文/ 楊高品

熱熔擠出技術(shù)在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用

文/ 楊高品

在制藥行業(yè)，藥物活性成分（API）通常與各種輔料或載體混合制備成最終的藥物產(chǎn)品——熱熔擠出（Hot Melt Extrusion, HME）技術(shù)則是利用擠出機(jī)將API均勻分散于聚合物基載體中的連續(xù)工藝，如圖1所示。FDA現(xiàn)在大力鼓勵(lì)HME這種連續(xù)生產(chǎn)的工藝，國(guó)外眾多藥企也紛紛投身于其中，開展相關(guān)的研究和應(yīng)用。

熱熔擠出的工藝流程

熱熔擠出過程中，API和載體以及各種輔料加入擠出機(jī)后，在擠出機(jī)的機(jī)械作用力和機(jī)筒外加熱量的作用下，首先將物料熔融，然后進(jìn)行分布和分散混合使API和各種輔料均勻分散于載體中，再進(jìn)一步進(jìn)行脫揮操作將降解的小分子和水分等從物料中脫除，最后由擠出機(jī)螺桿建壓將物料從機(jī)頭擠出。物料從擠出機(jī)中擠出后，可以采用風(fēng)冷、水冷、冷卻輥等進(jìn)行冷卻定型，最后根據(jù)藥劑的需要進(jìn)行粉碎、切粒或者收卷等，如圖2所示。

圖1 熱熔擠出示意

熱熔擠出的優(yōu)點(diǎn)

無論制藥行業(yè)還是學(xué)術(shù)界，都認(rèn)為HME正在成為一項(xiàng)創(chuàng)新性藥物傳遞技術(shù)。HME技術(shù)是一項(xiàng)多學(xué)科交叉的先進(jìn)技術(shù)，將工程技術(shù)和藥學(xué)創(chuàng)造性地銜接起來進(jìn)行藥物傳遞研究。熱熔擠出技術(shù)具有如下優(yōu)點(diǎn)：

●連續(xù)工藝

●更少的工藝步驟

●可重復(fù)性高

●無溶劑

●可在線監(jiān)測(cè)

●低的固定投資

圖2 熱熔擠出工藝流程

熱熔擠出具有的多單元操作（輸送、熔融、混合、脫揮和泵送）并可在線監(jiān)測(cè)，符合FDA鼓勵(lì)的PAT Initiative連續(xù)工藝，因此應(yīng)用潛力巨大。

傳統(tǒng)間歇法制藥工藝包括高速濕法制粒、噴霧干燥制粒和流化床制粒等，較之HME技術(shù)，具有如下無可避免的缺點(diǎn)：

●批次之間的波動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)要求特別嚴(yán)苛的控制程序

成分改變的次序和方法

加入黏結(jié)劑的技術(shù)和時(shí)間

批次結(jié)束的時(shí)間點(diǎn)

●產(chǎn)品開發(fā)階段即需大型設(shè)備以避免放大的風(fēng)險(xiǎn)

● （昂貴的）API的用量很大

●難以在生產(chǎn)設(shè)備上生產(chǎn)少量樣品

從設(shè)備放大和占地空間的角度對(duì)HME技術(shù)與傳統(tǒng)間歇法比較可知，HME具有占地空間小，放大較易的優(yōu)勢(shì)，如圖3所示。

從工藝過程可重復(fù)性的角度對(duì)HME技術(shù)與傳統(tǒng)間歇法比較可知，HME技術(shù)制備的藥物粒徑大小的波動(dòng)大幅下降，即可重復(fù)性大幅提高，如圖4所示。

圖3 HME技術(shù)與傳統(tǒng)間歇法在空間利用和工藝放大方面的比較

圖4 HME技術(shù)與傳統(tǒng)間歇法的工藝可重復(fù)性比較

熱熔擠出制藥領(lǐng)域的應(yīng)用

熱熔擠出技術(shù)在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用主要有提高藥物的溶解度和生物利用度，制備緩控釋或遲釋制劑，制備定位釋放制劑，非胃腸道貯庫(kù)和局部藥物傳遞系統(tǒng)和掩蓋API的不良味道。

提高藥物溶解度和生物利用度

生物制藥分類系統(tǒng)（biopharm aceuticalclassi fi cationsystem, BCS）根據(jù)藥物在水中溶解度和在腸道內(nèi)滲透性的不同，將藥物分為4類，如圖5所示。其中，Ⅱ類和Ⅳ類藥物的溶解性均較差，而目前40%的在售、80%～90%的在研藥物均被歸于Ⅱ類和Ⅳ類，因此該類藥物溶解度的提升對(duì)于改善其吸收意義重大。同時(shí)，正處于開發(fā)階段的BCS II類和IV類API仍將不斷增長(zhǎng)，如圖6所示。

圖5 BCS分類

圖6 BCS II類和IV類API的增長(zhǎng)趨勢(shì)

圖7 尼莫地平的溶解速率測(cè)試

要提高難溶性藥物溶解度，需對(duì)藥物進(jìn)行前處理，常用方法有化學(xué)法和物理法兩種。在藥劑學(xué)研究中，以物理法最為常用。常用的物理法中微粉化技術(shù)和固體分散技術(shù)最為常用。藥物微粉化以后，表面自由能大，有自發(fā)聚集的趨勢(shì)，降低了微粉化效果。因此，固體分散技術(shù)成為改善藥物溶解度的首選技術(shù)。但傳統(tǒng)固體分散技術(shù)中，溶劑法污染環(huán)境且使用的有機(jī)溶劑很難除盡；噴霧（冷凍）干燥法工藝費(fèi)時(shí)和成本高。作為目前較為先進(jìn)的固體分散技術(shù)，HME技術(shù)通過優(yōu)選載體，可以使藥物以無定形狀態(tài)分散在載體中或者以分子狀態(tài)溶解在載體中，使藥物和載體達(dá)到分子水平的混合，能夠明顯提高藥物的溶解度。

法莫替丁為Ⅳ類（低溶解性，低滲透性）API，吲哚美辛為Ⅱ類API（低溶解性，高滲透性），以這兩種物質(zhì)為Ⅱ和Ⅳ類模型藥物，進(jìn)行熱熔擠出實(shí)驗(yàn)。通過X線衍射分析、差示掃描量熱法、掃描電子顯微鏡鑒別藥物在載體中的狀態(tài)。分析結(jié)果表明，吲哚美辛和法莫替丁以分子水平分散在聚合物中。體外溶出實(shí)驗(yàn)表明，與原料藥相比，吲哚美辛和法莫替丁的溶解度增加。證明了HME技術(shù)可用于增加BSCⅡ類和Ⅳ類藥物的溶解性，從而提高其生物利用度。圖7所示為HME技術(shù)制備的尼莫地平固體分散體（以Eudragi EPO為載體）的溶解速率測(cè)試。由圖可知，HME技術(shù)制備的尼莫地平的溶解度相比微粉化和結(jié)晶態(tài)的尼莫地平，其溶解速率顯著提升。圖8則表明通過HME技術(shù)處理后，尼莫地平由結(jié)晶態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定型態(tài)，由此提高了尼莫地平的溶解度。

制備緩控釋或遲釋制劑

緩控釋制劑作為一種日趨成熟的藥物傳遞系統(tǒng)，已廣泛應(yīng)用于藥物研發(fā)中。但是，開發(fā)難溶性藥物的緩控釋制劑，仍面臨著許多亟待解決的問題。 HME技術(shù)的出現(xiàn)，大大促進(jìn)了固體分散體在緩控釋制劑領(lǐng)域的應(yīng)用。

圖9所示為HME技術(shù)制備的緩釋微粒的SEM照片。圖10則為HME技術(shù)制備的茶堿制劑（以Eudragi RS PO為載體）擠出物經(jīng)研磨后的釋藥速率測(cè)試。由圖可知，茶堿的釋藥速率下降，釋藥周期加長(zhǎng)；同時(shí)藥物顆粒越小，釋藥速率越高。

圖8 HME技術(shù)制備的尼莫地平的微觀形態(tài)

圖9 HME技術(shù)制備的緩釋微粒的SEM照片

非胃腸道貯庫(kù)和局部藥物傳遞系統(tǒng)

傳統(tǒng)的用于皮膚、黏膜或傷口護(hù)理膜劑的制備技術(shù)——流涎法，由于需要用到有機(jī)溶劑或水溶液，所以不適用于對(duì)濕敏感的藥物。HME技術(shù)由于不使用任何溶劑，所以適用于將此類藥物制備成膜劑。

表1 HME技術(shù)制備的布洛芬口腔崩解片的掩味效果

制備定位釋放制劑

HME可靈活地選擇聚合物和賦形劑，已被應(yīng)用于靶向制劑的研究中。Cassidy等使用熱熔擠出技術(shù)，考察以Eudragit S100為載體，制備含有光敏劑治療藥物的結(jié)腸靶向制劑，該靶向制劑能夠在結(jié)腸部位較好地釋放光敏劑，對(duì)結(jié)腸部位耐藥菌引起的疾病具有較好的治療作用。 Miller等以EudragitL100-55為載體、卡波姆974P（20%或40%）為穩(wěn)定劑，采用HME技術(shù)制備非晶態(tài)伊曲康唑固體分散體，并進(jìn)一步制備了腸溶靶向制劑，該制劑將藥物靶向運(yùn)輸?shù)叫∧c部位，提高抗真菌治療效果。研究結(jié)果表明，該制劑具有腸溶性能并減緩藥物在酸性條件下的釋放，顯著增加伊曲康唑在小腸的靶向吸收。

掩蓋API的不良味道

如何掩蓋藥物有效成分的異味是制藥行業(yè)一個(gè)重大的挑戰(zhàn)。通過HME技術(shù)使API和聚合物形成分子間相互作用，從而將苦味藥物包埋于載體材料中，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)掩味之效果，成功避免味苦的藥物與患者味蕾的直接接觸。

表1所示為HME技術(shù)制備的布洛芬口腔崩解片（以Eudragi RS PO為載體）的掩味效果。由圖可知，HME技術(shù)的采用可有效改善布洛芬的苦味。

HME技術(shù)可進(jìn)一步應(yīng)用于中藥提取物、動(dòng)物保健藥物實(shí)現(xiàn)掩味之目的。

圖10 HME技術(shù)制備的茶堿制劑的釋藥速率測(cè)試

圖11 HME技術(shù)領(lǐng)域的專利情況

熱熔擠出技術(shù)的商業(yè)化

1980年以來全世界HME技術(shù)在藥物制劑領(lǐng)域已公布專利的統(tǒng)計(jì)結(jié)果為美國(guó)、德國(guó)各占28%，日本占19%，英國(guó)、法國(guó)各占5%，其他歐洲國(guó)家占11%，其他亞洲國(guó)家占 4%，如圖11所示。換而言之，HME技術(shù)的研究重心在歐美國(guó)家。

表2 HME技術(shù)制備的Kaletra的優(yōu)勢(shì)

圖12 澎璞深開發(fā)的熱熔擠出實(shí)驗(yàn)機(jī)

世界上第一款采用HME技術(shù)制備的藥物Kaletra于2004年面試，與原有工藝相比，其具有的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)如表2所示。自此，國(guó)際制藥巨頭均投入大量資源進(jìn)行HME的研究和商業(yè)化生產(chǎn)。目前美國(guó)FDA批準(zhǔn)的已上市的HME技術(shù)制備的藥物如表3所示。

對(duì)于中國(guó)而言，除了大力開展HME在西藥制備方面的研究和應(yīng)用以外，更可以結(jié)合中藥研究的優(yōu)勢(shì)，將HME應(yīng)用于中藥的制備。比如，燈盞花素、紫杉醇、黃連素、青蒿素、葛根素和水飛薊素等具有顯著生物活性的有效成分或有效部位，由于存在溶解度小、味道差等問題，使這些中藥制劑在臨床的應(yīng)用受到了很大程度的影響。如能積極吸納西藥在HME研究取得的成果，將 HME技術(shù)應(yīng)用于中藥領(lǐng)域，以提高中藥制劑的可控性、順應(yīng)性，必將推動(dòng)中藥制劑走向國(guó)際市場(chǎng)。

HME技術(shù)領(lǐng)域

上海澎璞深化工科技公司（澎璞深）的創(chuàng)始人楊高品博士在世界500強(qiáng)GE和DuPont的研發(fā)中心工作長(zhǎng)達(dá)十年，基于擠出混合領(lǐng)域長(zhǎng)期的工作實(shí)踐，對(duì)于擠出工藝的“Know-how”具有深入了解。同時(shí)，澎璞深還有長(zhǎng)期在美國(guó)從事熱熔擠出的世界知名專家進(jìn)行技術(shù)指導(dǎo)。基于上述技術(shù)方面的深厚積累，澎璞深可提供如下熱熔擠出技術(shù)領(lǐng)域的產(chǎn)品和服務(wù)。

表3 FDA批準(zhǔn)的HME技術(shù)制備的藥物

圖13 HME生產(chǎn)線全解決方案

圖14 HME工藝服務(wù)

HME設(shè)備

上海澎璞深化工科技公司已開發(fā)出16 mm和12 mm的熱熔擠出實(shí)驗(yàn)機(jī)，如圖12所示，這兩款實(shí)驗(yàn)機(jī)可供應(yīng)客戶進(jìn)行前期的熱熔擠出小試和產(chǎn)品開發(fā)。澎璞深也可利用該設(shè)備給客戶提供熱熔擠出實(shí)驗(yàn)服務(wù)。

澎璞深還可根據(jù)客戶的工藝需要，幫助客戶進(jìn)行工藝放大，并提供20 mm以上的量產(chǎn)設(shè)備供客戶進(jìn)行大批量生產(chǎn)。

HME生產(chǎn)線的全解決方案

客戶如果引入HME技術(shù)進(jìn)行量產(chǎn)，澎璞深還可針對(duì)客戶的特定需要，提供從原料輸送、原料處理、計(jì)量加料、熱熔擠出和成品包裝、處理的全解決方案，如圖13所示，即交鑰匙工程，從而為客戶節(jié)約大量時(shí)間、人力和費(fèi)用等方面的投入。

HME工藝服務(wù)

針對(duì)HME技術(shù)，澎璞深還可為客戶提供專業(yè)的工藝服務(wù)，協(xié)助客戶進(jìn)行新產(chǎn)品的開發(fā)，比如擠出工藝的模擬，聚合物載體的選擇等，如圖14所示。

本文由上海澎璞深化工科技有限公司提供。