楊 茜，郭淑芹，朱春英，張文娟，李瑞雪，李志紅

河北省保定市第一中心醫(yī)院內(nèi)分泌二科(保定 071051)

六味地黃湯對非酒精性脂肪肝合并代謝綜合征患者血清SHBG及胰島功能的影響

楊 茜，郭淑芹，朱春英，張文娟，李瑞雪，李志紅△

河北省保定市第一中心醫(yī)院內(nèi)分泌二科(保定 071051)

目的：探討六味地黃湯對非酒精性脂肪肝伴代謝綜合征患者血清SHBG及胰島功能的影響。方法：選取非酒精性脂肪肝伴代謝綜合征患者88例，分為兩組，各44例。對照組予以門冬氨酸鉀鎂片；研究組予以六味地黃湯加減治療，共治療3個月為1個療程，治療前后采血測定胰島素功能、脂肪細(xì)胞因子、炎癥因子以及實驗室相關(guān)指標(biāo)等，同時對比臨床療效及不良反應(yīng)。結(jié)果：與治療前比較，兩組治療后HOMA-IR、FINS、Pins降低，HOMA-β、HOMA-IS升高，血清LEP降低，APN升高，血清TNF-α、IL-6、hs-CRP含量降低，血清GPC-4、ApoC Ⅲ含量降低，SHBG升高(P均<0.05)。與對照組比較，研究組治療后HOMA-IR、FINS、Pins較低，HOMA-β、HOMA-IS較高，血清LEP較低，APN較高，血清TNF-α、IL-6、hs-CRP含量較低，血清GPC-4、ApoC Ⅲ含量較低，SHBG較高(P均<0.05)。對照組有效率72.73%低于研究組有效率90.91%(P<0.05)。結(jié)論：六味地黃湯對非酒精性脂肪肝伴代謝綜合征患者療效較好，改善脂肪細(xì)胞因子、炎癥因子及血清SHBG，提高胰島功能。

非酒精性脂肪肝伴代謝綜合征是一種病理性綜合征，發(fā)生于多年齡段，據(jù)報道非酒精性脂肪肝(Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)與代謝綜合征(Metabolic syndrome, MS)的發(fā)生關(guān)系密切[1]，成為血管性疾患的高危因素。臨床上如果不及時采取有效措施，一定程度上會導(dǎo)致肝功能不可逆性受損，嚴(yán)重時會進(jìn)展為肝纖維化以及肝硬化[2]。以膏濁病理論為指導(dǎo)治療與代謝綜合征相關(guān)的非酒精性脂肪肝，減肥降濁，起到一定治療作用[3]。采用補(bǔ)腎通絡(luò)之法，腎陽充足，膏脂得以蒸騰布化，則血運(yùn)有力、脈絡(luò)通暢，清濁升降有度，瘀血、痰濁無存，對于非酒精性脂肪肝伴代謝綜合征具有重要的治療前景[4]。

資料與方法

1 一般資料 選取我院內(nèi)分泌科2015年2月至2016年6月符合納入標(biāo)準(zhǔn)的NAFLD伴MS患者88例，按隨機(jī)數(shù)字表法分對照組和研究組各44例。對照組男性28例，女性16例，年齡28～67歲，平均年齡(40.83±8.29)歲；研究組男性27例，女性17例，年齡29～67歲，平均年齡(41.35±8.17)歲。兩組間性別、年齡、BMI、血糖、血脂、FiNS、Pins等基線資料數(shù)據(jù)對比，無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。

依據(jù)非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)[5]以下符合≥1項者可診斷NAFLD：①肝臟影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)且無其他原因可供解釋；②有代謝綜合征相關(guān)組分的患者出現(xiàn)不明原因的血清 A LT 和 (或) A ST 、GGT 持續(xù)增高半年以上。依據(jù)2013年《中國2型糖尿病防治指南》[6]以下符合≥3項者可診斷MS：①腹型肥胖：腰圍男≥90 cm，女≥85 cm。②高血糖：FPG≥6.1 mmol/L 或糖負(fù)荷后2小時血糖≥7.8 mmol/L 和 (或 ) 已確診糖尿病并治療者。③高血壓：血壓≥130/85 mmHg及(或)已確認(rèn)為高血壓并治療者。 ④空腹甘油三酯≥1.7mmol/L。⑤空腹高密度脂蛋白膽固醇< 1.04 mmol/L。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]。

2 治療方法 兩組患者入組前1周停用其他治療方案，行常規(guī)檢查，符合標(biāo)準(zhǔn)后入組。研究組：予以六味地黃湯加減治療，方藥組成：熟地黃 24 g，山茱萸、山藥各12 g，茯苓、丹皮、澤瀉各9 g。隨癥加減：伴氣短多汗、口干舌燥者，加人參、麥冬、五味子、黃芪；伴腰膝酸軟、肢冷畏寒者，去熟地黃、山茱萸，加桂枝、附子、肉蓯蓉。煎煮前浸泡2 h以上，加500 ml水煎取200 ml，2次/d，分早晚分服，1劑/d。

對照組：予以門冬氨酸鉀鎂片(國藥準(zhǔn)字H31022534)2 片口服，3次/d。參照《非酒精性脂肪性肝病的中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見》[8]和《The diagnosis and management of lipodystrophy syndromes: a multi-society practice guideline》[9]，兩組均予生活干預(yù)，包括控制總熱量攝入，低糖低脂飲食，增加膳食纖維，補(bǔ)充維生素，控制血糖、血壓和血脂，行中等量有氧運(yùn)動，4次/周，2h/次，定時稱量體重。兩組共治療3 個月為1個療程，停服研究外的其他藥物，抽血檢驗1次/月，記錄不良反應(yīng)狀況。

3 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 檢測治療前后的胰島素功能：包括空腹胰島素(FINS)，餐后2小時胰島素(Pins)，HOMA-β采用穩(wěn)態(tài)模型評估法(HOMA)，HOMA-β=20×FINS/(FPG-3.5)，根據(jù)穩(wěn)態(tài)模型評估法評估胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FPGxFINS/22.5，胰島素敏感指數(shù)(HOMA-IS)=1/(FPG×FINS)。檢測血清瘦素(Leptin，LEP)、脂聯(lián)素(Adiponectin，APN)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、高敏C反應(yīng)蛋白 (hs-CRP)、血清磷脂酰肌醇蛋白聚糖-4(GPC-4)、性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)等。治療效果參照2013年《中國2型糖尿病防治指南》[6]和《非酒精性脂肪性肝病的中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見》[8]提出的治療目標(biāo)，標(biāo)準(zhǔn)如下，顯效：治療后臨床癥狀、體征基本緩解，血生化指標(biāo)明顯改善，ALT下降≥50%，TC下降≥20%，TG下降≥40%，證候積分減少≥70%；有效：治療后臨床癥狀、體征改善，血生化指標(biāo)好轉(zhuǎn)，ALT下降30%～50%，TC下降10%～19%，TG下降20%～39%，HDL-c升高0.104～0.259 mmol/L，30%≤證候積分減少<70%；無效：治療后未達(dá)到以上有效標(biāo)準(zhǔn)，證候積分減少<30%。

結(jié) 果

1 兩組患者胰島素功能指標(biāo) 與治療前比較，兩組治療后HOMA-IR、FINS、Pins降低，HOMA-β、HOMA-IS升高(P<0.05)；與對照組比較，研究組治療后HOMA-IR、FINS、Pins較低，HOMA-β、HOMA-IS較高(P<0.05)。

表1 兩組治療前后胰島素功能指標(biāo)對比

2 兩組患者脂肪細(xì)胞因子指標(biāo) 與治療前比較，兩組治療后血清LEP降低，APN升高(P<0.05)；與對照組比較，研究組治療后血清LEP較低，APN較高(P<0.05)。

表2 兩組間治療前后脂肪細(xì)胞因子指標(biāo)對比

3 兩組患者血清炎癥因子指標(biāo) 與治療前比較，兩組治療后血清TNF-α、IL-6、hs-CRP含量降低(P<0.05)；與對照組比較，研究組治療后血清TNF-α、IL-6、hs-CRP含量較低(P<0.05)。

表3 兩組間治療前后血清炎癥因子指標(biāo)對比

4 兩組患者實驗室相關(guān)指標(biāo) 與治療前比較，兩組治療后血清GPC-4、ApoC Ⅲ降低，SHBG含量升高(P<0.05)；與對照組比較，研究組治療后血清GPC-4、ApoC Ⅲ較低，SHBG含量較高(P<0.05)。

表4 兩組間治療前后實驗室相關(guān)指標(biāo)對比

5 兩組間臨床療效 對照組顯效19例，有效13例，無效12例，總有效率72.73%。研究組顯效24例，有效16例，無效4例，總有效率90.91%。與對照組相比，研究組的總有效率較高(χ2=4.889，P<0.05)。

討 論

其發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，遺傳-環(huán)境-代謝應(yīng)激在發(fā)病過程中起到重要作用，并且與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)[10]。因此調(diào)節(jié)NAFLD合并MS患者的肝臟代謝能力，改善胰島素敏感性有著重要的意義。臨床對NAFLD伴MS尚缺少特異性治療手段，多采用調(diào)整生活方式、藥物以及手術(shù)等綜合治療策略，然而對于胰島素抵抗仍缺乏有效治療措施。藥理學(xué)研究表明中藥內(nèi)多種成分均起到降血脂、血壓、血糖以及改善肝功能的作用[11]。以中醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)理論為依據(jù)，行臟腑辨證，非酒精性脂肪肝伴代謝綜合征病位在各臟腑，其本在腎，與腎虛血瘀關(guān)系密切[12]。因此具有補(bǔ)腎祛濁作用的方劑對于NAFLD伴MS具有重要的價值。

中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，腎虛則布化失職，膏脂過剩，濁化為痰濕濁氣，瘀血、痰濁阻絡(luò)，聚集腹膜，泛溢肌膚而致肥胖。其中腎陰虧虛、濁邪內(nèi)阻是NAFLD伴MS的主要病機(jī)。藥理學(xué)證實補(bǔ)腎化濁方可改善肝功能，促進(jìn)脂質(zhì)代謝，抑制肝臟的脂肪貯積[13]。六味地黃丸方中“三補(bǔ)三消”，三補(bǔ)補(bǔ)腎：熟地滋腎填精，山茱萸養(yǎng)肝澀精，山藥補(bǔ)脾固精，三消祛濁：澤瀉清瀉腎火，丹皮清泄肝火，茯苓淡滲脾濕。六藥互相配合，補(bǔ)中有瀉，寓瀉于補(bǔ)，相輔相成，對于NAFLD合并MS具有重要的治療意義[14]。

研究發(fā)現(xiàn)炎癥與NAFLD及MS發(fā)病機(jī)制具有一定的相關(guān)性，脂肪組織分泌瘦素、脂聯(lián)素等多種脂肪細(xì)胞因子，在NAFLD合并MS的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。據(jù)報道NAFLD合并MS患者IR更為嚴(yán)重，脂聯(lián)素水平更低[15]。隨著NAFLD合并MS患者胰島素抵抗程度加重，存在血清TNF-α、IL-6含量普遍升高現(xiàn)象，均提示血清TNF-α、IL-6可能成為NAFLD和MS的治療靶點[16]。另外血hs-CRP水平與高胰島素血癥和IR呈現(xiàn)正相關(guān)，脂肪組織參與的亞臨床炎癥在IR為主的NAFLD合并MS發(fā)病機(jī)制中起重要作用[17]。本次研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)六味地黃湯治療后血清LEP較低，APN較高，血清TNF-α、IL-6、hs-CRP含量較低，說明六味地黃湯可有效抑制NAFLD合并MS患者機(jī)體促炎癥反應(yīng)，改善胰島素抵抗，促進(jìn)預(yù)后。

性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)多存在于肝細(xì)胞，參與性激素轉(zhuǎn)運(yùn)，與IR、NAFLD以及MS具有顯著相關(guān)性[18]。另外隨IR程度加重，GPC-4表達(dá)水平呈升高趨勢，說明高濃度的GPC-4可以協(xié)助改善胰島素抵抗[19]。本次研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)六味地黃湯治療后血清GPC-4、ApoCⅢ含量較低，SHBG較高， HOMA-IR、 FINS、Pins較低，HOMA-β、HOMA-IS較高，說明六味地黃湯作用于NAFLD合并MS有助于改善胰島素抵抗，改善實驗室相關(guān)指標(biāo)，療效確切。

[1] 田 莉,馬志勝,吳護(hù)群,等.葡萄糖代謝紊亂與非酒精性脂肪肝(NAFL)發(fā)病的關(guān)系研究[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志,2016,45(8):954-955.

[2] 高俊龍.左旋卡尼汀治療非酒精性脂肪肝伴代謝綜合征臨床療效分析[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2015,9(22):110-111.

[3] 車 慧,劉文科,郭 允,等.從“膏濁病”理論談代謝綜合征合并脂肪肝的治療[J].中醫(yī)雜志,2012,53(7):560-562.

[4] 莊 欣,李 瑤.補(bǔ)腎通絡(luò)法治療代謝綜合征簡析[J].中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué),2014，30(2):248-249.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版) [J].中華肝臟病雜志,2010, 18 (3):163-166.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南(2013年版)[J].中國糖尿病雜志,2014,6(7):2-42.

[7] 國家中醫(yī)藥管理局.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則:試行[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2002:134-139.

[8] 中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會.非酒精性脂肪性肝病的中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2011,31(2):155-158.

[9] Brown RJ, Araujo-Vilar D,Cheung PT,etal. The diagnosis and management of lipodystrophy syndromes: A multi-society practice guideline.[J].Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism,2016,101(12):4500-4511.

[10] 李 玲.2型糖尿病并發(fā)非酒精性脂肪肝與胰島素抵抗關(guān)系的研究[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志,2014,43(5)：575-576.

[11] 王 靜,施志琴,張漢新,等.健脾化濁法治療非酒精性脂肪肝伴代謝綜合征療效觀察[J].遼寧中醫(yī)雜志,2015，42(11):2132-2133.

[12] 陳學(xué)忠,尹 方,王 毅,等.代謝綜合征的血管損害與腎虛血瘀證關(guān)系研究[J].河南中醫(yī),2011,31(1):89-90.

[13] 王 靜,施志琴,張漢新,等.健脾化濁法對非酒精性脂肪性肝病伴代謝綜合征胰島素抵抗的療效分析[J].四川中醫(yī),2016,34(10)：69-71.

[14] 曹文華.六味地黃丸及其基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用[J].中國醫(yī)藥指南,2015,13(19):201-202.

[15] 王中麗,夏 冰,陳青松,等.非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝合并代謝綜合征患者血清脂聯(lián)素水平及其與胰島素抵抗程度的相關(guān)性分析[J].臨床內(nèi)科雜志,2007,24(9):620-623.

[16] 謝伶俐,吳方建,梁 斌,等.吡格列酮對合并代謝綜合征的非酒精性脂肪性肝病患者血清TNF-α、IL-6的影響及意義[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2016,36(12):1007-1011.

[17] 田偉偉,張素英,王 欣,等.自擬丹芪方對代謝綜合征患者h(yuǎn)s-CRP及瘦素的影響[J].四川中醫(yī),2015,33(10):83-85.

[18] 郝亞華,郁 文,郝亞軍.性激素結(jié)合球蛋白與代謝綜合征的相關(guān)性研究[J].山西醫(yī)藥雜志,2014,43(11):1305-1306.

[19] 黃麗麗,南曉利,馬光宇,等.非酒精性脂肪肝病合并代謝綜合征患者血清GPC-4水平變化[J].黑龍江醫(yī)藥科學(xué),2016,39(3):28-30.

△通訊作者

非酒精性脂肪肝/中醫(yī)藥療法 代謝綜合征 六味地黃湯

R256.4

A

10.3969/j.issn.1000-7369.2017.12.034

(收稿：2017-08-12)