李 楠，孫亞楠，楊 亮，陳素琴

(1.河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院婦科，河北 石家莊 050000；2. 中國人民解放軍白求恩國際和平醫(yī)院婦產(chǎn)科，河北 石家莊 050082；3.河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院神經(jīng)外科，河北 石家莊 050000)

·論著·

紫杉醇腹腔熱灌注治療晚期卵巢癌臨床觀察

李 楠1，孫亞楠2，楊 亮3，陳素琴1

(1.河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院婦科，河北 石家莊 050000；2. 中國人民解放軍白求恩國際和平醫(yī)院婦產(chǎn)科，河北 石家莊 050082；3.河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院神經(jīng)外科，河北 石家莊 050000)

目的探討腫瘤細胞減滅術(shù)(cytoreductive surgery,CRS)后紫杉醇腹腔熱灌注治療晚期卵巢癌的臨床效果。方法選取晚期卵巢癌患者46例，隨機分觀察組和對照組各23例，觀察組CRS后給予紫杉醇腹腔熱灌注治療+奧沙利鉑、多西他賽靜脈化療，對照組CRS后給予奧沙利鉑、多西他賽靜脈化療。比較2組治療過程中出現(xiàn)的并發(fā)癥與不良反應(yīng)、療效、腫瘤控制、腹腔積液控制、生活質(zhì)量、無進展生存期(progression-free survival，PFS)等指標。結(jié)果2組腫瘤控制情況和有效率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察組腹腔積液控制情況和KPS評分情況優(yōu)于對照組，無進展生存期長于對照組(P<0.05)；2組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學家意義(P>0.05)。結(jié)論晚期卵巢癌患者CRS術(shù)后實施紫杉醇腹腔熱灌注治療，可提高患者的腹腔積液控制、KPS評分、PFS，且不明顯增加并發(fā)癥與不良反應(yīng)發(fā)生率。

卵巢腫瘤；化學療法,腫瘤,局部灌注；紫杉醇

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.12.012

女性生殖系統(tǒng)存在三大惡性腫瘤，卵巢癌位于其中，其發(fā)病隱匿，且尚未研究出早期有效的篩查手段。在婦科惡性腫瘤疾患中，卵巢癌的臨床病死率居于首位[1]。大部分卵巢癌患者初次診斷時已發(fā)展至晚期，且多累及腹膜，常合并腹腔積液或梗阻癥狀[2]。雖然近些年，對于晚期卵巢癌，已經(jīng)開始并廣泛應(yīng)用一種較為有效的標準治療方案，即腫瘤細胞減滅術(shù)(cytoreductive surgery,CRS)術(shù)后聯(lián)合鉑類+紫杉醇類藥物的靜脈化療，卵巢癌的存活率已經(jīng)有所提高，但大多數(shù)患者會復(fù)發(fā)，且多以腹膜轉(zhuǎn)移方式復(fù)發(fā)，其預(yù)后仍然很差[3]。現(xiàn)今，在腫瘤治療方面，除了已有的化療、放療、手術(shù)以及生物療法這四類療法外，出現(xiàn)了第五類療法，即熱灌注療法，目前被廣泛用于惡性腫瘤腹膜種植轉(zhuǎn)移及惡性腹腔積液的預(yù)防和治療中[4]，此療法在卵巢癌治療方面的有效性受到普通關(guān)注。本研究通過前瞻性隊列分析，觀察晚期卵巢癌CRS后實施紫杉醇腹腔熱灌注療法的有效性以及安全性?，F(xiàn)報告如下。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 選取2011年1月—2015年3月河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院婦科收治的晚期卵巢癌患者46例。納入標準：①年齡≤75歲；②均接受了CRS，經(jīng)術(shù)后病理學證實為FIGOⅢ期或Ⅳ期卵巢癌；③卡氏功能狀態(tài)(Karnofsky performance status,KPS)評分≥70分，預(yù)計生存期≥6個月；④血常規(guī)、肝腎功能與心肺功能未發(fā)現(xiàn)明顯異常；⑤不存在其他化療禁忌證。將46例患者隨機分為觀察組和對照組各23例。觀察組年齡39～72歲，平均(55.13±10.56)歲；漿液性腺癌16例，黏液性腺癌4例，混合性癌2例，子宮內(nèi)膜樣腺癌1例。對照組年齡38～73歲，平均(53.26±9.49)歲；漿液性腺癌19例，黏液性腺癌2例，混合性癌1例，透明細胞癌1例。2組一般情況差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者或授權(quán)家屬均簽署知情同意書。

1.2方法 觀察組CRS后實施紫杉醇腹腔熱灌注結(jié)合奧沙利鉑、多西他賽方案靜脈化療；對照組CRS后實施奧沙利鉑、多西他賽靜脈化療。

1.2.1腹腔熱灌注療法 觀察組術(shù)中快速冰凍病理證實為卵巢癌，待CRS后即將關(guān)腹時，將4根硅膠管留置于腹腔并固定，供熱灌注治療所需。熱灌注治療時間為術(shù)后第1、3、5天，應(yīng)用的熱灌注治療儀型號為BR-TRG-Ⅱ。操作步驟：治療前，檢測患者血尿常規(guī)、肝腎功能以及心電圖等，密切注意體溫狀況，治療前30 min肌內(nèi)注射25 mg異丙嗪、50 mg哌替啶、20 mg苯海拉明以及10 mg地塞米松防過敏處理。對治療時儀器進行調(diào)整，溫度43 ℃，時間1 h，準備2.5～4.0 L生理鹽水(具體用量基于患者體質(zhì)量、身高等指標加以明確)，待一切準備充分，將溫度升高到40 ℃，連通管路，通過調(diào)整管路，使其確保通暢，接著治療開始，經(jīng)由管路將紫杉醇注入腹腔(用量為135 mg/m2，在3個時間段即術(shù)后第1、3、5天分3次給予)，在治療進行時，檢測患者心電指標，對血壓、心率狀況進行觀察。熱灌注治療結(jié)束后酌情適時拔除腹腔硅膠管。

1.2.2靜脈化療 術(shù)后經(jīng)石蠟病理分析，證實患者均為晚期卵巢癌，術(shù)后2組均采用奧沙利鉑、多西他賽化療方案規(guī)范靜脈治療(奧沙利鉑130 mg/m2、多西他賽75 mg/m2)，用藥前對患者實施抗過敏預(yù)處理，整個療程8個周期。

1.3觀察指標 比較2組治療過程中出現(xiàn)的并發(fā)癥與不良反應(yīng)、療效、腫瘤控制、腹腔積液控制、生活質(zhì)量、PFS等指標。將實體瘤治療評價劃分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、穩(wěn)定(stable disease，SD)、進展(progressive disease，PD)。腫瘤控制標準：CR，腫瘤徹底消退，且至少保持4周；PR，病灶縮小≥50%，且保持4周；SD，病灶縮小<50%，或者病灶增大<25%，未見新病灶；PD，病灶增大≥25%，或者有新病灶出現(xiàn)。有效率為完全緩解和部分緩解之和。腹腔積液控制標準：CR，腹腔積液消失，癥狀緩解且維持4周；PR：腹腔積液減少<50%，且持續(xù)4周；SD，腹腔積液減少≥50%，或者增多<25%，持續(xù)4周；PD，腹腔積液增多≥25%，癥狀加重。無進展生存期(progression-free survival，PFS)為從治療開始到疾病進展或死亡的時間。

1.4統(tǒng)計學方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料比較采用獨立樣本的t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.12組臨床療效比較 2組腫瘤控制情況和有效率差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察組腹腔積液控制情況和KPS評分優(yōu)于對照組，有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1～3。

表1 2組腫瘤控制情況比較 Table 1 Comparison of the tumor control in the two groups (n=23，例數(shù))

表2 2組腹腔積液控制情況比較Table 2 Comparison of the peritoneal effusionin the two groups (例數(shù))

表3 2組KPS評分比較Table 3 Comparison of the KPS scores in the two groups (n=23,例數(shù)，%)

2.2PFS 觀察組PFS為(27.6±9.4)個月，對照組PFS為(20.7±6.4)個月，觀察組PFS長于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(t=2.909，P=0.006)。

2.3不良反應(yīng) 觀察組消化道瘺1例(4.35%)、骨髓抑制5例(21.74%)、肝功能損傷3例(13.04%),不良反應(yīng)發(fā)生率為39.13%(9/23);對照組骨髓抑制6例(26.09%)、肝功能損傷4例(17.39%),不良反應(yīng)發(fā)生率為43.48%(10/23)，2組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學家意義(χ2=0.089,P=0.765)。

3 討 論

卵巢癌病死率為婦科惡性腫瘤之首。據(jù)統(tǒng)計美國2017年預(yù)計新發(fā)卵巢癌病例22 440例，預(yù)計死亡病例14 080例[1]。多數(shù)卵巢癌患者診斷時已為晚期，且同時合并腹膜受累或遠處轉(zhuǎn)移(FIGOⅢ～Ⅳ期)，總的5年生存率不超過30%[3]。晚期卵巢癌標準治療方案包括最大化減瘤即CRS及隨后進行以鉑類聯(lián)合紫杉醇類藥物為基礎(chǔ)的靜脈化療，60%～80%患者將達到臨床緩解，但晚期卵巢癌的長期生存率仍很低，中位生存期約為29個月，大多數(shù)患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)且大部分發(fā)生在腹膜[5]。對于卵巢癌而言，其較為顯著的生物學特征包括腹腔種植轉(zhuǎn)移，即便滿意的CRS術(shù)后依然有大量游離癌細胞或微小病灶存在于腹腔內(nèi)，它們既不能被切除也不能通過靜脈化療有效治療，多數(shù)患者最終腹腔復(fù)發(fā)。因此，如何提高卵巢癌的療效仍是當前的重要研究課題。

由于卵巢癌多局限于腹膜腔，所以腹腔化療有很強的理論基礎(chǔ)。腹腔內(nèi)給藥可使殘存微小病灶缺乏血管的腫瘤組織以及游離的惡性腫瘤細胞暴露于高濃度的細胞毒性藥物中，同時血液-腹膜屏障限制了這些高劑量藥物進入血漿從而降低全身毒性風險。腹腔化療在治療卵巢癌方面具有臨床優(yōu)勢，可延長中位PFS和中位總生存時間，降低死亡風險,對于卵巢癌尤其存在腹膜轉(zhuǎn)移癌的患者推薦應(yīng)用順鉑以及紫杉醇腹腔聯(lián)合靜脈化療作為其一線化療方案。然而，在常溫腹腔化療方面，藥物效能依然未能充分釋放。

熱灌注療法的理論基礎(chǔ)為：在溫度耐受水平方面，正常組織與腫瘤組織存在區(qū)別。在溫度處于40～43 ℃時，大部分癌細胞活性開始喪失，但就正常組織細胞而言，45.5～47 ℃是其致死臨界溫度。治療原理為：基于在溫度敏感性上機體正常細胞與腫瘤細胞之間存在區(qū)別，以及兩類細胞在諸多生物特征(包括血流量、含水量等)方面的差異，根據(jù)腫瘤熱療原理，借助體外循環(huán)灌注熱療設(shè)備的加熱功能，使治療液溫度升高至治療溫度，再經(jīng)由動力循環(huán)泵導(dǎo)至體腔，同時在治療進行中維持規(guī)定治療溫度[5]。

腹腔熱灌注治療具有多種優(yōu)點。首先，熱具有直接的細胞毒性作用，43 ℃可直接殺傷腫瘤細胞而不損傷正常細胞。同時還可以增強化療藥物的作用并促進其滲透到腫瘤組織內(nèi)，熱灌注時，化療藥物能夠穿透直徑<5 mm的腫瘤結(jié)節(jié)[6]，若常溫腹腔化療，藥物則只能夠穿透直徑<3 mm的腫瘤結(jié)節(jié)，因而熱灌注可以對廣泛種植的癌細胞進行熱清掃。其次，考慮到癌細胞耐熱性差，術(shù)后可應(yīng)用熱療聯(lián)合化療方案熱殺滅G0期癌細胞(對化療不具敏感性)。此外，腫瘤切除后立即給予腹腔化療也有助于減少術(shù)后常見的腫瘤細胞誘捕作用(即手術(shù)切除過程中腫瘤細胞播散種植導(dǎo)致腫瘤在切除部位和腹膜表面復(fù)發(fā))。一些前瞻性的證據(jù)和大量的回顧性研究顯示腹腔熱灌注療法在胃腸惡性腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移癌的治療中具有顯著的效果。CRS和腹腔熱灌注治療現(xiàn)今是腹膜假性黏液瘤和惡性腹膜間皮瘤的標準治療方案[7-8]，且被認為是限制結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移瘤腹膜擴散的有效治療方法[9]，它還有利于限制胃癌腹膜擴散，是唯一有可能延長這些疾病患者生存的治療方式，否則預(yù)后極差[10]。而卵巢癌也具有腹腔及腹膜種植轉(zhuǎn)移的生物學特征。這些為腹腔熱灌注在卵巢癌治療中的應(yīng)用進一步提供了支持。

腹腔熱灌注常用藥物有順鉑、紫杉醇、絲裂霉素、奧沙利鉑、阿霉素和卡鉑，其他藥物如吉西他濱和伊立替康也可使用。國內(nèi)外研究多以順鉑腹腔熱灌注，但不良反應(yīng)較多。作為一類抗細胞內(nèi)微管新型藥物，紫杉醇能夠特異性結(jié)合于小管β位上，導(dǎo)致微管蛋白出現(xiàn)明顯的聚合反應(yīng)，同時能夠?qū)ξ⒐艿鞍鬃陨斫饩酃δ苓M行明顯抑制，由此在有絲分裂環(huán)節(jié)難以產(chǎn)生紡錘體組織結(jié)構(gòu)，最終對腫瘤細胞繁殖與分裂等過程進行阻礙。對比順鉑，紫杉醇的腹膜吸收顯著降低，通過體外實驗已經(jīng)明確紫杉醇抗腫瘤作用增加，同時全身毒性反應(yīng)明顯降低[11]。CRS術(shù)后行腹腔熱灌注可增加腹腔內(nèi)紫杉醇含量，使其高于峰值血漿濃度1 000倍以上，持續(xù)腹腔中作用，并作用于腹膜從而減少腹腔積液的生成。而有效控制惡性腹腔積液在晚期卵巢癌治療中有著重要地位，能夠緩解因腹腔積液短時間大量增多帶給患者的巨大心理壓力與生理痛苦，同時在一定程度上對抽排腹腔積液造成的大量蛋白流失、電解質(zhì)紊亂、腹腔積液再次匯聚等現(xiàn)象加以抑制。本研究結(jié)果顯示，2組腫瘤控制指標差異無統(tǒng)計學意義，出現(xiàn)此結(jié)果的原因可能與本研究的樣本量小有關(guān)。觀察組腹腔積液改善和KPS評分指標方面優(yōu)于對照組，患者生活質(zhì)量有所提升，且沒有明顯增加并發(fā)癥與不良反應(yīng)發(fā)生率。

不同研究中用于卵巢癌腹腔熱灌注治療的藥物種類很多，治療方案、腹腔熱灌注方法和患者的選擇亦有不同，匯總和比較非常困難。這些研究報告顯示中位PFS為11.8～41.2個月，中位總生存期為30.0～77.8個月，5年生存率為15%～63%[12-13]。本研究結(jié)果顯示,觀察組中位PFS顯著長于對照組。

總之，晚期卵巢癌患者CRS后腹腔熱灌注治療是一種全新的治療模式，目前越來越多的證據(jù)支持使用該治療方法，但灌注藥物種類、溫度、容量、時間點的選擇等在國際上尚未達到共識，NCCN、FIGO、ESMO指南均有提及應(yīng)用此法治療卵巢癌但尚沒有列入正式推薦，其遠期療效也仍需進一步觀察。

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Clinicalobservationofhyperthermicintraperitonealchemotherapywithpaclitaxelinpatientswithadvancedovariancancer

LI Nan1, SUN Ya-nan2, YANG Liang3, CHEN Su-qin1

(1.DepartmentofGynecology,theSecondHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050000，China; 2.DepartmentofObstetricsandGynecology,theBethuneInternationalPeaceHospitalofPLA,Shijiazhuang050082，China; 3.DepartmentofNeurosurgery,theSecondHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050000，China)

ObjectiveTo evaluate the effect of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy with paclitaxel after cytoreductive surgery(CRS) in patients with advanced ovarian cancer.MethodsA total of 46 cases of advanced(stage Ⅲ-Ⅳ) ovarian cancer patients were included in our study, 23 cases in study group and 23 cases in control group randomly. The study group was treated by hyperthermic intraperitoneal chemotherapy with paclitaxel and venous chemotherapy with oxaliplatin and docetaxel regimen after CRS. While the control group was treated by venous chemotherapy with oxaliplatin and docetaxel regimen after CRS only.Clinical treatment results for toxicity and adverse reactions, curative effects, remission rate of tumor, controlled rate of ascites, quality of life, and progression-free survival(PFS) were compared and analyzed after treatment.ResultsThe differences of the total remission rate of tumor and curative effects between two groups were not statistically significant(P>0.05). The controlled rate of ascites and KPS score in the study group were all better than patients in the control group(P<0.05). The PFS is also beteer than that of the control group(P<0.05).The differences in the rate of toxicity and adverse reactions between the study group and the control group were not statistically significant(P>0.05).ConclusionApplying the hyperthermic intraperitoneal chemotherapy with paclitaxel to treat advanced ovarian cancer after CRS can improve the controlled rate of ascites, KPS score, PFS and with little toxicity and adverse reactions.

ovarian neoplasms； chemotherapy, cancer, regional perfusion； paclitaxel

2017-09-12；

2017-10-11

河北省科技計劃項目(152777220)

李楠(1981-)，女，河北石家莊人，河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學博士研究生，從事婦科疾病診治研究。

R737.31

A

1007-3205(2017)12-1409-04

趙麗潔)