陸 曉，高小盼，尹志清

(安陽市腫瘤醫(yī)院介入科，河南 安陽 455000)

支氣管動脈灌注培美曲塞和順鉑治療局部晚期肺腺癌的療效觀察

陸 曉*，高小盼，尹志清

(安陽市腫瘤醫(yī)院介入科，河南 安陽 455000)

目的：探討支氣管動脈灌注培美曲塞和順鉑治療局部晚期肺腺癌的療效。方法：選取2015年1月—2016年6月安陽市腫瘤醫(yī)院收治的局部晚期肺腺癌60例，以隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組30例。對照組患者采用靜脈滴注培美曲塞和順鉑進行化療，觀察組患者采用支氣管動脈灌注培美曲塞和順鉑進行化療，21 d為1個周期，兩組患者均治療3個周期。觀察兩組患者的臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況，比較兩組患者治療前后的卡氏評分。結(jié)果：觀察組患者的總有效率為86.67%(26/30)，明顯高于對照組的56.67%(17/30)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者中位無疾病進展期為7.69個月，明顯長于對照組的4.78個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后，觀察組、對照組患者平均卡氏評分分別為(86.5±12.8)、(72.5±13.2)分，兩組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；觀察組患者Ⅲ—Ⅳ級胃腸道反應(yīng)、Ⅲ—Ⅳ級骨髓抑制的發(fā)生率分別為10.00%(3/30)、6.67%(2/30)，明顯低于對照組的30.00%(9/30)、26.67%(8/30)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；觀察組、對照組患者Ⅲ—Ⅳ級肝損傷和(或)腎損傷發(fā)生率分別為13.33%(4/30)、10.00%(3/30)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論：與靜脈滴注相比，局部支氣管動脈灌注培美曲塞和順鉑治療局部晚期肺腺癌的療效顯著，可延長無進展生存期，減少胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生概率。

局部晚期肺腺癌； 支氣管動脈灌注化療； 無進展生存期； 功能狀態(tài)評分

由于日益嚴重的環(huán)境污染及不斷增加的生活壓力，肺癌的發(fā)生率逐年升高，嚴重威脅人們的生命安全[1]。根治性手術(shù)是目前唯一有可能治愈肺癌的手段，但肺癌早期無明顯癥狀，患者被發(fā)現(xiàn)較晚，多失去手術(shù)機會。晚期肺癌多以全身化療及放射治療為主，總體療效較差、不良反應(yīng)較嚴重，導(dǎo)致多數(shù)患者無法耐受[2]。因此，尋找既能提高療效，又能減少不良反應(yīng)的治療方法至關(guān)重要。肺腺癌是常見的非小細胞肺癌，其惡性程度較高，局部控制難度大[3]。通過局部支氣管動脈灌注進行化療，可提高腫瘤局部藥物濃度，強力殺滅腫瘤細胞；且藥物主要局限在肺部，通過血液循環(huán)到達胃腸道等臟器的藥物很少，可減少不良反應(yīng)[4]。本研究探討了通過患側(cè)腫瘤供血血管支氣管動脈灌注給予培美曲塞和順鉑治療局部晚期肺腺癌的療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2015年1月—2016年6月安陽市腫瘤醫(yī)院收治的局部晚期肺腺癌60例。納入標準：胸部及全腹部增強CT檢查提示腫瘤病變侵犯食管、隆突、縱膈及橫膈等臟器或侵犯胸壁較廣無法手術(shù)；胸膜轉(zhuǎn)移合并胸腔積液或患者體質(zhì)差無法耐受手術(shù)；對側(cè)肺部未見明顯轉(zhuǎn)移，上中下腹部CT未見明顯轉(zhuǎn)移病變；行頭顱磁共振成像及全身骨掃描檢查排除腦及骨轉(zhuǎn)移；肺部病變?nèi)拷?jīng)氣管鏡或穿刺活檢明確病理為腺癌；生存期≥3個月。排除標準：卡氏(karnofsky，KPS)評分<60分；對碘克沙醇過敏者；合并嚴重肝、腎功能不全者；意識不清或精神障礙者；妊娠或哺乳期婦女；近6個月接受過化療或放療者；伴有血液系統(tǒng)疾病者。以隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組30例。對照組患者中，男性17例，女性13例；平均年齡(56.3±8.1)歲；臨床分期：ⅢB期11例，Ⅳ期19例。觀察組患者中，男性16例，女性14例；平均年齡(56.9±7.2)歲；臨床分期：ⅢB期10例，Ⅳ期20例。兩組患者性別、年齡、臨床分期等一般資料相似，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

觀察組患者行支氣管動脈灌注化療，采用Seldinger改良技術(shù)穿刺股動脈，穿刺成功后，置入血管鞘，選用5F Cobra或MIK導(dǎo)管行支氣管動脈插管造影；尋找支氣管動脈的方法：導(dǎo)管頭端以氣管隆突為中心，沿胸主動脈右側(cè)壁及前壁尋找責(zé)任支氣管動脈，部分患者需要尋找迷走支氣管動脈，將碘克沙醇作為造影劑，以2～3 ml/s的速度注入支氣管動脈，觀察腫瘤染色情況；灌注化療藥物前行利多卡因誘導(dǎo)實驗，確認支氣管動脈未發(fā)生脊髓動脈共干異常，防止灌注化療藥物后出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥；確認位置無誤后，開始緩慢灌注注射用培美曲塞二鈉(規(guī)格：0.5 g)500 mg/m2及順鉑注射液[5](規(guī)格：50 ml ∶50 mg)75 mg/m2，注射過程中避免注入氣泡，同時密切監(jiān)測患者反應(yīng)，詢問是否出現(xiàn)悶氣、疼痛、咳嗽等不適，并提前準備以應(yīng)對突發(fā)嚴重并發(fā)癥。對照組患者行外周靜脈滴注全身化療，給予注射用培美曲塞二鈉(規(guī)格同上)500 mg/m2，10 min內(nèi)靜脈滴注完畢，30 min后給予順鉑注射液(規(guī)格同上)75 mg/m2，靜脈滴注，隨后行水化治療。兩組患者應(yīng)根據(jù)培美曲塞用藥規(guī)范，于給予培美曲塞前1日、當日及后1日口服地塞米松4 mg，早晚各1次；并于第1次使用培美曲塞前5日，口服葉酸片400 μg，1日1次，持續(xù)給藥3 d；于給予培美曲塞當日肌內(nèi)注射1次維生素B121 000 μg。所有患者均給予常規(guī)靜脈補液、止吐及保肝等對癥治療[6]。21 d為1個周期，兩組患者均治療3個周期。

1.3 觀察指標與療效評定標準

參照實體瘤療效評價標準，兩組患者均行64排胸部增強CT檢查，觀察臨床療效。完全緩解：所有可見腫瘤目標病灶均消失；部分緩解，所有可測腫瘤病灶最大徑之和較治療前縮小≥30%；病灶穩(wěn)定：可測目標腫瘤病灶最大徑之和增大且增大未超過治療前20%，縮小未超過部分緩解標準；疾病進展：腫瘤病灶較前增大，最大徑之和增大未超過20%或出現(xiàn)新病灶；總有效率=(完全緩解病例數(shù)+部分緩解病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。采用世界衛(wèi)生組織抗腫瘤化療藥急性與亞急性毒性反應(yīng)表現(xiàn)和分度標準評估兩組患者的不良反應(yīng)嚴重程度。采用KPS評分量表評估兩組患者的健康狀況，評分為0～100分，評分越高，健康狀況越好。觀察兩組患者的無進展生存期(progress free survival，PFS)，是指患者從接受治療開始到觀察到疾病進展或因任何原因死亡之間的時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效及中位PFS比較

觀察組患者的總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。觀察組患者中位PFS為7.69個月，明顯長于對照組的4.78個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 兩組患者治療前后KPS評分比較

治療前，觀察組、對照組患者KPS評分分別為(62.4±3.1)、(62.7±3.3)分，兩組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組、對照組患者平均KPS評分分別為(86.5±12.8)、(72.5±13.2)分，均較治療前有所改善，但兩組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 2 Comparison of incidences of adverse drug reactions between two groups [cases (%)]

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組患者Ⅲ—Ⅳ級胃腸道反應(yīng)、Ⅲ—Ⅳ級骨髓抑制的發(fā)生率明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者Ⅲ—Ⅳ級肝損傷和(或)腎損傷發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

3 討論

隨著經(jīng)濟的發(fā)展，環(huán)境污染問題日益嚴重，惡性腫瘤的發(fā)病率逐年升高[7]。肺癌的病死率居我國惡性腫瘤的首位。肺癌發(fā)病隱匿，患者出現(xiàn)癥狀時已處于晚期。肺癌分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌，非小細胞肺癌主要分為腺癌、鱗癌、大細胞癌和其他少見類型。非小細胞肺癌的發(fā)病率在肺癌中高達75%～80%[8]，其中腺癌所占比例最大。肺腺癌是多起源于支氣管黏膜上皮的非小細胞肺癌[9]。目前無法手術(shù)治療的肺腺癌患者的治療手段較少，其表皮生長因子受體突變率較低[10]，大部分患者以放化療為主。但全身化療及放療不良反應(yīng)較大，幾個周期治療后，患者免疫功能被破壞，體質(zhì)明顯下降，療效常不理想。肺癌主要是支氣管動脈供血，肺動脈參與較少，因此，通過支氣管動脈處理腫瘤成為理想方法。尋找用于肺腺癌患者化療的高效藥物已成為臨床研究的重難點[11]。支氣管動脈灌注化療作為一種局部化療方法，可明顯提高腫瘤血管床的局部藥物濃度，增強藥效，且其他臟器藥物濃度較低，可顯著減輕全身不良反應(yīng)[12-13]。

順鉑屬于細胞周期非特異性藥物，類似于雙功能烷化劑，可抑制DNA的復(fù)制過程，作用于嘌呤和嘧啶堿基，高濃度時抑制RNA及蛋白質(zhì)合成，損傷細胞膜上結(jié)構(gòu)，有較強的廣譜抗腫瘤作用。培美曲塞可抑制二氫葉酸還原酶的活性，屬于抗葉酸類藥物，通過破壞人體細胞內(nèi)的葉酸代謝，阻斷嘌呤堿基和嘧啶堿基的生成，破壞腫瘤DNA的復(fù)制及修復(fù)，抑制腫瘤細胞增殖，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[14-15]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的總有效率、中位PFS明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后，兩組患者KPS評分的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；觀察組患者Ⅲ—Ⅳ級胃腸道反應(yīng)、Ⅲ—Ⅳ級骨髓抑制的發(fā)生率明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者Ⅲ—Ⅳ級肝損傷和(或)腎損傷發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。表明支氣管動脈灌注化療的血液學(xué)與胃腸道毒性較低，對于高齡及體質(zhì)差、不耐受的患者是非常理想的選擇，且與普通靜脈滴注化療相比，能明顯延長無進展生存期。

綜上所述，與靜脈滴注相比，局部支氣管動脈灌注培美曲塞和順鉑治療局部晚期肺腺癌的療效顯著，可延長無進展生存期，降低胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生概率。

[1]Weston AP，Biddle WL，Bhatia PS，et al.Terminal ileal mucosal mast cells in irritable bowel syndrome[J].Dig Dis Sci，1993，38(9)：1590-1595.

[2]楊慧，吳玉芬，黃勇.非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的危險因素分析[J].山東醫(yī)藥，2015，55(7)：41-43.

[3]鄒容，狄鎮(zhèn)海，任重陽，等.支氣管動脈灌注聯(lián)合全身化療治療晚期非小細胞肺癌[J].臨床肺科雜志，2011，16(10)：1563-1564.

[4]Eisenhauer EA，Therasse P，Bogaerts J，et al.New response evaluation criteria in solid tumours： revised RECIST guideline(version 1.1)[J].Eur J Cancer，2009，45(2)：228-247.

[5]黃健，黃東寧，覃莉.培美曲塞和順鉑聯(lián)合同步放療治療局部晚期肺腺癌療效觀察[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2016，33(3)：467-469.

[6]王嵐，劉寶剛.培美曲塞與順鉑配伍治療晚期肺腺癌132例療效與安全性分析[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2015，44(9)：1142-1144.

[7]夏紅艷，崔世超，林存智.肺癌免疫治療現(xiàn)狀分析[J].中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2013，7(24)：319-321.

[8]周娟，賁素琴.培美曲塞與多西他賽聯(lián)合鉑類一線治療晚期肺腺癌的療效比較[J].中國癌癥雜志，2015，25(9)：671-676.

[9]邱元秀，李璟琳.PC化療方案聯(lián)合同步放化療治療局部晚期肺腺癌的效果觀察[J].河南醫(yī)學(xué)研究，2017，26(2)：251-252.

[10] 韋騰飛，盧龍坤，沈茜，等.瘦素系統(tǒng)與非小細胞肺癌關(guān)系的研究進展[J].中國肺癌雜志，2014，17(4)：347-350.

[11] Koren A，Sodja E，Rijavec M，et al.Prognostic value of cytokeratin-7 mRNA expression in peripheral whole blood of advanced lung aden-ocarcinoma patients[J]. Cell Oncol(Dordr)，2015，38(5)：387-395.

[12] Habib S，Delourme J，Dhalluin X，et al.Bevacizumab and weekly pac-litaxel for non-squamous non small cell lung Cancer patients：a retrospective study[J]. Lung Cancer，2013，80(2)：197-202.

[13] 王衛(wèi)軍，李冬雷，李潤浦.培美曲塞聯(lián)合順鉑同步放化療治療局部晚期肺腺癌的近期療效觀察[J].臨床肺科雜志，2015，20(2)：236-238.

[14] Niho S，Kunitoh H，Nokihara H，et al.Randomized phase II study of first-line carboplatin-paclitaxel with or without bevacizumab in Japa-nese patients with advanced non-squamous non-small-cell lung Cancer[J].Lung Cancer，2012，76(3)：362-367.

[15] 黃優(yōu)華，沈濤，徐強，等.支氣管動脈灌注化療與栓塞治療中晚期肺癌的療效觀察[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展，2013，13(34)：6711-6714.

ObservationonEfficacyofBronchialArterialInfusionofPemetrexedandCis-platinuminTreatmentofLocallyAdvancedLungAdenocarcinoma

LU Xiao, GAO Xiaopan, YIN Zhiqing

(Dept.of Intervention, Anyang Tumor Hospital, Henan Anyang 455000, China)

OBJECTIVE: To probe into the efficacy of bronchial arterial infusion of pemetrexed and cis-platinum in treatment of locally advanced lung adenocarcinoma. METHODS: 60 patients with locally advanced lung adenocarcinoma admitted into Anyang Tumor Hospital from Jan. 2015 to Jun. 2016 were selected and divided into observation group and control group via random number table, with 30 cases in each. The control group was given intravenous drip of pemetrexed and cis-platinum for chemotherapy, while the observation group was given bronchial arterial infusion of pemetrexed and cis-platinum. Both groups

3 courses of treatment, 21 days for each course. Clinical efficacy and incidences of adverse drug reactions of two groups were observed, differences in KPS scores between two groups before and after treatment were compared. RESULTS: The total effective rate of observation group (86.67%, 26/30) was significantly higher than that of the control group (56.67%, 17/30), with statistically significant difference (P<0.05); the medium progression-free survival of observation group (7.69 months) was significantly longer than that of the control group (4.78 months), with statistically significant difference (P<0.05); after treatment, the average KPS scores of observation group and control group were respectively(86.5±12.8)scores and (72.5±13.2) scores, the differences had no statistical significance (P>0.05); the incidences of Ⅲ-Ⅳ level of gastrointestinal reaction and Ⅲ-Ⅳ level of myelosuppression of observation group were respectively 10.00% (3/30) and 6.67% (2/30), which were significantly lower than those of the control group (30.00%, 9/30; 26.67%, 8/30), with statistically significant differences (P<0.05); the incidences of Ⅲ-Ⅳ level of liver damage and (or) renal damage of observation group and control group were respectively 13.33% (4/30) and 10.00% (3/30), the differences had no statistical significance (P>0.05). CONCLUSIONS: Compared with that of intravenous drip, the efficacy of bronchial arterial infusion of pemetrexed and cis-platinum in treatment of locally advanced lung adenocarcinoma is more remarkable, which can prolong the progression-free survival, reduce adverse drug reactions including gastrointestinal reaction and myelosuppression.

Locally advanced lung adenocarcinoma; Chemotherapy of bronchial arterial infusion; Progression-free survival; Performance status score

R979.1

A

1672-2124(2017)11-1512-03

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.11.024

*主治醫(yī)師，碩士研究生。研究方向：腫瘤學(xué)。E-mail：good0813@aliyun.com

2017-07-01)