等[17]研究報道，葫蘆素D作為非小細胞肺癌NSCLC-N6細胞的生長抑制劑主要通過誘導(dǎo)細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK1)過表達，引起G1期細胞周期阻滯，實現(xiàn)細胞凋亡。此作用具有劑量依賴性且不可逆轉(zhuǎn)，不可逆轉(zhuǎn)主要是由于將葫蘆素D與細胞共孵育72 h后，去除藥物并未使處理的細胞恢復(fù)正常生長。葫蘆素D與非小細胞肺癌NSCLC-N6細胞共孵育72 h，IC50值為(2.5 ± 0.6)μg·mL-1。

3.8 其他腫瘤

Abbas等[26]以細胞松弛素D為陽性對照，研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素D(1 μmol·L-1)與軟骨肉瘤SW1353細胞共孵育46、70 h可引起86%和94%細胞死亡，而細胞松弛素D(4 μmol·L-1)組孵育相同時間只引起40%和66%細胞死亡，可見葫蘆素D對軟骨肉瘤SW1353細胞的細胞毒作用高于細胞松弛素D。葫蘆素D通過抑制酪氨酸酶與黑色素的合成發(fā)揮對黑色素瘤B16/F10細胞的抑制作用[27]。研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素D對肺癌H-460細胞、人結(jié)腸癌、人類表皮樣癌、激素依賴性人前列腺癌、人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶-視網(wǎng)膜色素上皮細胞、人臍靜脈內(nèi)皮細胞與中樞神經(jīng)系統(tǒng)SF-268癌細胞系均具有明顯的細胞毒作用[28]。

4 展望

4.1 葫蘆素D與其他化療藥物的協(xié)同作用

在臨床上，藥物聯(lián)合應(yīng)用不僅可以增強療效，同時可避免耐藥細胞產(chǎn)生和降低藥物毒性[1]。組蛋白去乙?；?histone deacetylase，HDAC)抑制劑丙戊酸(Valproic acid，VPA)可與葫蘆素D(0.1 μg·mL-1)發(fā)揮協(xié)同作用，誘導(dǎo)白血病MT-4與Hut102細胞凋亡，但具體機制仍有待研究[12]。Nakanishi等[29]報道細胞自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine，3-MA)與葫蘆素D聯(lián)用可增強葫蘆素D對蛋白酶活性的抑制。

4.2 葫蘆素D衍生物的抗癌作用

葫蘆素D的加氫衍生物比脫氫衍生物毒性小[30]。研究的加氫衍生物多為雙氫葫蘆素D，具有一定的抗癌作用[31]。Baek等[32]成功從瀉根根部分離得到葫蘆素D雙氫衍生物—DHCD，發(fā)現(xiàn)其對肺癌A549、惡性黑色素瘤SK-MKL-2、結(jié)腸癌COLO205和白血病L1210等細胞株增殖均具有抑制作用，ED50值分別為1.59、0.87、1.60、0.49 μg·mL-1。Sohn等[33]進行了DHCD抗S180腫瘤小鼠藥效學(xué)研究，生存分析結(jié)果顯示，對照組小鼠在荷瘤21 d后全部死亡，而給藥組小鼠均比對照組小鼠生存時間長，且部分小鼠即使荷瘤后60 d生存狀況仍良好。同時將DHCD與未分裂的腹膜巨噬細胞和無限增殖分裂的巨噬細胞RAW264.7分別進行孵育，結(jié)果顯示，DHCD可劑量依賴性降低后種細胞存活率，而對前種細胞無影響，可見DHCD只對無限增殖分裂的細胞具有抑制作用。這也為葫蘆素D只特異性殺傷腫瘤細胞提供了依據(jù)。推斷原因可能為相比于正常細胞，腫瘤細胞不斷地進行著無限制的分裂和增殖。

4.3 存在問題及思考

目前，制備高純度葫蘆素D方法的報道很少，純度較高的葫蘆素D價格昂貴，1 g大概需要花費20萬左右。含葫蘆素D的制劑也未見報道。此外，對于葫蘆素D的體內(nèi)代謝過程，目前只是發(fā)現(xiàn)葫蘆素D在肝微粒體的生物轉(zhuǎn)化有羥基化、葡萄糖醛酸苷化、硫酸酯化的結(jié)合反應(yīng)[26]，具體代謝過程仍有待研究。

由化學(xué)結(jié)構(gòu)式不難看出，葫蘆素B與葫蘆素D的不同之處是C-25位乙酰基的存在與否。葫蘆素B進入人體后C-25位的乙?；妆蝗搜褐写嬖诘聂人狨ッ杆庾?yōu)楹J素D。由此推斷葫蘆素D可能為葫蘆素B進入體內(nèi)后的主要代謝物，那么葫蘆素B抗腫瘤作用的發(fā)揮是否也要歸功于代謝產(chǎn)物葫蘆素D呢？因此，有必要將葫蘆素D與葫蘆素B進行對比研究，明確二者在抗腫瘤作用、安全性、代謝過程等方面的異同，證明是否葫蘆素D更具有開發(fā)價值，同時也為其進一步的臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

5 結(jié)語

盡管大量研究證實了葫蘆素D在抗腫瘤方面的美好前景，然而關(guān)于葫蘆素D的抗腫瘤研究大多停留在體外細胞實驗階段，對其體內(nèi)抗腫瘤活性及代謝過程研究甚少。故深入研究葫蘆素D及其衍生物的藥理作用、生物轉(zhuǎn)化、以及藥物遞送系統(tǒng)等具有重要意義。

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ResearchProgressaboutAnti-TumorEffectofCucurbitacinD

CUI Yiwen1，QUAN Jingjing2，SONG Yanzhi1，DENG Yihui1*，XU Hui1*

(1.SchoolofPharmacy，ShenyangPharmaceuticalUniversity，Shenyang110016，China； 2.ShenyangOffice，HangzhouTaigeMedicalTechnologyCo,Ltd.Shenyang110002，China)

Cucurbitacin D, a highly oxidized tetracyclic triterpenoid compound, has inhibitory effects to a variety of tumors.Cucurbitacin D is expected to be great potential as a new anti-tumor drug.In this review, we summarized the recent research progresses of the anti-tumor applications of Cucurbitacin D.

Cucurbitacin D;anti-tumor effect;research progress

10.13313/j.issn.1673-4890.2017.9.028

*

鄧意輝，教授，研究方向：藥物遞送系統(tǒng)，涉及載藥理論的研究、新材料的合成、藥物結(jié)構(gòu)改造、平臺技術(shù)的建立，Tel：(024)43520553，Email：dds-666@163.com；徐暉，副教授，研究方向：藥用功能高分子材料、可注射長效藥物遞送、經(jīng)皮和皮膚局部給藥等方向的研究和制劑產(chǎn)品開發(fā)，Tel：(024)43520550，E-mail：xuhui-spu@163.com

2017-05-25)