林秀云，王凱文，許偉英

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)岳陽(yáng)臨床醫(yī)學(xué)院，上海 201203； 2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，上海 200071)

46例中藥注射劑致藥品不良反應(yīng)報(bào)告Δ

林秀云1*，王凱文1，許偉英2#

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)岳陽(yáng)臨床醫(yī)學(xué)院，上海 201203； 2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，上海 200071)

目的：了解上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)腫瘤科中藥注射液致藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)發(fā)生情況，探討問(wèn)題與對(duì)策，為中藥注射劑的合理應(yīng)用提供參考。方法：收集2014年1月—2016年6月我院腫瘤科上報(bào)的中藥注射劑致ADR報(bào)告46例，對(duì)患者的性別與年齡、ADR累及器官和(或)系統(tǒng)、引發(fā)ADR的中藥注射劑及ADR的轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行分析，并分析藥品說(shuō)明書中的“不良反應(yīng)”與臨床所發(fā)現(xiàn)的ADR的差異。結(jié)果：46例ADR報(bào)告中，女性患者均略多于男性；60～75歲患者居多。ADR主要累及皮膚及其附件，其次為消化系統(tǒng)。腫瘤科目前應(yīng)用的18種中藥注射劑的藥品說(shuō)明書中所描述的“不良反應(yīng)”詳略不一；華蟾素注射液引發(fā)的ADR病例數(shù)最多，其次為復(fù)方苦參注射液、消癌平注射液。所有ADR經(jīng)停藥、治療及對(duì)癥處理后均治愈或好轉(zhuǎn)。結(jié)論：中藥注射劑致ADR不可忽視，藥品說(shuō)明書有待補(bǔ)充、規(guī)范，應(yīng)加強(qiáng)藥物的規(guī)范化管理，加強(qiáng)用藥監(jiān)測(cè)，促進(jìn)合理用藥。

中藥注射劑； 藥品不良反應(yīng)； 合理用藥

*碩士研究生。研究方向：中醫(yī)兒科。E-mail：102244673@qq.com

#通信作者：主管藥師。研究方向：中藥臨床藥學(xué)。E-mail：yzishi@126.com

近年來(lái)，我國(guó)大力推動(dòng)中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展，中藥現(xiàn)代化趨勢(shì)愈加明顯。隨著中藥注射劑的廣泛開(kāi)發(fā)與使用，中藥注射劑致藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)的發(fā)生率也隨之升高。調(diào)查結(jié)果顯示，2000年以來(lái)，有關(guān)中藥注射劑致ADR或藥品不良事件的報(bào)道逐漸增多，尤其是2009年后相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道數(shù)量進(jìn)入高峰平臺(tái)期[1]。中藥注射劑在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)臨床應(yīng)用廣泛，腫瘤科作為我院的特色科室，中藥注射劑的使用量較大?，F(xiàn)分析我院腫瘤科中藥注射劑致ADR發(fā)生情況，及時(shí)反饋相關(guān)信息，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題、探討對(duì)策， 為合理用藥提供參考。

1 資料與方法

收集2014年1月—2016年6月我院腫瘤科上報(bào)至國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心的中藥注射劑致ADR報(bào)告46例。依據(jù)相關(guān)指南及藥品說(shuō)明書，對(duì)患者的性別與年齡、ADR累及器官和(或)系統(tǒng)、引發(fā)ADR的中藥注射劑及ADR的轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行分析，并探討藥品說(shuō)明書中的“不良反應(yīng)”與臨床發(fā)現(xiàn)的ADR的差異。腫瘤科目前在用的中藥注射劑包括華蟾素注射液、復(fù)方苦參注射液和消癌平注射液等18種。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生ADR患者的性別與年齡分布

46例ADR報(bào)告中，女性患者略多于男性；60～75歲患者居多，見(jiàn)表1。

表1 發(fā)生ADR患者的性別與年齡分布Tab 1 Distribution of gender and age in ADR cases

2.2 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

ADR主要累及皮膚及其附件，其次為消化系統(tǒng)，見(jiàn)表2。

表2 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)Tab 2 ADR involved organs and (or) systems and main clinical manifestations

2.3 引發(fā)ADR的中藥注射劑及臨床發(fā)現(xiàn)的ADR與藥品說(shuō)明書中所示“不良反應(yīng)”的差異

46例ADR涉及9種中藥注射劑，引發(fā)ADR病例數(shù)排序居前3位的分別為華蟾素注射液、復(fù)方苦參注射液和消癌平注射液，見(jiàn)表3。中藥注射劑的藥品說(shuō)明書中所描述的“不良反應(yīng)”詳略不一，其中16種藥品的說(shuō)明書描述較為詳細(xì)，“不良反應(yīng)”以皮膚及其附件和消化系統(tǒng)癥狀為主；康艾注射液、舒血寧注射液說(shuō)明書中的為“尚不明確”。

表3 引發(fā)ADR的中藥注射劑Tab 3 ADR-inducing TCM injection

2.4 ADR的轉(zhuǎn)歸

46例ADR經(jīng)換藥、停藥及對(duì)癥治療等處理后均治愈或好轉(zhuǎn)。其中，停藥后自行緩解者24例(占52.17%)；接受對(duì)癥治療或解救的18例(占39.13%)患者中，痊愈15例，好轉(zhuǎn)3例，未留下后遺癥；對(duì)ADR耐受者2例(占4.35%)；使原患疾病病程延長(zhǎng)或加重者1例(占2.17%)。

3 討論

3.1 ADR與患者年齡與性別的關(guān)系

調(diào)查結(jié)果顯示，2012年，我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率為264.85/10萬(wàn)，男性為289.30/10萬(wàn)，女性為239.15/10萬(wàn)，男性腫瘤發(fā)病率高于女性，即男性腫瘤患者的基數(shù)較大[2]。本調(diào)查中，我院腫瘤科女性患者ADR發(fā)生率略高于男性，表明女性腫瘤患者較男性更易發(fā)生ADR，與蔡育紅[3]、劉科秋[4]調(diào)查結(jié)果相似，可能與女性的生理解剖特點(diǎn)相關(guān)。女性與男性的身體素質(zhì)存在差異，且運(yùn)動(dòng)量較男性少；女性各個(gè)時(shí)期，如月經(jīng)期、妊娠期和哺乳期的免疫功能下降，對(duì)藥物較為敏感，易發(fā)生ADR。因此，臨床醫(yī)師用藥時(shí)應(yīng)注意性別差異，對(duì)女性患者尤其是女性腫瘤患者加強(qiáng)用藥監(jiān)測(cè)。我院腫瘤科>45歲患者ADR發(fā)生率高，其可能原因?yàn)?，隨著年齡的增長(zhǎng)，中老年患者各器官和(或)系統(tǒng)功能逐漸衰退，機(jī)體對(duì)藥物中蛋白質(zhì)、多肽及多糖等大分子物質(zhì)的刺激更加敏感；肝臟對(duì)藥物的代謝能力減弱，腎臟清除藥物的半衰期延長(zhǎng)，故ADR的發(fā)生概率增加。因此，臨床應(yīng)注意中老年腫瘤患者的用藥監(jiān)測(cè)。

3.2 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

由表2可見(jiàn)，ADR主要累及皮膚及其附件，主要表現(xiàn)為皮疹蕁麻疹過(guò)敏樣反應(yīng)、瘙癢等，為速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。累及其他器官和(或)系統(tǒng)還表現(xiàn)為胸悶，呼吸困難，靜脈條索狀、發(fā)紅及休克等，其中過(guò)敏性休克的后果最為嚴(yán)重，搶救不及時(shí)可能危及患者生命。中藥注射劑成分復(fù)雜，其中含有的大分子物質(zhì)、助溶劑及其他相關(guān)成分可引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)。例如，刺五加注射液中含異嗪皮啶、丁香苷、多種黃酮類和三萜類化合物等，可引起變態(tài)反應(yīng)，以各型皮疹、藥物熱、過(guò)敏性休克及哮喘等多見(jiàn)[5]；生脈注射液在提取過(guò)程中殘留的鞣質(zhì)與蛋白質(zhì)結(jié)合形成鞣酸蛋白，可導(dǎo)致注射部位硬結(jié)、疼痛和壞死，臨床多見(jiàn)靜脈炎、局部疼痛，其中琥珀酸含量過(guò)高可能會(huì)導(dǎo)致輸液部位疼痛[6]。同時(shí)，皮膚及其附件損害最為常見(jiàn)的原因還包括該類損害較為直觀，易于被發(fā)現(xiàn)。

3.3 引發(fā)ADR的中藥注射劑

由表3可見(jiàn)，引發(fā)ADR病例數(shù)排序居前3位的中藥注射劑分別為華蟾素注射液、復(fù)方苦參注射液和消癌平注射液。華蟾素取材于中華大蟾蜍皮，蟾毒配基類成分具有良好的抗腫瘤作用，廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤的治療[7]，其ADR 常見(jiàn)局部疼痛、水腫，皮膚瘙癢、紅腫，頭暈、嘔吐及胸悶等[8]。例如，某56歲男性患者，因“肺部惡性腫瘤”入院治療，給予華蟾素注射液20 ml+0.9%氯化鈉注射液250 ml，靜脈滴注30 min后，突發(fā)面部瘙癢不適，見(jiàn)紅色丘疹，臨床醫(yī)師考慮為華蟾素注射液所致ADR，給予地塞米松5 mg+0.9%氯化鈉注射液10 ml靜脈注射及氯雷他定片1?？诜?。患者癥狀于次日好轉(zhuǎn)，停用華蟾素注射液后未再見(jiàn)ADR，該治療經(jīng)驗(yàn)值得臨床借鑒。消癌平注射液的主要成分為烏骨藤，具有清熱解毒之功效，還具有顯著的抗腫瘤作用[9]。復(fù)方苦參注射液是以苦參、白土苓等中藥，經(jīng)現(xiàn)代技術(shù)加工制成的復(fù)方制劑，其功效為清熱利濕、涼血解毒和散結(jié)止痛，臨床多用于晚期惡性腫瘤的輔助治療[10]。以上中藥注射劑致ADR病例數(shù)較多可能與其臨床應(yīng)用廣泛有關(guān)。

中藥注射劑引發(fā)ADR的原因可能為：(1)中藥注射劑多由中藥提取，成分復(fù)雜，靜脈滴注給藥后，藥物直接進(jìn)入血液，其中含有的大分子物質(zhì)如蛋白質(zhì)、多糖及鞣質(zhì)等可能作為抗原和半抗原致敏物質(zhì)，刺激機(jī)體，致敏或產(chǎn)生抗體，從而導(dǎo)致病理性免疫反應(yīng)。(2)中藥注射劑中的添加劑等也可作為過(guò)敏原引發(fā)ADR[11]。調(diào)查結(jié)果顯示，消癌平注射液中的輔料聚山梨酯80可能為致敏物質(zhì)[12]。(3)中藥注射劑原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在問(wèn)題，如中藥材的產(chǎn)地、采收、炮制及制備工藝等均可影響中藥注射劑的質(zhì)量，應(yīng)不斷提高我國(guó)中藥注射劑的質(zhì)量[13]。建議臨床應(yīng)用中藥注射劑時(shí)應(yīng)注意：(1)應(yīng)辨證論治，合理配伍，運(yùn)用中醫(yī)辨證思維指導(dǎo)用藥。(2)中藥與化學(xué)藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，應(yīng)詳細(xì)了解各種藥物的特點(diǎn)及配伍禁忌，避免出現(xiàn)藥物相互作用。(3)用藥前應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)患者的過(guò)敏史、既往史及用藥史等。由于中藥注射劑致ADR多見(jiàn)于皮膚及其附件，故用藥過(guò)程中應(yīng)密切關(guān)注患者皮膚及相關(guān)部位癥狀，做好用藥監(jiān)護(hù)；為存在藥物過(guò)敏史、肝腎功能不全者選擇藥物時(shí)應(yīng)慎重。例如，復(fù)方苦參注射液可致心慌、胸悶等癥狀，多與苦參所含苦參堿等成分相關(guān)，嚴(yán)重心腎功能不全者應(yīng)慎用[14]；鴉膽子油乳注射液易致肝腎損傷，用藥期間需密切監(jiān)測(cè)患者的肝腎功能[15]。(4)部分藥品說(shuō)明書過(guò)于陳舊或表述不清，臨床醫(yī)師缺乏規(guī)范指導(dǎo)，需根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)和科研報(bào)道進(jìn)一步篩選藥物，影響了臨床治療，且增加了臨床醫(yī)師的工作強(qiáng)度。藥品說(shuō)明書作為臨床用藥的重要依據(jù)，應(yīng)不斷完善和更新，以更好地指導(dǎo)臨床用藥。

3.4 中藥注射劑說(shuō)明書中存在的問(wèn)題

本調(diào)查中，腫瘤科18種中藥注射劑的藥品說(shuō)明書中所描述的“不良反應(yīng)”詳略不一，表明藥品說(shuō)明書存在一定問(wèn)題。

3.4.1 “不良反應(yīng)”標(biāo)注不規(guī)范：個(gè)別中藥注射劑說(shuō)明書中“不良反應(yīng)”以臨床實(shí)際案例解說(shuō)，未進(jìn)行概況整合，臨床醫(yī)師不能依據(jù)藥品說(shuō)明書判斷“不良反應(yīng)”發(fā)生概率的大小。例如，復(fù)方苦參注射液的說(shuō)明書中僅提到“局部使用有輕度刺激”，但我院患者應(yīng)用該藥后出現(xiàn)了惡心嘔吐等消化系統(tǒng)癥狀，予以停藥后癥狀好轉(zhuǎn)。

3.4.2 “不良反應(yīng)”說(shuō)明過(guò)于簡(jiǎn)單：藥品說(shuō)明書對(duì)于中藥注射劑“不良反應(yīng)”的闡述不詳，難以指導(dǎo)臨床。例如，康艾注射液的說(shuō)明書中僅提及“該藥品不良反應(yīng)罕見(jiàn)”，但未介紹癥狀及表現(xiàn)，說(shuō)明藥品的臨床試驗(yàn)過(guò)程中廠家未對(duì)臨床反饋?zhàn)龀鱿到y(tǒng)分析歸納。

3.4.3 臨床出現(xiàn)的ADR與藥品說(shuō)明書中的“不良反應(yīng)”不符：部分藥品說(shuō)明書中“不良反應(yīng)”的闡述不能完全貼合臨床實(shí)際，難以指導(dǎo)臨床用藥。例如，消癌平注射液的說(shuō)明書中指出“個(gè)別患者在用藥期間有低熱，多汗，游走性肌肉、關(guān)節(jié)疼痛等不適”，而我院患者多表現(xiàn)為皮膚瘙癢紅腫、惡心嘔吐及胃脹不適等。提示藥品說(shuō)明書中未提及的ADR也可能出現(xiàn)在臨床用藥過(guò)程中，應(yīng)注意觀察并及時(shí)處理。

綜上所述，中藥注射劑在中醫(yī)中藥現(xiàn)代化進(jìn)程及抗腫瘤治療中扮演著重要角色，在臨床應(yīng)用廣泛。但中藥注射劑致ADR較為常見(jiàn)，且與多種因素相關(guān)，臨床應(yīng)用及藥品說(shuō)明書的制訂等方面仍存在一些不足之處:(1)藥品說(shuō)明書中關(guān)于“不良反應(yīng)”內(nèi)容的描述不詳，臨床醫(yī)師無(wú)法掌握用藥的預(yù)后發(fā)展；(2)中藥注射劑致ADR較多，患者對(duì)于中藥注射劑的認(rèn)知不詳；(3)臨床對(duì)ADR處理措施的關(guān)注度不夠等。建議：(1)醫(yī)院可根據(jù)中藥注射劑致ADR的上報(bào)情況，制訂臨床中藥注射劑的應(yīng)用指導(dǎo)手冊(cè)，明確溶劑、滴注速度及配伍用藥，解決一線醫(yī)師的用藥疑惑；加強(qiáng)對(duì)中藥注射劑的管理，加強(qiáng)用藥監(jiān)測(cè)，提高中藥注射劑的合理使用率。(2)臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者病情，選擇符合用藥指征的中藥注射劑，切忌濫用，并注意給予個(gè)體化治療方案；加強(qiáng)對(duì)中藥注射劑使用者的關(guān)注度，中藥注射劑ADR主要是速發(fā)型，故應(yīng)密切關(guān)注用藥1 h內(nèi)的患者病情及異常反應(yīng)；提前準(zhǔn)備應(yīng)急方案，一旦出現(xiàn)ADR，及時(shí)處理，防止病情惡化。(3)加強(qiáng)醫(yī)患的交流溝通，做好患者的用藥宣教工作。(5)制藥企業(yè)應(yīng)不斷完善藥品說(shuō)明書，提高中藥注射劑的質(zhì)量。(6)積極發(fā)揮臨床藥師的作用，做好用藥監(jiān)護(hù)，促進(jìn)合理用藥。

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Reportson46CasesofAdverseDrugReactionInducedbyTraditionalChineseMedicineInjectionΔ

LIN Xiuyun1, WANG Kaiwen1, XU Weiying2

(1.Yueyang Clinical Medical College of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 201203, China; 2.Dept.of Pharmacy, Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200071, China)

OBJECTIVE: To investigate the adverse drug reaction(ADR) induced by traditional Chinese medicine(TCM) injection in Oncology department from Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine(hereinafter referred to as “our hospital”), and to discuss the problems and countermeasures, so as to provide reference for the rational application of TCM injection. METHODS: 46 cases of ADR reports reported from Oncology department of our hospital from Jan. 2014 to Jun. 2016 were collected, statistical analysis was conducted on patients’ age and gender, ADR involved organs and (or) systems, ADR-inducing TCM injections and prognosis, and differences of ADR were fund through analyzing “adverse reactions” in dispensatory and the clinic. RESULTS: Of the 46 ADR cases, there were more females than males; patients aged >60-75 years old took the lead. ADR mainly involved skin and its accessories, followed by digestive system. In terms of the 18 kinds of TCM injections used in Oncology department, the description of “adverse reactions” in dispensatory was slightly different. The number of ADR cases induced by cinobufagin injection took the lead, followed by compound Kushen injection and Xiaoaiping injection. After drug withdraw, treatment and symptomatic treatment, all of the ADR cases were improve or cured. CONCLUSIONS: ADR induced by TCM injections can not be ignored, and the dispensatory needs to be replenished and normalized. It is necessary to strengthen the standardized management and monitoring of drugs, so as to promote the rational drug application.

Traditional Chinese medicine injection; ADR; Rational drug application

R969.3

A

1672-2124(2017)11-1549-03

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.11.036

上海市進(jìn)一步加快中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展三年行動(dòng)計(jì)劃項(xiàng)目(No.ZY3-RCPY-3-1039)

2017-06-23)