李智成，謝瑞芳，徐佳琪，周 昕#

(1.上海市浦東醫(yī)院外一科，上海 201300； 2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院藥劑科，上海 200032)

·用藥評價(jià)·

復(fù)方苦參注射液聯(lián)合肝動(dòng)脈灌注化療栓塞治療肝癌的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)Δ

李智成1*，謝瑞芳2，徐佳琪2，周 昕2#

(1.上海市浦東醫(yī)院外一科，上海 201300； 2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院藥劑科，上海 200032)

目的：基于成本-分析方法，對復(fù)方苦參注射液聯(lián)合肝動(dòng)脈灌注化療栓塞治療肝癌進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)。方法：全面檢索MEDLINE、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫和Cochrane圖書館臨床對照試驗(yàn)庫數(shù)據(jù)庫等，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，收集復(fù)方苦參注射液聯(lián)合肝動(dòng)脈灌注化療栓塞治療肝癌的相關(guān)文獻(xiàn)，采用RevMan 4.2.10軟件進(jìn)行文獻(xiàn)薈萃分析(Meta分析)。分析其臨床療效，得到合并緩解率和有效率；根據(jù)緩解率、有效率及成本，計(jì)算復(fù)方苦參注射液治療方案的成本-效果比。結(jié)果：最終納入13篇文獻(xiàn)，對其緩解率和有效率數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，P>0.05，不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，可合并研究。采用固定效應(yīng)模型，得到合并緩解率為56.16%，合并有效率為78.00%。使用復(fù)方苦參注射液患者的平均注射劑成本為7 086元，根據(jù)緩解率計(jì)算的成本-效果比為12 618，根據(jù)有效率計(jì)算的成本-效果比為9 084。結(jié)論：復(fù)方苦參注射液聯(lián)合肝動(dòng)脈灌注化療栓塞治療肝癌，療效值得肯定，其成本也易于被患者接受。

復(fù)方苦參注射液； 肝癌； Meta分析； 成本-效果分析

復(fù)方苦參注射液是由苦參、白土苓等中藥制成的抗腫瘤復(fù)方制劑，方中苦參能清熱燥濕，白土苓能清熱除濕，兩者配伍共奏清熱利濕、涼血解毒、散結(jié)止痛之功。復(fù)方苦參注射液在臨床上被辨證用于濕熱實(shí)證者，主要適用于胃癌[1]、肝癌[2]、胰腺癌[3]、食管癌[4]等消化道腫瘤[5]的治療；也有用于治療肺癌[6]、卵巢癌[7]、乳癌[8]等的報(bào)道，對于減輕晚期惡性腫瘤患者的疼痛、改善患者體質(zhì)及提高患者生活質(zhì)量有一定療效[9]；肝區(qū)疼痛或氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高或乙型肝炎病毒活動(dòng)的患者也可以使用該制劑。近年來，上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤科采用復(fù)方苦參注射液作為原發(fā)性肝癌規(guī)范化用藥，配合經(jīng)皮肝動(dòng)脈灌注化療栓塞(transarterial chemoembolization，TACE)術(shù)，治療癌毒實(shí)證患者，取得了良好的臨床療效，與文獻(xiàn)報(bào)道相似[10-11]。本研究對復(fù)方苦參注射液聯(lián)合TACE治療肝癌的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析(Meta分析)，以期為臨床制訂合理的肝癌治療方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 臨床試驗(yàn)類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)，無設(shè)盲要求。

1.1.2 研究對象：中國患者；無年齡及性別限制；經(jīng)臨床，甲胎蛋白檢測，B超、CT、肝動(dòng)脈造影及經(jīng)皮肝穿刺細(xì)胞學(xué)檢查或病理學(xué)檢查，確診為原發(fā)性肝癌；不能手術(shù)或拒絕手術(shù)。

1.1.3 干預(yù)措施：觀察組和對照組患者均行TACE術(shù)，采用Seldinger技術(shù)插管入肝動(dòng)脈。對照組患者給予TACE術(shù)常規(guī)藥物，如絲裂霉素、順鉑及碘化油等；觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上靜脈滴注復(fù)方苦參注射液。

1.1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)世界衛(wèi)生組織制定的實(shí)體瘤客觀療效評定標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定和進(jìn)展。治療結(jié)束1個(gè)月，兩組患者復(fù)查肝臟CT，腫瘤完全消失為完全緩解；腫瘤最大直徑乘積縮小≥50%為部分緩解；腫瘤最大直徑乘積縮小<50%，增大<25%為穩(wěn)定；腫瘤最大直徑乘積增大≥25%或有新惡性腫瘤灶出現(xiàn)為進(jìn)展。緩解率=(完全緩解病例數(shù)+部分緩解病例數(shù))/總病例數(shù)×100%；有效率=(完全緩解病例數(shù)+部分緩解病例數(shù)+穩(wěn)定病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：包含以下任意一項(xiàng)者予以排除。(1)非隨機(jī)對照試驗(yàn)；(2)轉(zhuǎn)移性肝癌；(3)原發(fā)性肝癌手術(shù)后；(4)存在TACE術(shù)禁忌證；(6)個(gè)案報(bào)道、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、理論探討及綜述等文獻(xiàn)；(7)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索MEDLINE、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫和Cochrane圖書館臨床對照試驗(yàn)庫等，檢索時(shí)間為2002年1月—2017年1月。中文檢索詞包括“復(fù)方苦參注射液”“肝動(dòng)脈灌注化療栓塞”等；英文檢索詞包括“TACE”“Compound radix sophorae flavescentis injection”等。

1.3 數(shù)據(jù)提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

由2名評價(jià)員根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)并進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，如遇分歧，由腫瘤科專家評定。按照Cochrane Reviewers Handbook 5.0隨機(jī)對照試驗(yàn)的6條質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，包括隨機(jī)分配的產(chǎn)生、分配隱藏的實(shí)施、盲法的應(yīng)用、數(shù)據(jù)的完整性、有無選擇報(bào)告結(jié)果和其他偏倚等。

1.4 Meta分析

(1)數(shù)據(jù)輸入為a、b、c和d等1組4個(gè)數(shù)據(jù)，分別表示觀察組陽性數(shù)、觀察組陰性數(shù)、對照組陽性數(shù)和對照組陰性數(shù)，計(jì)算OR(ad/bc)。以完全緩解及部分緩解之和為陽性組，以穩(wěn)定及進(jìn)展之和為陰性組，計(jì)算緩解率OR；以完全緩解、部分緩解及穩(wěn)定之和為陽性組，以進(jìn)展為陰性組，計(jì)算有效率OR。(2)異質(zhì)性檢驗(yàn)：采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。P>0.05，表示各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，各研究數(shù)據(jù)可以合并；P≤0.05，表示有各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并需進(jìn)一步找出異質(zhì)性來源，分亞組再進(jìn)行分析，若還存在異質(zhì)性，則只對結(jié)果作描述性分析。(3)發(fā)表性偏倚分析：以Meta分析結(jié)果中的OR為橫坐標(biāo)，以表示樣本大小的SE為縱坐標(biāo)，繪制倒漏斗圖，分析所收集的臨床研究資料的分布形態(tài)，判斷是否存在發(fā)表性偏倚。

1.5 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)

1.5.1 成本的確定：藥品費(fèi)用按國家規(guī)定的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算。由于間接成本與隱性成本在不同個(gè)體之間的差異很大，不予以計(jì)算。且本研究為回顧性分析，故只考慮直接成本，間接成本與隱性成本不考慮。

1.5.2 成本-效果分析：根據(jù)Meta分析得到的合并緩解率、合并有效率及成本，計(jì)算成本-效果比。緩解的成本-效果比=成本/合并緩解率；有效的成本-效果比=成本/合并有效率。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)，初步選出16篇文獻(xiàn)，均來源于萬方數(shù)據(jù)庫；對原文進(jìn)行全文閱讀并進(jìn)行質(zhì)量評估，因?yàn)闆]有對照組或沒有近期及遠(yuǎn)期療效評估等剔除3篇文獻(xiàn)，最終納入13篇文獻(xiàn)[12-24]。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征與質(zhì)量評價(jià)

納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。13篇文獻(xiàn)[12-24]的病例數(shù)均>50例，均為隨機(jī)、對照、雙盲研究，符合入選要求。

2.3 Meta分析結(jié)果

13篇文獻(xiàn)報(bào)道的緩解率、有效率數(shù)據(jù)(見表2)的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P分別為0.51、0.87，均>0.05，表明各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，可以看作一個(gè)研究整體進(jìn)行合并，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，OR分別為1.51、1.55，95%可信區(qū)間(CI)分別為1.14～2.00、1.11～2.16；觀察組患者的合并緩解率為56.15%，合并有效率為78.00%，分別高于對照組的50.39%、72.30%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見圖1—2。說明觀察組治療方案較對照組具有更好的療效。

2.4 發(fā)表偏倚評估結(jié)果

針對緩解率、有效率分別繪制倒漏斗圖，結(jié)果顯示，以圖中豎直的虛線為中心，各研究分布對稱性均一般，表明所收集的文獻(xiàn)存在一定的發(fā)表偏倚，見圖3。

2.5 成本-效果分析結(jié)果

根據(jù)復(fù)方苦參注射液使用的劑量、頻次和療程，按照國家規(guī)定的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)，推算出觀察組中注射劑的使用成本，見表3。使用復(fù)方苦參注射液患者的平均注射劑成本為7 086元，合并緩解率為56.16%，緩解的成本-效果比為12 618；合并有效率為78.00%，有效的成本-效果比為9 084。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 Basic characteristics of involved literatures

表2 兩組患者緩解率、有效率的Meta分析結(jié)果Tab 2 Results of Meta analysis on remission rates and effective rates of two groups

圖1 兩組患者緩解率比較的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta analysis on the comparison of remission rates between two groups

圖2 兩組患者有效率比較的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta analysis on the comparison of effective rates between two groups

3 討論

本研究采用Meta分析的方法，對復(fù)方苦參注射液聯(lián)合TACE術(shù)治療肝癌的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析。結(jié)果表明，相對于單純介入治療，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合TACE術(shù)治療的緩解率、有效率均明顯提高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明復(fù)方苦參注射液殺傷肝癌細(xì)胞、提高患者免疫功能的作用值得肯定。本研究中，復(fù)方苦參注射液的緩解率及有效率的倒漏斗圖對稱性都一般，表明所納入的文獻(xiàn)存在一定的發(fā)表偏倚，主要原因可能與陰性結(jié)果的文章較難發(fā)表有關(guān)，方法學(xué)質(zhì)量低下、實(shí)驗(yàn)組和對照組基線資料的差異、機(jī)遇和弄虛作假等因素也會(huì)導(dǎo)致倒漏斗圖的分布不對稱。樣本量不足也可能是倒漏斗圖對稱性不佳的原因，因此，進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量可能會(huì)使對稱性有所提高。

表3 使用復(fù)方苦參注射液患者的注射劑成本Tab 3 Costs of patients received compound Kushen injection

A.緩解率；B.有效率 A.remission rates；B.effective rates圖3 緩解率和有效率的倒漏斗圖Fig 3 Inverted funnel plot of remission rates and effective rates

成本-效果分析在于尋求達(dá)到某一治療效果的成本最低的治療方案。成本-效果比表示單位效果所花費(fèi)的成本，其值越小越好。而當(dāng)成本增長、效果增加時(shí)，就需考慮每增長1個(gè)單位所花費(fèi)的成本，即進(jìn)行增量成本-效果分析，為增加的成本和額外效果的比值，其值越小，增加1個(gè)單位的效果所需追加的成本越低，方案的實(shí)際意義越大。本研究采用成本與緩解率或有效率的比值來計(jì)算治療方案的成本-效果比。由于是多篇臨床研究文獻(xiàn)的綜合分析，所以緩解率或有效率是采用RevMan軟件統(tǒng)計(jì)后的合并緩解率或合并有效率，在計(jì)算時(shí)，軟件充分考慮了各篇文獻(xiàn)的權(quán)重值。至于成本，則是根據(jù)各篇文獻(xiàn)中治療劑量、療程、療程的次數(shù)等信息進(jìn)行推算的，也基本能反映中藥注射劑的治療成本。

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PharmacoeconomicsEvaluationonCompoundKushenInjectionCombinedwithTranshepaticArterialChemo-embolizationinTreatmentofLiverCancerΔ

LI Zhicheng1, XIE Ruifang2, XU Jiaqi2, ZHOU Xin2

(1.Dept.of Surgery, Pudong Hospital, Shanghai 201300, China； 2.Dept.of Pharmacy, Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200032, China)

OBJECTIVE: To conduct pharmacoeconomics evaluation on compound Kushen injection combined with transhepatic arterial chemo-embolization (TACE) in treatment of liver cancer on the basis of cost-effectiveness analysis. METHODS: Relevant literatures of compound Kushen injection combined with TACE in treatment of liver cancer were retrieved from MEDLINE, Chinese Science and Technology Periodical Full-text Database, Chinese Biomedical Literature Database, Chinese Journal Full-text Database, Wanfang Database, CNKI, VIP Database and Cochrane Library Database of controlled clinical trials in accordance with the inclusion and exclusion criteria, RevMan 4.2.10 was adopted to process Meta analysis. Clinical efficacy, remission rates and effective rates were analyzed; according to the remission rates, effective rates and costs, the cost-effectiveness ratio of the therapeutic regimen of compound Kushen injection was calculated. RESULTS: A total of 13 studies were involved, result of heterogeneity analysis on its remission rates and effective rates showed no statistical heterogeneity existed (P>0.05), which indicated these studies could be merged. Result of fixed effect model showed the emerged remission rate and effective rate were respectively 56.16% and 78.00%. The average cost of patients

compound Kushen injection was 7 086 yuan, the cost-effectiveness ratio was calculated to be 12 618 according to the remission rate, while the cost-effectiveness ratio was calculated to be 9084 according to the effective rate. CONCLUSIONS: The efficacy of compound Kushen injection combined with TACE in treatment of liver cancer is remarkable, and its cost is also affordable for patients.

Compound Kushen injection; Liver cancer; Meta analysis; Cost-effectiveness analysis

R932；R956

A

1672-2124(2017)11-1525-05

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.11.029

上海市臨床藥學(xué)重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目、國家中醫(yī)臨床研究基地業(yè)務(wù)建設(shè)第二批科研專項(xiàng)課題(No.JDZX2015176)；上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)支撐項(xiàng)目(No.17401902400)

*副主任醫(yī)師，碩士。研究方向：外科。E-mail：zcli_renji@sina.com

#通信作者：主任藥師，博士。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。E-mail：2479707904@qq.com

2017-07-15)