謝建立，馮麗娟

(1.佛山市高明區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科，廣東 佛山 528500； 2.佛山市順德區(qū)北滘醫(yī)院藥劑科，廣東 佛山 528311)

神經(jīng)節(jié)苷脂對結(jié)腸癌患者含奧沙利鉑化療方案致周圍神經(jīng)毒性的療效觀察

謝建立1*，馮麗娟2

(1.佛山市高明區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科，廣東 佛山 528500； 2.佛山市順德區(qū)北滘醫(yī)院藥劑科，廣東 佛山 528311)

目的：探討神經(jīng)節(jié)苷脂對結(jié)腸癌患者含奧沙利鉑化療方案致周圍神經(jīng)毒性的療效。方法：選取結(jié)腸癌患者60例，以隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組30例。兩組患者均給予奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶方案或奧沙利鉑+卡培他濱方案化療。對照組患者于每個化療周期第1日給予注射用還原型谷胱甘肽，1次0.3 g，1日1次，靜脈滴注，連續(xù)給藥14 d；觀察組患者于每個化療周期第1日給予單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液，1次20 mg，1日1次，靜脈滴注，連續(xù)給藥14 d。兩組患者均以21 d為1個化療周期。觀察兩組患者周圍神經(jīng)毒性及其他不良反應(yīng)發(fā)生情況，比較兩組患者化療療效的差異。結(jié)果：化療過程中，觀察組患者周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率為70.00%(21/30)， 明顯低于對照組的83.33%(25/30)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者均未發(fā)生Ⅳ級周圍神經(jīng)毒性，觀察組患者Ⅱ、Ⅲ級周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者其他不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者客觀緩解率、疾病控制率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論：神經(jīng)節(jié)苷脂可降低含奧沙利鉑化療方案致結(jié)腸癌患者周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生率，并可減輕周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)程度。

神經(jīng)節(jié)苷脂； 奧沙利鉑； 結(jié)腸癌； 周圍神經(jīng)毒性

結(jié)腸癌是常見的消化道惡性腫瘤，我國結(jié)腸癌發(fā)病率和病死率逐年上升，且城市地區(qū)發(fā)病率遠(yuǎn)高于農(nóng)村[1]。結(jié)腸癌發(fā)病隱匿，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期，可伴有全身多處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或肺轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移，預(yù)后很差[2]?！吨袊Y(jié)直腸癌診療規(guī)范(2015版)》建議采用化療或化療聯(lián)合靶向藥物等治療結(jié)腸癌，以延長患者無病生存期，預(yù)防復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移；常用的一線化療方案有奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶(FOLFOX6方案)和奧沙利鉑+卡培他濱(XELOX方案)等[1]。但長期應(yīng)用化療藥的不良反應(yīng)大，特別是以奧沙利鉑為代表的第3代鉑類廣譜抗腫瘤藥易產(chǎn)生周圍神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，降低患者繼續(xù)治療的依從性[3]。本研究探討了神經(jīng)節(jié)苷脂對結(jié)腸癌患者含奧沙利鉑化療方案致周圍神經(jīng)毒性的療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2014年3月—2016年2月佛山市順德區(qū)北滘醫(yī)院收治的結(jié)腸癌患者60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理組織活檢確診為結(jié)腸癌；美國東部腫瘤協(xié)作組織評分≤2分；血常規(guī)、肝腎功能、心電圖及肺功能正常，無嚴(yán)重感染或合并其他嚴(yán)重內(nèi)科疾??；無糖尿病等可導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變的基礎(chǔ)?。患韧窗l(fā)生周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)，或發(fā)生過但已完全恢復(fù)；預(yù)計生存期≥3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有周圍神經(jīng)系統(tǒng)性病變或伴有糖尿病周圍神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥者；近3個月應(yīng)用其他可引發(fā)周圍神經(jīng)毒性藥物或影響周圍神經(jīng)系統(tǒng)藥物者。以隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組30例。觀察組患者中，男性26例，女性4例；平均年齡(54.4±8.5)歲。對照組患者中，男性22例，女性8例；平均年齡(51.2±12.7)歲。兩組患者基線資料的均衡性較高，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

1.2 方法

對照組18例患者采用FOLFOX6方案，12例患者采用XELOX方案。觀察組13例患者采用FOLFOX6方案，17例患者采用XELOX方案。FOLFOX6化療方案：給予奧沙利鉑(規(guī)格：50 mg)85 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1日；亞葉酸鈣(規(guī)格：100 mg)100 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1日；氟尿嘧啶(規(guī)格：250 mg)400 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1日；隨后氟尿嘧啶2 400 mg/m2持續(xù)泵入46 h；每14 d重復(fù)化療1次。XELOX化療方案：給予奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注，第1日；卡培他濱(規(guī)格：500 mg)800 mg/m2，1日2次，口服，第1—14日。對照組患者于每個化療周期的第1日給予注射用還原型谷胱甘肽(規(guī)格：0.3 g)0.3 g，1日1次，靜脈滴注，連續(xù)治療14 d。觀察組患者于每個化療周期的第1日給予單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液(規(guī)格：20 mg)20 mg，1日1次，靜脈滴注，連續(xù)治療14 d。兩組患者均以21 d為1個化療周期，共進(jìn)行4個周期，每個周期之間間隔2周。

1.3 觀察指標(biāo)與療效評定標(biāo)準(zhǔn)

化療過程中,參照美國癌癥研究所常規(guī)毒性判定標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTCAE 3.0)對兩組患者周圍神經(jīng)毒性和其他不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行評估和比較。周圍神經(jīng)毒性評價標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ級，腱反射消失或感覺異常，但不影響功能；Ⅱ級，感覺缺失或感覺麻木，影響功能但不影響日常生活活動；Ⅲ級，感覺改變或感覺麻木等異常已影響日常生活活動；Ⅳ級，永久性的感覺缺失，從而導(dǎo)致功能障礙?；?個周期后參考世界衛(wèi)生組織實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)評估臨床療效：完全緩解，所有靶病灶全部消失；部分緩解，所有靶病灶的最長徑總和減少≥30%；疾病穩(wěn)定，所有靶病灶的最長徑總和減少<30%或增大<20%；疾病進(jìn)展，所有靶病灶的最長徑總和增大≥20%?？陀^緩解率=(完全緩解病例數(shù)+部分緩解病例數(shù))/總病例數(shù)×100%，疾病控制率=(完全緩解病例數(shù)+部分緩解病例數(shù)+疾病穩(wěn)定病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料采用率(%)表示，進(jìn)行χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者周圍神經(jīng)毒性發(fā)生情況比較

化療過程中，觀察組患者周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);兩組患者均未發(fā)生Ⅳ級周圍神經(jīng)毒性，觀察組患者Ⅱ、Ⅲ級周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者周圍神經(jīng)毒性發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 1 Comparison of incidences of peripheral neurotoxicity between two groups [cases (%)]

2.2 兩組患者其他不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

化療過程中，兩組患者其他不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者其他不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 2 Comparison of incidences of adverse drug reactions between two groups [cases (%)]

2.3 兩組患者化療療效比較

兩組患者客觀緩解率、疾病控制率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

3 討論

奧沙利鉑被廣泛用于以結(jié)腸癌為代表的消化道腫瘤的一線化療，其不良反應(yīng)主要為急慢性周圍神經(jīng)毒性。研究結(jié)果表明，使用含奧沙利鉑的化療方案治療結(jié)腸癌6個周期以上，急性周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率高達(dá)95%；當(dāng)奧沙利鉑的累積使用劑量達(dá)780～850 mg/m2后，10%～15%的患者逐漸發(fā)展為周圍神經(jīng)病變[4]。因此，許多患者擔(dān)心周圍神經(jīng)毒性等化療不良反應(yīng)影響生活質(zhì)量，拒絕按規(guī)范療程完成化療，嚴(yán)重影響化療療效。臨床醫(yī)師也因奧沙利鉑易產(chǎn)生累積性周圍神經(jīng)毒性而較為謹(jǐn)慎地應(yīng)用含有該藥的化療方案。

表3 兩組患者化療療效比較[例(%)]Tab 3 Comparison of chemotherapy efficacy between two groups [cases (%)]

目前，奧沙利鉑致周圍神經(jīng)毒性的作用機(jī)制尚不明確，主流說法包括：(1)Na+通道障礙學(xué)說認(rèn)為，急性周圍神經(jīng)病變是由于奧沙利鉑作用于感覺及運(yùn)動神經(jīng)元細(xì)胞膜的Na+通道，降低Na+電流強(qiáng)度和動作電位幅度，引起周圍神經(jīng)毒性；(2)軸突神經(jīng)病變學(xué)說認(rèn)為，累積性周圍神經(jīng)毒性是由于長期Na+通道的興奮性增高導(dǎo)致細(xì)胞的應(yīng)激性過高，日積月累，使神經(jīng)細(xì)胞受損；(3)脊神經(jīng)后根神經(jīng)節(jié)損傷學(xué)說認(rèn)為，鉑類藥物的慢性神經(jīng)毒靶點為脊神經(jīng)后根神經(jīng)節(jié)，藥物通過抑制感覺神經(jīng)元胞體核仁內(nèi)rRNA的合成，抑制蛋白質(zhì)合成，導(dǎo)致感覺神經(jīng)元細(xì)胞器出現(xiàn)異常形態(tài)變化及相應(yīng)的功能損傷等[5-8]。此外，還有神經(jīng)細(xì)胞凋亡、神經(jīng)生長因子下調(diào)等學(xué)說。

神經(jīng)節(jié)苷脂鈉是細(xì)胞膜的組成成分，是含唾液酸的一類膜糖脂的總稱[9]，其鑲嵌于細(xì)胞雙層脂質(zhì)膜結(jié)構(gòu)中，通過影響細(xì)胞跨膜信號來啟動膜脂質(zhì)基團(tuán)的翻譯和表達(dá)。其可保護(hù)細(xì)胞膜，增強(qiáng)細(xì)胞膜和線粒體膜穩(wěn)定性，增強(qiáng)膜上Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性，加強(qiáng)線粒體三羧酸循環(huán)功能，促進(jìn)ATP合成增加，從而達(dá)到促進(jìn)神經(jīng)組織再生、改善神經(jīng)傳導(dǎo)的目的。該作用機(jī)制與奧沙利鉑致周圍神經(jīng)毒性的Na+通道障礙學(xué)說相對應(yīng)。神經(jīng)節(jié)苷脂在神經(jīng)系統(tǒng)中含量豐富，可遏制細(xì)胞凋亡，提高細(xì)胞存活率，在一定程度上促進(jìn)受損神經(jīng)細(xì)胞的能量代謝，促進(jìn)神經(jīng)再生；并可減輕神經(jīng)細(xì)胞水腫，保護(hù)受損神經(jīng)，預(yù)防繼發(fā)性神經(jīng)退化；還能減弱興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性作用，抑制其受體的病理性興奮，預(yù)防累積性周圍神經(jīng)毒性的產(chǎn)生[10-11]。故從理論上說，神經(jīng)節(jié)苷脂可預(yù)防和降低奧沙利鉑所致的周圍神經(jīng)毒性。

本研究結(jié)果顯示，化療過程中，兩組患者均未發(fā)生Ⅳ級周圍神經(jīng)毒性，觀察組患者Ⅱ、Ⅲ級周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者其他不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者客觀緩解率、疾病控制率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與王敏[12]、廖景升等[13]的研究結(jié)果基本一致。

綜上所述，神經(jīng)節(jié)苷脂可降低結(jié)腸癌患者使用含奧沙利鉑化療方案致周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生率，并可減輕毒性反應(yīng)程度。但本研究樣本量較小，還需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗證。

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ObservationonEfficacyofGangliosidesinApplicationofChemotherapyRegimenofOxaliplatininTreatmentofPeripheralNeurotoxicityAmongPatientswithColonCancer

XIE Jianli1， FENG Lijuan2

(1.Dept.of Oncology, Foshan Gaoming district People’s Hospital, Guangdong Foshan 528500, China； 2.Dept.of Pharmacy, Foshan Shunde district Beijiao Hospital, Guangdong Foshan 528311, China )

OBJECTIVE: To probe into the efficacy of gangliosides in application of chemotherapy regimen of oxaliplatin in treatment of peripheral neurotoxicity among patients with colon cancer. METHODS: 60 patients with colon cancer were selected and divided into observation group and control group via random number table, with 30 cases in each. Both groups were treated with oxaliplatin+calcium folinate+5-fluorouracil or oxaliplatin+capecitabine. The control group was given reduced glutathione injection for intravenous drip at the first day of each chemotherapy course for 0.3 g once a day, with continuous administration of 14 days; the observation group was given monosialotetrahexosyl ganglioside sodium injection for intravenous drip at the first day of each chemotherapy course for 20 mg once a day, with continuous administration of 14 days. 21 days were set as a chemotherapy course for each group. Peripheral neurotoxicity and other adverse drug reactions of two groups were observed, and the difference of efficacy between two groups were compared. RESULTS: During chemotherapy, the incidences of peripheral neurotoxicity of observation group (70.00%, 21/30) was significantly lower than that of the control group (83.33%, 25/30), with statistically significant difference (P<0.05); no Ⅳ level of peripheral neurotoxicity was found in both groups, the incidence of Ⅱ level and Ⅲ level of peripheral neurotoxicity of observation group was significantly lower than that of the control group, with statistically significant difference (P<0.05); there was no statistical significance in difference of other incidences of adverse drug reactions between two groups (P>0.05); there was no statistical significance in differences of the objective remission rates and disease control rates between two groups (P>0.05). CONCLUSIONS: Gangliosides can reduce the incidence of peripheral neurotoxicity in chemotherapy regimen of oxaliplatin among patients with colon cancer, and relieve the peripheral neurotoxic response intensity.

Gangliosides; Oxaliplatin; Colon cancer; Peripheral neurotoxicity

R979.1

A

1672-2124(2017)11-1496-03

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.11.018

*主治醫(yī)師，碩士研究生。研究方向：腫瘤介入治療及臨床研究。E-mail：2868463398@qq.com

2017-06-29)