劉旭峰，郝霽萍，王述進(jìn)，左 紅，黎國紅，馮 佳，馬 磊，楊 華，劉宋芳，齊 婷

西安交通大學(xué)附屬西安市第九醫(yī)院(西安 710054)

疏風(fēng)活血方對糖尿病腎病腎血流參數(shù)及相關(guān)因素的影響*

劉旭峰，郝霽萍，王述進(jìn)，左 紅，黎國紅，馮 佳，馬 磊，楊 華，劉宋芳，齊 婷

西安交通大學(xué)附屬西安市第九醫(yī)院(西安 710054)

目的：觀察疏風(fēng)活血方對糖尿病腎病腎血流參數(shù)變化，蛋白尿及血壓的改善作用。方法：選取西安市第九醫(yī)院內(nèi)分泌科糖尿病腎病Ⅳ期患者60例，治療組與對照組各30例。對照組在常規(guī)降糖基礎(chǔ)上，給予厄貝沙坦150 mg每日降壓治療，治療組在此基礎(chǔ)上加用疏風(fēng)活血方。結(jié)果:治療組較對照組治療前24小時尿蛋白定量無顯著差異，治療組較對照組治療后，24小時尿蛋白定量明顯減少(P<0.01)。治療前兩組段動脈與葉間動脈收縮期最大流速及舒張末期流速無統(tǒng)計學(xué)差異，治療后治療組段動脈、葉間動脈收縮期最大流速及舒張末期流速均明顯增加，與對照組比較有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.01),兩組治療前后阻力指數(shù)有明顯差異。結(jié)論：疏風(fēng)活血方能明顯降低糖尿病腎病尿蛋白，這可能與該方能顯著改善腎血流參數(shù)變化有關(guān)。

糖尿病腎病是糖尿病的嚴(yán)重微血管并發(fā)癥之一，糖尿病患者約有20%～40%發(fā)生糖尿病腎病[1]。而尿蛋白排泄率水平升高，是2型糖尿病進(jìn)展為終末階段腎病的高危性標(biāo)志，已有研究支持降低尿蛋白排泄率是腎臟保護(hù)的有效治療目標(biāo)。因此有效降低蛋白尿成為治療糖尿病腎病的關(guān)鍵。而蛋白尿的產(chǎn)生又與糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，其發(fā)病機(jī)制中血流動力學(xué)尤其是腎臟血流動力學(xué)改變是諸多因素中的重要因素，糖尿病腎病患者不同階段其腎動脈、段動脈、葉間動脈血流均發(fā)生明顯異常于非糖尿病患者的變化。在糖尿病腎病的發(fā)病過程中，腎內(nèi)動脈血流變化既是發(fā)病因素又是發(fā)病結(jié)果。因此改變腎血流變化成為治療糖尿病腎病的重要方法，我們通過理論探索和長期的臨床總結(jié)擬定了辛涼藥與活血藥的組合方即疏風(fēng)活血方，觀察到該方對糖尿病腎病尿蛋白有明顯地減少作用。

資料與方法

1 一般資料 選擇西安市第九醫(yī)院內(nèi)分泌科2014年至2016年的糖尿病腎病Ⅳ期患者60例，選擇自愿參加本研究者，符合Mogensen分期標(biāo)準(zhǔn)，糖尿病腎病Ⅳ期后患者：選擇24 h尿蛋白>700 mg患者入組；符合治療前查肝功能、腎功能均正常，患者入組前均使血糖目標(biāo)達(dá)到空腹血糖<7.0 mmol/L，餐后2 h血<10.0 mmol/L，血糖達(dá)標(biāo)后測24 h尿蛋白定量，之后將入組患者隨機(jī)分為對照組和治療組各30例。治療組：男性21例，女性9例；年齡(58±11)歲；2型糖尿病病史(9.8±4.7)年。對照組：男性19例，女性11例；年齡(56±12)歲；2型糖尿病病史(10±4.1)年。兩組在年齡、病程上無統(tǒng)計學(xué)差異。

2 治療方法 兩組患者均因患糖尿病腎病時間較長，故治療組與對照組在入組前均已服用ARB類藥物一段時間，為排除不同ARB類藥物差異因素，入組后兩組均使用厄貝沙坦150 mg每日降壓治療。對照組：血糖控制在空腹<7.0 mmol/L,餐后2 h<10.0 mmol/L的基礎(chǔ)狀態(tài)下，給予厄貝沙坦150 mg/d降壓治療。治療組：在對照組治療方法基礎(chǔ)上，加用疏風(fēng)活血方(金銀花、連翹、枸杞子各10 g，生杜仲20 g，澤蘭、赤芍各30 g，水蛭4 g，生甘草3 g，茯苓12 g)，伴氣虛者加生黃芪60 g，伴陰虛者加生地黃20 g、黃精10 g，浮腫明顯者加車前草、豬苓各12 g,濕濁嚴(yán)重者加蒼術(shù)6 g、佩蘭12 g。使用中藥煎藥機(jī)煎藥，2次/d，每次1包。治療20 d后復(fù)查。

3 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 治療前后腎血流參數(shù)檢查：使用彩色多普勒超聲診斷儀，頻率3.5-5.0MHz,患者采取側(cè)臥位取冠狀切面，顯示腎內(nèi)各級動脈分布走向，取樣于腎竇部的段動脈及腎椎體間的葉間動脈，取樣容積2 mm，聲束盡量與血管平行，夾角0-300，常規(guī)測量雙側(cè)腎臟上述兩級血管的收縮期最大流速(Vs-max)、舒張末期流速(Ved)、阻力指數(shù)(RI),波動指數(shù)(PI)，取3-5個連續(xù)心動周期頻譜平均測值。

結(jié) 果

1 兩組治療前后24 h尿蛋白定量及平均血壓 治療組與對照組比較，治療前尿蛋白定量無明顯差異，治療組治療后較對照組治療后尿蛋白減少更明顯，有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.01)。收縮壓治療組治療后較對照組治療后有顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。舒張壓治療組治療后較對照組治療后有顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2 兩組患者治療前后腎動脈血流參數(shù) 治療前治療組與對照組右腎段動脈血流參數(shù)(RI)無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.067)，治療后兩組有統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.000)。治療前治療組與對照組左腎葉間動脈血流參數(shù)( Vs-max)無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.890)，治療后兩組有統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.013)。舒張末期流速 Ved(m/s)，兩組治療前無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.865)，治療后兩組有統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.006)。

表1 兩組治療前后尿蛋白及平均血壓比較

表2 兩組右腎段動脈血流參數(shù)

表3 兩組患者左腎葉間動脈血流參數(shù)

討 論

糖尿病腎病作為糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病率高，尤其是糖尿病腎病Ⅳ期之后，治療棘手，僅通過降糖,ACEI或ARB類降壓藥物降壓作用，改善循環(huán)等手段治療，對腎臟的保護(hù)作用療效不佳，特別是大量尿蛋白已有較長時間的升高，此時腎小球及腎內(nèi)血管已經(jīng)遭到一定程度損害，此時單純使用ACEI類或ARB類降壓藥物很難將尿蛋白減少。如何有效降低蛋白尿成為治療糖尿病腎病的關(guān)鍵。而蛋白尿的產(chǎn)生又與糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)：糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制中血流動力學(xué)尤其是腎臟血流動力學(xué)改變是諸多因素中的重要因素，糖尿病腎病患者不同階段其腎段動脈、葉間動脈血流均發(fā)生明顯異常于非糖尿病患者的變化[2]。糖尿病腎病患者腎動脈及其分支血流速度變慢，其特征為高阻力，低流速[3]。腎臟是一個血供極為豐富的實質(zhì)性器官，腎小球是一個特殊的毛細(xì)血管網(wǎng)，其灌注直接影響著腎小球的濾過功能，糖尿病腎病的主要病理改變是腎小球毛細(xì)血管基底膜彌漫性增厚，腎小球毛細(xì)血管管腔逐步狹窄堵塞，腎小球逐步硬化，隨之引起血流動力學(xué)變化使血流前向阻力增加[4]。進(jìn)而引起腎臟灌注減少。而腎內(nèi)動脈血流灌注不足進(jìn)而引起入球小動脈灌注減少時，牽拉感受器隨即感知進(jìn)而導(dǎo)致腎素分泌增加，從而RAAS系統(tǒng)激活[5]。RAAS系統(tǒng)激活進(jìn)而加重腎臟損害，如費(fèi)沛等研究認(rèn)為RAAS系統(tǒng)的激活在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[6]。在糖尿病腎病的發(fā)病過程中，腎內(nèi)動脈血流變化既是發(fā)病因素又是發(fā)病結(jié)果。因此改變腎血流變化成為治療糖尿病腎病的重要方法。

我們通過理論探索和長期的臨床總結(jié)擬定了辛涼藥與活血藥的組合方即疏風(fēng)活血方，觀察到該方對糖尿病腎病患者腎內(nèi)段動脈及葉間動脈灌注有明顯增加作用，研究結(jié)果表明經(jīng)疏風(fēng)活血方治療之后，患者腎內(nèi)葉間動脈收縮期最大流速及舒張末期流速均有明顯增加，同樣地尿蛋白也有明顯減少。擬方受中醫(yī)學(xué)理論中關(guān)于辛涼解表藥作用的啟發(fā)，即(辛涼解表藥歸肺經(jīng)，肺主治節(jié)，有通調(diào)水道作用，故辛涼藥有開玄府而調(diào)氣液的作用)，結(jié)合糖尿病腎病發(fā)病的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病理機(jī)制(即糖尿病腎病發(fā)生時，尤其是糖尿病腎?、羝谥?，腎內(nèi)動脈如段動脈、葉間動脈灌注不足，RAAS系統(tǒng)激活，進(jìn)而局部氧化應(yīng)激等諸多因素激活，血壓升高，尿蛋白量不斷增加，腎小球硬化，糖尿病腎病進(jìn)展)確定組方。該方主要作用特點為：活血化瘀作用，活血化瘀對改善腎血流有重要作用，然而單純的活血化瘀并不一定能降低尿蛋白，活血化瘀對糖尿病腎病作用的實現(xiàn)有賴于活血化瘀藥對腎臟部位的選擇。那么如何使活血化瘀藥物作用于腎臟，辛涼藥物的配伍尤為重要。糖尿病腎病屬于中醫(yī)學(xué)水腫范疇，中醫(yī)藥在治療水腫疾病上有“肺合皮毛，主治節(jié)”，對水液代謝起重要作用，也有玄府理論，如《醫(yī)略·十三》曰：玄府者所以出津液也。玄府通則氣化、水液通。因此引入辛涼藥對治療糖尿病腎病尤為關(guān)鍵。辛涼藥氣芳香，具有行、散、潤、化、通等作用[7]，開通玄府可宣通氣液，以風(fēng)藥為代表的辛味藥治療腎臟疾病源遠(yuǎn)流長，效果顯著[8]。辛涼藥為治療表證的重要藥物，這類藥物中的某些藥物具有發(fā)汗利尿作用，中醫(yī)有“開鬼門潔凈府”之治法，即說明辛涼解表藥在一定程度上有利尿作用，既然有利尿作用，那么表明可以直接或間接地作用于腎臟，那么為什么發(fā)汗之后就會作用于腎臟呢，考慮可能原因為皮膚為大量毛細(xì)血管，腎臟也有大量毛細(xì)血管，皮膚毛細(xì)血管變化時，腎臟毛細(xì)血管也會變化。從現(xiàn)代研究看目前暫時未找到直接影響腎血流成分的中藥成分，然而在實踐中確實又有影響腎血流變化的作用，因此推測皮膚毛細(xì)血管變化時，通過反饋調(diào)節(jié)間接影響了腎臟血流變化。 這可能為辛涼藥能夠改善腎血流變化的微觀原因?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)證明辛涼解表藥如連翹[9]能夠通過抗氧化損害保護(hù)腎臟，連翹提取物連翹醇有非常明顯的抗?jié)B出作用，能夠降低炎性部位血管壁脆性作用而對炎性屏障的形成無抑制作用，這可能為辛涼藥能夠改善腎血流變化的微觀原因。朱?；鄣汝P(guān)于清熱益氣通絡(luò)方對DN大鼠蛋白尿的作用機(jī)制研究中，即使用了牛蒡子、蟬蛻等疏風(fēng)類中藥[10]。

目前,我們研究最多的是活血化瘀藥，健脾補(bǔ)腎藥，然而活血化瘀藥物具有普遍性，針對腎臟有多大作用值得思考。引入辛涼解表藥對活血化瘀藥作用于腎臟顯得至為關(guān)鍵。如果沒有辛涼解表藥作為引經(jīng)藥物，那么活血化瘀藥作用部位不能確定，甚至可能會由于過度的活血而影響腎血流變化進(jìn)而影響療效。該研究證明該方對糖尿病腎病尿蛋白具有明顯的療效，我們通過中醫(yī)學(xué)理論，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論，中藥的現(xiàn)代研究成果，認(rèn)為辛涼活血在腎病的治療中具有良好作用。以上研究僅為其中一點研究。因我們通過該研究發(fā)現(xiàn)對照組也有改善腎血流變化的作用，但不如治療組明顯，然而對照組并無降低尿蛋白的作用，故該方能夠降低尿蛋白，其內(nèi)在機(jī)制，應(yīng)當(dāng)尚有其他原因，有待進(jìn)一步的實驗研究證實：如通過實驗研究腎動脈血流變化與腎臟毛細(xì)血管通透性的關(guān)系，毛細(xì)血管通透性與炎性指標(biāo)的關(guān)系，與尿足細(xì)胞的保護(hù)作用等，這樣將有更加深入和系統(tǒng)和客觀的研究。

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InfluenceofShufengHuoxueprescriptiononparametersdiabeticnephropathyrenalbloodflowandthereleventfactors

Liu Xufeng,Hao Jiping, Wang Shujin, et al.

The Ninth Hospitals of Xi’an Affiliated of Xi'an Jiaotong University (Xi’an 710054)

Objective: To observe Shufeng Huoxue prescription on diabetic nephropathy renal blood flow parameters change, the improvement of proteinuria and blood pressure. Methods: 60 patients with endocrinology Ⅳ stage of diabetic nephropathy from Xi 'an ninth hospital were divided into treatment group and control group，30 cases each. Control group on the basis of routine hypoglycemic, give irbesarta 150 mg daily treatment, the treatment group on the basis of this combined with Shufeng Huoxue prescription. Results: There was no significant difference between the treatment group and the control group about 24 hours urinary protein quantitative before treatment.24 hours urinary protein of the treatment group quantitative decreased significantly than the control group after treatment(P<0.01).Two groups before treatment between the leaf and artery systolic maximum velocity and the end-diastolic velocity of no significant difference, the treatment group after treatment period, leaf between artery systolic maximum velocity and the end-diastolic velocity were significantly increased, compared with the control group with significant difference (P<0.01), resistance index of two groups before and after treatment have obvious difference. Conclusion: Shufeng Huoxue can obviously reduce diabetic nephropathy urine protein, this may be related to which can significantly improve renal blood flow parameters change.

Diabetic nephropathies/integrated Chinese traditional and western medicine therapy @Shufeng Huoxue prescription/ therapeutic uses Renal blood flow parameters

*西安市科技局計劃項目(2016054SF/YX10)

糖尿病腎病/中西醫(yī)結(jié)合療法 @疏風(fēng)活血方/治療應(yīng)用 腎血流參數(shù)

R364.1

A

10.3969/j.issn.1000-7369.2017.12.031

(收稿：2017-08-23)