徐錫晶， 王 堯， 孫 穎， 溫曉玉， 靳鳳艷， 金清龍

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 a.肝膽胰內(nèi)科； b.血液腫瘤科， 長春 130021)

原發(fā)性輕鏈型淀粉樣變性治療中出現(xiàn)急性肝衰竭1例報告

徐錫晶a， 王 堯a， 孫 穎a， 溫曉玉a， 靳鳳艷b， 金清龍a

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 a.肝膽胰內(nèi)科； b.血液腫瘤科， 長春 130021)

淀粉樣變性； 肝功能衰竭， 急性； 病例報告

淀粉樣變性?？衫奂澳I臟、心臟、皮膚、消化系統(tǒng)和骨髓[1]，分為原發(fā)性淀粉樣變性、繼發(fā)性淀粉樣變性、透析相關(guān)性淀粉樣變性及遺傳性淀粉樣變性。淀粉樣變性的整體發(fā)病率低，其中原發(fā)性淀粉樣變性發(fā)病率約為0.051‰～0.128‰[2]。該病的診斷主要依賴于病理學(xué)檢查，早期臨床癥狀隱匿，患者常因多臟器受損后就診，臨床上易誤診、漏診。淀粉樣變性累及肝臟時黃疸發(fā)生率較低(<5%)，且多為輕度黃疸，并發(fā)重度肝內(nèi)膽汁淤積臨床少見[3]，現(xiàn)報告1例在淀粉樣變性治療中并發(fā)急性肝衰竭的病例。

1 病例資料

患者男性，60歲，因“腹脹、乏力6個月”就診于本院。入院前6個月體檢發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，此后間斷口服保肝藥物治療，定期復(fù)查肝功能未見明顯改善，且出現(xiàn)腹脹及乏力等癥狀，為進(jìn)一步明確診治入本院。患者既往無煙酒嗜好，否認(rèn)肝炎病史，無高血壓、糖尿病、心臟病病史，否認(rèn)家族性疾病史。首次入院查體：心率64次/min，血壓121/84 mm Hg，皮膚、鞏膜無黃染，胸廓對稱，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，腹部略膨隆，移動性濁音陰性，肝肋下4 cm，質(zhì)韌，脾肋下未觸及，全腹無壓痛、反跳痛及肌緊張，雙下肢無水腫。輔助檢查：凝血常規(guī):PT 14.8 s，PTA 69%；血常規(guī)：Hb 181 g/L；肝功能：AST 140.8 U/L，ALT 84.8 U/L，GGT 307.0 U/L，ALP 751.7 U/L，Alb 25.1 g/L，TBil 38.1 μmol/L，DBil 20.3 μmol/L，總膽汁酸 21.8 μmol/L；腎功能：尿素氮 16.9 mmol/L，肌酐143.2 μmol/L；尿常規(guī)：尿蛋白陽性(++)；免疫固定電泳(尿+血清)：Igλ輕鏈陽性，IgG 陽性；血清Free-κ鏈 13.90 mg/L，血清Free-λ鏈 242.00 mg/L；免疫五項(xiàng)：IgG 30.70 g/L，補(bǔ)體C3 1.84 g/L，補(bǔ)體C4 0.07 g/L；腎早期損傷檢查：24 h尿α1微球蛋白 77.00 mg，24 h尿IgG 360.00 mg,24 h尿LAM輕鏈 98.80 mg,24 h尿KAP輕鏈 46.00 mg；甲、乙、丙、戊病原學(xué)檢測，血清銅藍(lán)蛋白及抗核抗體系列檢查等均為陰性。MRI肝脾平掃：肝大，肝實(shí)質(zhì)內(nèi)多發(fā)異常信號，膽囊底異常信號，考慮泥沙樣結(jié)石，腹水，腹腔內(nèi)脂肪間隙渾濁。骨髓涂片：漿細(xì)胞比例增多，原漿+幼漿占18.5%。流式細(xì)胞檢測：異常細(xì)胞群占有核細(xì)胞2.81%，為異常單克隆漿細(xì)胞(限制性表達(dá)胞漿Lambda)。骨髓活組織檢查：HE及PAS染色顯示骨髓增生活躍(50%)，異型漿細(xì)胞灶狀或散在分布(占有核細(xì)胞40%)。免疫組化(IHC)：CD38陽性、CD138陽性、Kappa陰性、Lambda陽性、CD56陰性、CD19陰性、CD20部分細(xì)胞陽性、CyclinD1陰性、CD117陰性、CD79a陰性。腎穿刺活組織檢查：MASSON染色(圖1a)示：腎小球系膜區(qū)及毛細(xì)血管壁增寬，可見嗜伊紅均質(zhì)無結(jié)構(gòu)物質(zhì)沉積。剛果紅染色(圖1b)示：部分腎小球和小動脈管壁陽性。符合腎淀粉樣變性。綜上，臨床診斷為：原發(fā)性輕鏈型淀粉樣變性(累及肝、腎，Mayo分期Ⅱ期)。此后該患者規(guī)律于本院血液科行VCD周方案化療[硼替佐米2.5 mg (第1、8、15天皮下注射)+環(huán)磷酰胺580 mg(第1、8、15天靜點(diǎn))+地塞米松20 mg(第1～2、8～9、15～16天靜點(diǎn))]，并聯(lián)合補(bǔ)充Alb、保肝、利尿等對癥治療，復(fù)查肝功能較入院時稍改善，腹脹、乏力等癥狀無明顯好轉(zhuǎn)。1療程化療間歇第21天患者腹脹加重，且出現(xiàn)目黃、尿黃，查體皮膚、鞏膜黃染，腹部高度膨隆，移動性濁音陽性。復(fù)查凝血常規(guī):PT 129.7 s，PTA 6%，纖維蛋白原1.93 g/L；肝功能：AST 84.7 U/L，ALT 54.0 U/L，GGT 207.5 U/L，ALP 586.1 U/L，膽堿酯酶2544 U/L，Alb 18.2 g/L，TBil 289.4 μmol/L，DBil 220.7 μmol/L，總膽汁酸 21.3 μmol/L；腎功能：尿素氮 12.9 mmol/L，肌酐179.4 μmol/L；腹部彩超：肝腫大，肝實(shí)質(zhì)彌漫性病變，肝內(nèi)略強(qiáng)回聲，多發(fā)肝囊腫，膽囊腫大，膽泥淤積，脾腫大，腹腔大量積液。立即停止第22天化療藥物，予以保肝、降黃、補(bǔ)充蛋白及血漿、冷沉淀、排放腹水等治療，患者短時間內(nèi)黃疸進(jìn)行性加深，出現(xiàn)膽酶分離現(xiàn)象，凝血功能明顯異常，考慮存在急性肝衰竭，加用激素沖擊治療2周，復(fù)查凝血常規(guī)稍改善，TBil仍持續(xù)升高，予以血漿置換(雙重血漿分子吸附系統(tǒng))治療，肝功能未見明顯改善，后患者出現(xiàn)意識不清，查血氨升高，考慮存在肝性腦病，患者血氧飽和度進(jìn)行性下降，予以無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣后血氧仍維持不佳，患者家屬經(jīng)商議后要求出院，隨訪時患者家屬拒絕接聽電話，遂其預(yù)后不詳。

圖1腎活組織檢查結(jié)果a:MASSON染色，×400;b:剛果紅染色，×200

2 討論

原發(fā)性輕鏈型淀粉樣變性是一種由具有反向β折疊結(jié)構(gòu)的單克隆Ig輕鏈沉積在器官組織內(nèi)，并造成相應(yīng)器官組織功能異常的系統(tǒng)性疾病[4]。淀粉樣變性多發(fā)生于40歲以上的中老年人，是一類少見的、進(jìn)行性、預(yù)后不良的疾病，中位生存期僅有8.5～14個月，多數(shù)患者死于心功能衰竭或腎功能衰竭[5]。淀粉樣變性無特異性臨床表現(xiàn)和體征，癥狀取決于原發(fā)疾病和淀粉樣物質(zhì)沉積的部位、沉積量以及受累的靶器官。文獻(xiàn)[6]報道腎為最常見的受累器官，約占51.0%，以腎病綜合征表現(xiàn)多見，27%原發(fā)性淀粉樣變性患者累及肝。大多數(shù)肝淀粉樣變性起病隱匿，可見輕微肝區(qū)不適或疼痛，但多數(shù)患者無臨床癥狀，往往經(jīng)體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常，以不明原因血清ALP升高為主，疾病后期可見肝脾腫大、腹水等表現(xiàn)，但進(jìn)行性黃疸甚至急性肝衰竭臨床上相對罕見。本病的診斷主要依賴于病理學(xué)檢查，淀粉樣變性的蛋白是一種類似淀粉遇碘變藍(lán)的特異性蛋白質(zhì)，主要為多糖蛋白復(fù)合物，在光鏡下呈均勻的無定形的嗜伊紅性物質(zhì)，剛果紅染色于偏振光顯微鏡下觀察可見特異性熒光物質(zhì)，是診斷淀粉樣變性的金標(biāo)準(zhǔn)[7]。

本例患者為老年男性，起病隱匿，臨床癥狀表現(xiàn)為腹脹及乏力，存在肝、腎功能改變，肝功能異常以ALP升高為主，同時伴蛋白尿及低蛋白血癥，影像學(xué)提示肝脾腫大、腹水，血、尿Ig輕鏈升高，骨髓漿細(xì)胞增多，腎穿刺病理符合腎淀粉樣變性，同時骨髓穿刺活組織檢查排除多發(fā)性骨髓瘤等惡性漿細(xì)胞疾病，綜合考慮該患者原發(fā)性輕鏈型淀粉樣變性診斷明確。

原發(fā)性淀粉樣變性目前尚無特效治療方法，其治療目的是防止淀粉樣物質(zhì)進(jìn)一步沉積，促進(jìn)或加速已沉積的淀粉樣物質(zhì)吸收。輕鏈型淀粉樣變性的默認(rèn)治療藥物是硼替佐米，該藥在非移植治療方案中占主導(dǎo)地位，在多項(xiàng)研究中表現(xiàn)出很高的反應(yīng)率和良好的反應(yīng)深度。相關(guān)研究[8]表明硼替佐米聯(lián)合環(huán)磷酰胺、地塞米松治療原發(fā)性淀粉樣變性患者療效顯著，尤其是初治患者。此外，有研究[9]表明大劑量藥物治療后行自身外周血干細(xì)胞移植可改善受累器官的功能。本例患者確診后于本院血液科規(guī)律行VCD周方案化療，1療程后患者腹脹加重，且出現(xiàn)黃疸，凝血功能極差，考慮存在急性肝衰竭?；颊咧委熯^程中出現(xiàn)病情惡化，考慮主要原因有：(1)原發(fā)病疾病進(jìn)展：有文獻(xiàn)[10]報道，約5%肝淀粉樣變性的患者合并高膽紅素血癥，原因可能是由于淀粉樣物質(zhì)在肝內(nèi)沉積干擾了膽汁在微膽管及小膽管中的運(yùn)輸[11]。也有報道[12]認(rèn)為小膽管增生、小葉中心膽汁淤積及膽管小栓塞可能會造成淤膽。(2)藥物所致肝損傷：肝臟是藥物代謝的主要場所，惡性血液病患者化療時，除可因化療藥物的直接細(xì)胞毒作用和藥物代謝后造成肝細(xì)胞超負(fù)荷導(dǎo)致肝損傷外，還可因化療后骨髓抑制期發(fā)生的各種感染以及隨之應(yīng)用的抗生素導(dǎo)致肝損傷。文獻(xiàn)[13-14]報道，化療藥物硼替佐米和環(huán)磷酰胺有一定的可能造成肝損傷，甚至出現(xiàn)急性肝衰竭。患者因原發(fā)病導(dǎo)致肝臟受累，抗藥物打擊能力弱，于化療間歇并發(fā)急性肝衰竭，不能除外該因素所致。因患者一般狀態(tài)差，存在多臟器損傷，暫無法行肝穿刺活組織檢查明確肝衰竭原因。

肝功能異常通常在淀粉樣變性后期出現(xiàn)，黃疸往往是疾病終末期的表現(xiàn)[15]，而并發(fā)肝衰竭則會大大縮短患者的生存期，且治療效果不佳。因此近早發(fā)現(xiàn)及治療是延長該類患者生存期的關(guān)鍵。而在應(yīng)用相關(guān)化療藥物時，應(yīng)密切監(jiān)測肝功能，一旦發(fā)現(xiàn)肝功能急驟變化，應(yīng)及時采取措施。

[1] IKEDA S. Diagnosis and treatment in systemic amyloidosis[J]. Rinsho Byori, 2008, 56(2): 121-129.

[2] COHEN AD, COMENZO RL. Systemic lingt-chain amyloidosis: advances in diagnosis, program,and therapy[J] . Hematology AM Soc Hematol Educ Program, 2010, 2010(6): 287-294．

[3] LIU CJ, CHIEN RN, HUANG SF, et al. Severe intrahepatic cholestasis in an elderly patient with primary amyloidosis and colon adenocarcinoma[J]. Chang Gung Med J, 2004, 27(1): 74-79．

[4] Hematology Oncology Committee of China Anti-Cancer Association, Leukemia & Lymphoma Group Society of Hematology at Chinese Medical Association. The consensus of the diagnosis and treatment of primary light chain amyloidosis in China(2016 version)[J]. Chin J Hematol, 2016, 37(9): 742-746. (in Chinese)

中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會, 中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會白血病淋巴瘤學(xué)組. 原發(fā)性輕鏈型淀粉樣變的診斷和治療中國專家共識(2016年版)[J]. 中華血液學(xué)雜志, 2016, 37(9): 742-746.

[5] PARK MA, MUELLER PS, KYLE RA, et al. Primary (AL) hepatic amyloidosis :clinical features and natural history in 98 patients[J]. Medicine (Baltimore), 2003, 82(5): 291-298.

[6] HUANG FX, LUO KQ. A clinical analysis of 39 cases of amyloidosis[J]. Guangdong Med J, 2001, 22(10): 925-926.

黃鋒先, 羅克勤. 淀粉樣變性病39例臨床分析[J]. 廣東醫(yī)學(xué), 2001, 22(10): 925-926.

[7] YAN WJ, LUO XY, YANG YS, et al. Clinical analysis of 7 patients with hepatic amyloidosis[J]. Chin J Gastroenterol Hepatoll, 2013, 21(4): 339-341.(in Chinese)

閆文姬, 羅小洋, 楊云生, 等. 7例肝淀粉樣變性的臨床分析[J]. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志， 2013, 21(4): 339-341.

[8] LU J, WANG H, HUANG XJ. Curative effect observation of patients with primary systemic amyloidosis treated by the combination of bortezomib with dexmethasone and cyclophosphamide[J]. Chin J Hematol, 2013, 34(4): 345-348. (in Chinese)

路瑾， 王輝， 黃曉軍． 硼替佐米聯(lián)合地塞米松、環(huán)磷酰胺治療原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性療效觀察[J]．中華血液學(xué)雜志， 2013, 34(4): 345-348.

[9] DISPENZIERI A, KYLE RA, LACY MQ, et al. Superi or survival in primary systemic amyloidosis patients undergoing peripheral blood stem cell transplantation:a case control study[J]. Blood, 2004, 103(10): 3960-3963.

[10] GERTZ MA, KYLE RA. Hepatic amyloidosis: clinical appraisal in 77patients[J]. Hepatology, 1997, 25(1): 118-121．

[11] CULAFIC D, PERISIC M, BORICIC I, et al. Primary amyloidisis presenting with cholestasis and hyperkinetic portal hypertension[J]. J Gastrointestin Liver Dis, 2007, 16(2): 201-204.

[12] FERREIRA S, BALDAIAL C, FATELA N, et al. Severe intrahepatic cholestasis, erythrocytosis and hypoglycemia:Unusual presenting features of systemic AL amyloidosis[J]. Scand J Gastroenterol, 2008, 43(3): 375-379．

[13] PARK WJ, KIM SY, KIM YR, et al. Bortezomib alleviates drug-induced liver injury by regulating CYP2E1 gene transcription[J]. Int J Mol Med, 2016, 37(3): 613-622.

[14] GERMOUSH MO. Diosmin protects against cyclophosphamide-induced liver injury through attenuation of oxidative stress, inflammation and apoptosis[J]. Int J Pharmacol, 2016, 12(6): 644-654.

[15] BAO XL, TIAN Z, CHEN QF, et al. One case of primary hepatic amyloidosis characterized by jaundic[J]. J Clin Hepatol, 2013, 29(12): 943-944. (in Chinese)

鮑旭麗, 田洲, 陳慶峰, 等. 以黃疸為特征的原發(fā)性肝淀粉樣變性1例報告[J]. 臨床肝膽病雜志, 2013， 29(12)： 943-944.

Acuteliverfailureduringtherapyforprimarylight-chainamyloidosis:acasereport

XUXijing,WANGYao,SUNYing,etal.

(DepartmentofHepatology,TheFirstHospitalofJilinUniversity,Changchun130021,China)

amyloidosis； acute liver failure； case reports

R575.5； R575.3

B

1001-5256(2017)12-2397-03

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.12.030

2017-05-31；修回日期：2017-06-21。 作者簡介：徐錫晶(1990-)，女，主要從事肝病診治的研究。 通信作者：金清龍，電子信箱：jinql2016@163.com。

引證本文：XU XJ, WANG Y, SUN Y, et al. Acute liver failure during therapy for primary light-chain amyloidosis: a case report[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(12): 2397-2399. (in Chinese)

徐錫晶， 王堯， 孫穎， 等. 原發(fā)性輕鏈型淀粉樣變性治療中出現(xiàn)急性肝衰竭1例報告[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(12): 2397-2399.

(本文編輯：林 姣)