周翠蘭，胡思源，倪天慶，黃大森，張廣明#

(1.廣州一品紅制藥有限公司研發(fā)中心，廣東 廣州 510760； 2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，天津 300193)

·論著·

血脂泰分散片Ⅰ期臨床人體耐受性研究Δ

周翠蘭1*，胡思源2，倪天慶2，黃大森1，張廣明1#

(1.廣州一品紅制藥有限公司研發(fā)中心，廣東 廣州 510760； 2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，天津 300193)

目的：考察健康人對不同劑量血脂泰分散片的耐受性和安全性，為制定血脂泰分散片Ⅱ期臨床試驗給藥方案提供安全的劑量范圍。方法：將篩選合格的40例健康受試者，采用開放、隨機、多劑量組及自身前后對照設(shè)計，按順序進行血脂泰分散片單次給藥和連續(xù)給藥耐受性試驗。單次給藥組受試者共28例，分為5個劑量組，給藥劑量分別為4、6、8、10及12片(有效部位含量為20 mg/片)，1日給藥1次；多次給藥組受試者共12例，分為2個劑量組，給藥劑量分別為10、12片，1日給藥1次，連續(xù)7 d。觀察指標(biāo)為生命體征、理化檢查、不良反應(yīng)。應(yīng)用SAS軟件進行統(tǒng)計分析。結(jié)果：單次給藥組和多次給藥組均有1例受試者發(fā)生腹瀉不良反應(yīng)，其他生命體征及實驗室檢查未見與藥物有關(guān)的具有臨床意義的變化。結(jié)論：血脂泰分散片單次給藥≤12片;或劑量≤1次12片，1日1次，連續(xù)給藥7 d，在人體的應(yīng)用是安全的。

血脂泰分散片； Ⅰ期臨床； 耐受性

*工程師。研究方向：新藥開發(fā)。E-mail：t001@gdyph.com

#通信作者：高級工程師。研究方向：新藥開發(fā)。E-mail：gmzhang2005@163.com

血脂泰分散片為長沙創(chuàng)新中藥現(xiàn)代化研究所與廣州一品紅制藥有限公司共同研制的中藥5類新藥，是從中藥虎杖中提取有效部位制成的分散片，具有祛痰、化瘀和降濁的功效，臨床用于痰瘀互阻型高脂血癥的治療，癥見頭暈或沉重，胸悶、氣短，形體肥胖，心悸，肢麻沉重，舌暗有瘀斑、苔膩，脈滑等。根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局藥物臨床試驗批件(批件號：2009L10797)的要求，按照《藥品注冊管理辦法》[1]《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[2]《中藥新藥臨床研究一般原則》[3]《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)[4]、《藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則》[5]等和血脂泰分散片成分、功能主治、藥效學(xué)及毒理學(xué)的臨床前研究資料，經(jīng)天津中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會審批，對血脂泰分散片進行了Ⅰ期臨床人體耐受性試驗，為開展Ⅱ 期臨床研究提供安全的劑量范圍。

1 資料與方法

1.1 資料來源

納入標(biāo)準(zhǔn)：參考相關(guān)文獻[6-7]，選擇體格及實驗室檢查(包括血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)+潛血、肝功能、腎功能、乙肝表面抗原、血糖、腹部B超、心電圖、胸部X線檢查等)結(jié)果均在正常范圍內(nèi)的健康志愿者40名，均自愿簽署知情同意書；男性20例，女性20例；年齡18～45歲；體質(zhì)量在標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量的±10%的范圍內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：3個月內(nèi)用過已知對人體臟器有損害的藥物者；4周內(nèi)參加過其他藥物臨床試驗者；正在應(yīng)用其他預(yù)防和治療藥物者；有重要的原發(fā)疾病、本試驗前1年內(nèi)曾患有嚴重疾病者；懷疑或確有酒精、藥物濫用史者；過敏體質(zhì)、對2種或2種以上藥物或食物過敏者，或已知對本試驗藥物組分有過敏者；哺乳期、妊娠期及準(zhǔn)備妊娠的婦女；法律規(guī)定的殘疾(盲、啞、聾、精神障礙、智力障礙及肢體殘疾)患者；根據(jù)研究者判斷，具有降低入組可能性(如體弱等)或使入組復(fù)雜化的其他病變者。按照SAS統(tǒng)計分析系統(tǒng)產(chǎn)生的受試者所接受處理的隨機安排，分男性、女性，按體質(zhì)量順序，將受試者隨機分為單次給藥組(28例)、多次給藥組(12例)，其中單次給藥組包括5個劑量組(D1、D2、D3、D4及D5組)、多次給藥組包括2個劑量組(L1、L2組)，各組受試者中男性、女性各半，其基線資料的均衡性較高，具有可比性，見表1。

表1 單次、多次給藥組受試者年齡、身高及體質(zhì)量的均值Tab 1 The average age, height, weight in the single dose and continuous administration group

1.2 方法

1.2.1 試藥及給藥方法：本研究設(shè)計采用開放、隨機、多劑量組及自身前后對照設(shè)計。血脂泰分散片(有效部位含量為20 mg/片)由廣州一品紅制藥有限公司提供，規(guī)格：0.2 g/片，批號：120801。給藥方法：餐后0.5 h服藥，以溫開水200 ml送服，護士親視服下。單次給藥為1日給藥1次；多次給藥為1日給藥1次，連續(xù)7 d。

1.2.2 劑量設(shè)計：根據(jù)動物實驗結(jié)果，采用改良Blach Well法估算，結(jié)合臨床可操作性，確定血脂泰分散片單次給藥耐受性試驗的起始劑量為80 mg/d。最大劑量的估算根據(jù)“動物長期毒性試驗中最大耐受量的l/5～l/2”，從安全角度考慮，取其下限1/5為計算依據(jù)，最大劑量定為240 mg/d。(1)單次給藥劑量遞增方案。結(jié)合血脂泰分散片的臨床推薦劑量及動物長毒實驗結(jié)果，按照改良Fibonacci遞增法制定單次給藥劑量遞增方案，見表2。(2)多次給藥方案。根據(jù)單次給藥耐受性試驗中的可耐受劑量確定了2個多次給藥劑量，L1組給予10片/例，L2組給予12片/例，統(tǒng)一在早晨8：00口服藥物，1日1次，連續(xù)7 d。

表2 單次給藥劑量遞增方案Tab 2 Regimen of dose increasing by degree

1.2.3 試驗流程與觀察時點：受試者經(jīng)招募、體檢和隨機分組，于試驗前24～72 h內(nèi)完成理化篩選檢查，合格者于試驗前1日晚間入?、衿谂R床試驗病房[8]。(1)單次給藥組。在Ⅰ期臨床試驗病房內(nèi)連續(xù)觀察24 h，門診隨訪觀察3 d；給藥前30 min(早晨7：30)，給藥后30 min及1、2、4、8、12、24 h觀察記錄一般情況和耐受性觀察指標(biāo)；于給藥前、給藥后24 h進行理化指標(biāo)檢查。(2)多次給藥組。在Ⅰ期臨床試驗病房內(nèi)連續(xù)觀察7 d，門診隨訪觀察3 d；第1—7日于給藥前30 min(早晨7：30)，給藥后30 min及1、2、4、8、12 h，第8日(早晨8：00)觀察記錄生命體征情況，并隨時觀察耐受性指標(biāo)；給藥前及給藥后第4、8日各進行1次理化指標(biāo)檢查。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)生命體征：包括試驗前后各時間點的心律、心率、體溫、呼吸和血壓。(2)體格檢查：試驗前后進行全面的體格檢查。(3)理化檢查：包括血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)(含潛血)、肝功能[總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、間接膽紅素(IBIL)、血清總蛋白(TP)、血清白蛋白(ALB)、血清球蛋白(GLB)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)及γ-谷酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)]、腎功能[血清尿素氮(BUN)、血清肌酐(Cr)]、葡萄糖(GLU)和心電圖；如果出現(xiàn)不良反應(yīng)，增加相應(yīng)的觀察指標(biāo)。(4)不良反應(yīng)/事件：包括不適主訴(皮膚瘙癢、脫發(fā)、頭痛、頭昏、出汗、牙齦出血、流涎、鼻出血、鼻塞、煩躁、失眠、嗜睡、乏力、胸悶、胸痛、咳嗽、心悸、氣急、哮喘、惡心、嘔吐、食欲減退、上腹不適、腹脹、腹痛、腹瀉、便血、便秘、腰酸及腰痛等)和體征(包括一般情況、皮疹、鞏膜黃染、皮下出血及紫紺等)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

定量指標(biāo)以均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差或最小值、中位數(shù)、最大值描述；定性指標(biāo)以頻數(shù)表、百分率或構(gòu)成比描述。統(tǒng)計受試者入選數(shù)量、脫落和剔除病例情況、人口統(tǒng)計學(xué)和其他基線特征及安全性分析。受試者數(shù)據(jù)經(jīng)核對無誤后，雙份錄入計算機數(shù)據(jù)庫。數(shù)據(jù)鎖定后，采用SAS軟件進行統(tǒng)計分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

40例受試者均完成試驗，無脫落、剔除病例。

2.1 生命體征變化情況

給藥前后各觀察時點，單次給藥組受試者體溫、心率、呼吸、收縮壓及舒張壓均值的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；多次給藥組受試者呼吸均值的差異雖有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但均在正常值范圍內(nèi)，經(jīng)研究者判斷無臨床意義，與試驗用藥關(guān)系均為“不可能”，其余體溫、心率、收縮壓及舒張壓均值的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 實驗室指標(biāo)變化情況

2.2.1 單次給藥組：單次給藥組受試者給藥前后血常規(guī)、血生化指標(biāo)變化見表3。血常規(guī)檢查指標(biāo)正常轉(zhuǎn)異常1例，異常加重1例；血生化檢查指標(biāo)正常轉(zhuǎn)異常16例，異常加重7例；尿常規(guī)檢查指標(biāo)正常轉(zhuǎn)異常2例，無異常加重者；心電圖、糞常規(guī)檢查指標(biāo)均無正常轉(zhuǎn)異常及異常加重者。(1)血常規(guī)。給藥后，受試者總體紅細胞計數(shù)(RBC)均值由4.692×1012/L變?yōu)?.550×1012/L，血紅蛋白(Hb)均值由143.000 g/L變?yōu)?38.321 g/L，雖然差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但均在正常值范圍內(nèi)，經(jīng)研究者判斷無臨床意義，與試驗用藥關(guān)系均為“不可能”；2例受試者白細胞計數(shù)(WBC)異常加重(輕度降低)，1例血小板計數(shù)(PLT)輕度升高，2例中性粒細胞百分比(N%)異常加重(輕度降低)，5例淋巴細胞百分比(L%)異常加重(輕度升高)，經(jīng)研究者判斷，所有異常病例無臨床意義，與試驗用藥關(guān)系為“不可能”。(2)血生化。給藥后，受試者總體GGT均值由14.493 U/L變?yōu)?3.343 U/L，ALP均值由53.361 U/L變?yōu)?5.864 U/L，IBIL均值由9.855 μmol/L變?yōu)?.816 μmol/L，差異雖均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但均在正常值范圍內(nèi)，經(jīng)研究者判斷無臨床意義，與試驗用藥關(guān)系均為“不可能”；7例受試者GLU輕度降低，2例GLU異常加重(輕度降低)，2例ALB輕度降低，7例GLB輕度升高，2例GLB異常加重(輕度升高)，6例Cr輕度降低，1例Cr異常加重(輕度降低)，1例ALT異常加重(輕度升高)，1例TBIL輕度升高，1例DBIL輕度升高，經(jīng)研究者判斷，所有異常病例無臨床意義，與試驗用藥關(guān)系均為“不可能”。(3)尿常規(guī)。給藥后，1例受試者蛋白質(zhì)(+)，1 d后復(fù)檢轉(zhuǎn)為正常；1例白細胞(+)，經(jīng)研究者判斷，無臨床意義，與試驗用藥關(guān)系均為“不可能”。

表3 單次給藥組受試者給藥前后血常規(guī)、血生化指標(biāo)變化(N=28)Tab 3 Changes of blood routine, blood biochemical indicators in single dose group before and after administration(N=28)

2.2.2 多次給藥組：多次給藥組受試者給藥前后血常規(guī)、血生化指標(biāo)變化見表4。血常規(guī)檢查指標(biāo)，給藥3 d后正常轉(zhuǎn)異常4例、異常加重5例，給藥7 d后正常轉(zhuǎn)異常3例、異常加重3例；血生化檢查指標(biāo)，給藥3 d后正常轉(zhuǎn)異常6例、異常加重4例，給藥7 d后正常轉(zhuǎn)異常5例、異常加重9例；尿常規(guī)檢查指標(biāo)，給藥3 d后無正常轉(zhuǎn)異常及異常加重者，給藥7 d后正常轉(zhuǎn)異常1例、無異常加重者；心電圖、糞常規(guī)檢查指標(biāo)在給藥3、7 d后均無正常轉(zhuǎn)異常及異常加重者。(1)血常規(guī)。給藥3 d后3例受試者N%輕度降低、1例N%異常加重(輕度降低)，給藥7 d后2例N%輕度降低，給藥3 d后3例L%輕度升高、4例L%異常加重(輕度升高)，給藥7 d后2例L%輕度升高、2例L%異常加重(輕度升高)，給藥3 d后1例Hb輕度降低、1例Hb異常加重(輕度升高)，給藥7 d后1例Hb異常加重(輕度升高)，經(jīng)研究者判斷，以上均無臨床意義，與試驗用藥關(guān)系均為“不可能”。(2)血生化：受試者總體GLU均值由給藥前的3.840 mmol/L變?yōu)榻o藥 3 d后的3.790 mmol/L、給藥7 d后的3.460 mmol/L，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且隨給藥時間的延長而逐漸下降，經(jīng)研究者判斷與試驗用藥關(guān)系均為“可疑”；TP均值由給藥前的66.330 g/L變?yōu)榻o藥3 d后的68.600 g/L、給藥7 d后的72.040 g/L，ALB均值由給藥前的38.260 g/L變?yōu)榻o藥 3 d后的39.340 g/L、給藥7 d后的42.370 g/L，GGT均值由給藥前的10.360 U/L變?yōu)榻o藥 3 d后的11.860 U/L、給藥7 d后的11.420 U/L，雖差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但均在正常值范圍內(nèi)，經(jīng)研究者判斷無臨床意義，與試驗用藥關(guān)系均為“不可能”；給藥3 d后2例受試者GLU輕度降低、3例GLU異常加重(輕度降低)，給藥7 d后3例GLU輕度降低、6例GLU異常加重(輕度降低)，給藥3 d后3例GLB輕度升高、1例GLB異常加重(輕度升高)，給藥7 d后4例GLB輕度升高、2例GLB異常加重(輕度升高)，給藥7 d后1例AST輕度升高，給藥3 d后1例Cr輕度降低，給藥7 d后1例Cr輕度降低、1例Cr異常加重(輕度降低)，給藥7 d后1例TP輕度升高，給藥3 d后1例ALB輕度降低，經(jīng)研究者判斷，所有異常病例無臨床意義，與試驗用藥關(guān)系均為“不可能”。(3)尿常規(guī)。給藥7 d后1例受試者隱血(+)，RBC 10個/UL，1 d后復(fù)檢轉(zhuǎn)為正常。經(jīng)研究者判斷，無臨床意義，與試驗用藥關(guān)系為“不可能”。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況

40例受試者中，共發(fā)生2例不良反應(yīng)。單次給藥組(D4組，10片/人)與多次給藥組(L2組，12片/人)各有1例受試者發(fā)生輕度腹瀉，未采取治療措施，自行緩解，經(jīng)研究者判斷與試驗用藥關(guān)系為“可疑”，為試驗用藥的不良反應(yīng)，程度為輕度。

表4 多次給藥組受試者給藥前后血常規(guī)、血生化指標(biāo)變化(N=12)Tab 4 Changes of blood routine, blood biochemical indicators in continuous administration group before and after administration(N=12)

3 討論

血脂泰分散片的主要有效成分為虎杖苷和白藜蘆醇，具有多種藥理作用和生物活性[9-12]。動物藥理藥效研究結(jié)果顯示，血脂泰分散片具有預(yù)防和治療大鼠、兔的高脂血癥作用，并能抑制食餌性高脂血癥家兔血小板聚集及大鼠血栓形成，改善高脂血癥家兔血液流變學(xué)[13]；灌胃給藥對犬的心血管系統(tǒng)無明顯影響。急性毒性試驗結(jié)果顯示，血脂泰分散片在推薦人用劑量范圍內(nèi)使用是安全的。長期毒性試驗結(jié)果顯示，血脂泰分散片在大鼠給藥26周和恢復(fù)期4周時未發(fā)生明顯的不良反應(yīng)，在Beagle犬給藥26周和恢復(fù)期4周時未發(fā)生明顯的不良反應(yīng)[14]。參照臨床前藥理毒理研究結(jié)果、中藥新藥 Ⅰ期臨床研究指導(dǎo)原則及相關(guān)文獻[15]，本研究進行了 Ⅰ 期臨床耐受性試驗。結(jié)果顯示，單次給藥或連續(xù)7 d口服給藥、1日1次，劑量為12片/人(0.24 g/人)時，總體而言是安全的。因此，推薦血脂泰分散片的 Ⅱ 期臨床試驗劑量≤12片/人。由于單次給藥D4組(10片/人)與多次給藥L2組(12片/人)受試者口服給藥后各有1例發(fā)生輕度腹瀉不良反應(yīng)，建議 Ⅱ 期臨床試驗中注意觀察藥物對消化系統(tǒng)的影響；由于多次給藥組受試者總體血糖逐漸下降，故應(yīng)同時關(guān)注藥物對血糖變化的影響。

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[5]國家食品藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于印發(fā)藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則的通知[S].國食藥監(jiān)注〔2010〕436號.2010-11-02.

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PhaseⅠClinicalTolerableStudyofXuezhitaiDispersibleTabletsonHumanΔ

ZHOU Cuilan1, HU Siyuan2, NI Tianqing2, HUANG Dasen1, ZHANG Guangming1

(1.Research and Development Center, Guangzhou Yinpinhong Pharmaceutical Co.,LTD,Guangdong Guangzhou 510760, China; 2.Dept.of Pediatrics, the First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China)

OBJECTIVE: To investigate the tolerance and safety of different dose of Xuezhitai dispersible tablets on human body, so as to provide safe dosage range of formulation of Xuezhitai dispersible tablets in phase Ⅱ clinical trials. METHODS: The opened, randomized, multi-doses, self-controlled design was adopted, single dose and continuous administration tolerance test of Xuezhitai dispersible tablets were conducted on 40 healthy volunteers. Single dose group was 28 cases, totally 5 dose groups, with administration of 4 tablets, 6 tablets, 8 tablets, 10 tablets and 12 tablets (the effective site content is 20 mg per tablet), qd. And continuous administration group was 12 healthy volunteers, totally 2 dose groups, with administration of 10 and 12 tablets, qd, for 7 days. The observation indicators were respectively vital signs, physical and chemical inspection and adverse drug reactions. Statistical analysis was conducted by using SAS software. RESULTS: One case of diarrhea was found in the single dose group and the continuous administration group, and there were no other clinically significant changes in vital signs and laboratory tests. CONCLUIONS: The application of single dose of Xuezhitai dispersible tablets ≤12 tablets or 12 tablets ≤ 1 dose a day, qd, for 7 days is safe for human body.

Xuezhitai dispersible tablets; Phase I clinical trial; Tolerance

R965.3

A

1672-2124(2017)11-1460-04

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.11.006

廣東省重大科技專項“治療高脂血癥藥物血脂泰分散片的臨床研究”(No.2012A080204008)；廣州市重大科技專項“治療高脂血癥藥物血脂泰分散片的臨床研究”(No.201300000044)

2017-07-14)