劉應(yīng)莉 譯， 張秋瓚 審校

(天津市第四中心醫(yī)院 消化內(nèi)科，天津 300140)

《2017年亞太工作組非酒精性脂肪性肝病指南》摘譯

劉應(yīng)莉 譯， 張秋瓚 審校

(天津市第四中心醫(yī)院 消化內(nèi)科，天津 300140)

非酒精性脂肪性肝??； 診療準(zhǔn)則

自從2007年非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)亞太工作組發(fā)表NAFLD評(píng)估和管理指南以來(lái)，醫(yī)師對(duì)NAFLD的臨床特征和自然史有了進(jìn)一步的了解，NAFLD的評(píng)估和治療也有了新的進(jìn)展。因此，有必要根據(jù)新證據(jù)適時(shí)修訂指南。

本文介紹了NAFLD亞太工作組的建議。NAFLD亞太工作組成員對(duì)感興趣的指定領(lǐng)域的文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)回顧，從而使他們能夠?qū)AFLD患者的臨床評(píng)價(jià)與處理的不同方面提出建議。推薦意見(jiàn)內(nèi)容通過(guò)面對(duì)面的會(huì)議和電子郵件交流進(jìn)行了討論。證據(jù)強(qiáng)度和推薦意見(jiàn)依據(jù)GRADE系統(tǒng)(表1)，最終的證據(jù)分級(jí)和建議由投票決定。

表1 證據(jù)質(zhì)量及推薦強(qiáng)度分級(jí)(改編自GRADE系統(tǒng))

該指南包括了NAFLD的診斷、篩查、評(píng)估以及治療等多方面的內(nèi)容。雖然大部分的證據(jù)來(lái)自于除外其他肝病并具有代謝障礙風(fēng)險(xiǎn)的成人研究，但本文仍包括了兩類特殊群體。兒童和青少年NAFLD越來(lái)越普遍，而且由于脂肪性肝病的長(zhǎng)期持續(xù)等原因可能會(huì)造成災(zāi)難性的后果。此外，慢性病毒性肝炎在亞太國(guó)家非常普遍，其對(duì)脂肪肝的影響也是一個(gè)被廣泛討論的話題。該指南重新評(píng)估了脂肪肝對(duì)慢性病毒性肝炎(主要指乙型和丙型肝炎)患者的遠(yuǎn)期臨床意義和脂肪肝患者保健的意義。

1 定義

指南中強(qiáng)調(diào)了營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩的中心地位。研究顯示肥胖人群減重10%可以完全逆轉(zhuǎn)非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的病理性改變，包括肝纖維化。

酒精的排除標(biāo)準(zhǔn)：女性不超過(guò)1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)飲酒/d(即70 g乙醇/周)和男性不超過(guò)2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)飲酒/d(即140 g乙醇/周)已被美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院NASH臨床研究網(wǎng)采用，并廣泛用于臨床研究。2007年指南討論了這一標(biāo)準(zhǔn)與亞太地區(qū)人口的相關(guān)性。建議的酒精攝入量是以每日飲酒量和肝硬化風(fēng)險(xiǎn)為依據(jù)的。在肝臟疾病出現(xiàn)時(shí)處于安全飲酒水平的患者可能有長(zhǎng)期飲酒過(guò)量史，并且可能有肝硬化。因此，一生的酒精攝入總量是非常重要的，需要納入病史記錄。

推薦意見(jiàn)：

(1)NAFLD是一種脂肪性肝臟疾病(見(jiàn)2007年指南和2012年美國(guó)指南)。NAFLD主要病因是營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩及其并發(fā)癥，如體質(zhì)量增加、中心性肥胖、胰島素抵抗、糖耐量異常、導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的脂代謝紊亂和高血壓(代謝綜合征)等，在遺傳性易感人群中尤其明顯。嚴(yán)格意義上的NAFLD必須除外大量(或過(guò)量)飲酒和其他疾病。然而，營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩與病毒性肝炎(乙型和丙型)、酒精相關(guān)性肝病、血色病等其他引起脂肪性肝病之間的關(guān)系需要進(jìn)一步確認(rèn)。(A1)

2 流行病學(xué)

近3年，隨著生活方式的西化和飲食習(xí)慣的改變，亞太地區(qū)NAFLD的患病率日益攀升。近期一項(xiàng)基于肝臟影像學(xué)的研究顯示約1/4的亞洲人群患有NAFLD，但其中通過(guò)肝臟瞬時(shí)彈性成像檢查診斷的進(jìn)展期肝纖維化人群僅占所有NAFLD患者的3.7%。肥胖、脂代謝紊亂、2型糖尿病和代謝綜合征是NAFLD的危險(xiǎn)因素。此外，在亞太地區(qū)也發(fā)現(xiàn)了NAFLD的其他危險(xiǎn)因素，包括甲狀腺功能減退、多囊卵巢綜合征、阻塞性睡眠呼吸暫停，垂體機(jī)能減退癥和性腺機(jī)能減退等。其中營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩和胰島素抵抗是NAFLD發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素(表2)。

表2 NAFLD的危險(xiǎn)因素

由于NASH的診斷依賴肝活組織檢查，亞洲人群的NASH總體患病率不詳。在亞洲人群肝活組織檢查系列研究中，63.5%的肝組織出現(xiàn)NASH病變。在涉及配對(duì)肝活組織檢查的自然史研究中，約25%的單純性脂肪肝患者會(huì)在3年內(nèi)進(jìn)展為NASH。NAFLD可導(dǎo)致肝硬化并最終發(fā)展為肝細(xì)胞癌(HCC)。全世界范圍內(nèi)，NASH是隱源性肝硬化和原因不明的HCC的最常見(jiàn)病因。針對(duì)亞洲人群的研究顯示，約7%～16%的HCC由NASH直接引起，且無(wú)需進(jìn)展至肝硬化。

兒童和青少年NAFLD的患病率研究非常廣泛。在日本，約2.6%的4～12歲兒童患有該病，上海6～12歲兒童NAFLD患病率為2.1%。該病的總體患病率沒(méi)有地區(qū)差異，但在肥胖的兒童和青少年人群中，亞洲人群患病率(62.3%)高于歐洲(29.8%)和北美(39.2%)。

推薦意見(jiàn)：

(2)NAFLD相關(guān)的HCC在亞洲地區(qū)日益增多。(B1)

(3)HCC的風(fēng)險(xiǎn)高低與NAFLD的肝纖維化程度直接相關(guān)，但HCC亦可發(fā)生在非肝硬化的患者中。(C1)

3 診斷

任何合并超重的肝臟疾病，如果能除外乙型肝炎或丙型肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病和遺傳性代謝疾病，即應(yīng)考慮NAFLD。NAFLD多表現(xiàn)為肝功能異常(輕度ALT和GGT升高)，這些變化和體質(zhì)量波動(dòng)之間的明確關(guān)系是診斷線索。肝臟影像學(xué)(通常是超聲檢查)可用于確認(rèn)脂肪變性。如果超聲檢查結(jié)果陰性，測(cè)定受控衰減參數(shù)的瞬時(shí)彈性成像等其他技術(shù)可以提供支持?jǐn)?shù)據(jù)。

NAFLD的診斷需除外以下情況：(1)明顯的酒精攝入(每周酒精攝入量女性>70 g，男性>140 g)；(2)血清學(xué)和病毒學(xué)證實(shí)的乙型和丙型肝炎；(3)藥物誘發(fā)的肝臟疾病，包括中草藥和膳食補(bǔ)充劑；(4)自身免疫性肝病：包括自身免疫性肝炎(分為3個(gè)亞型)、乳糜泄、原發(fā)性膽汁性膽管炎和原發(fā)性硬化性膽管炎；(5)代謝性肝臟疾?。篧ilson’s病、α1-抗胰蛋白酶缺乏、血色病、糖原貯積癥、膽固醇貯積癥等。

4 篩查

對(duì)人群進(jìn)行NAFLD篩查將使其在生活方式干預(yù)、評(píng)估和疾病治療等多方面受益，并且可以評(píng)估其代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，減少心血管疾病的發(fā)生。但目前尚沒(méi)有找到低成本高效率的評(píng)估方法，各種篩查方法的優(yōu)缺點(diǎn)見(jiàn)表3。

推薦意見(jiàn)：

(4)推薦對(duì)NAFLD的高危人群進(jìn)行篩查，如2型糖尿病患者和肥胖癥患者。(B2)

(5)超聲檢查是一種合理的NAFLD篩查工具，但其不能檢查出輕微的脂肪肝病變。(B1)

(6)瞬時(shí)彈性成像亦可用于NAFLD的篩查。(B2)

(7)篩查發(fā)現(xiàn)的NAFLD患者應(yīng)接受生活方式干預(yù)的建議，以降低2型糖尿病和心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，并改善脂肪性肝病。(A1)

(8)篩查發(fā)現(xiàn)的NAFLD患者應(yīng)進(jìn)一步評(píng)估有無(wú)其他代謝綜合征組分(包括2型糖尿病、脂質(zhì)代謝紊亂和高血壓)，并給予相應(yīng)的治療。(A1)

(9)篩查發(fā)現(xiàn)的NAFLD患者應(yīng)評(píng)估其肝臟病變的嚴(yán)重程度。(B1)

表3 肝臟脂肪變性的無(wú)創(chuàng)篩查方法

注：肝脂肪變分級(jí)，S1≥11%，S2≥24%，S3≥67%；H1-MRS,質(zhì)子磁共振光譜法；MRI-PDFF,核磁共振成像-脂肪組織質(zhì)子密度；NA,尚不清楚;AUC,受試者工作特征曲線下面積

5 評(píng)估

NAFLD的評(píng)估方法包括肝活組織檢查、無(wú)創(chuàng)檢查和血清學(xué)化驗(yàn)等，指南中比較了肝纖維化的各種無(wú)創(chuàng)評(píng)估方法優(yōu)缺點(diǎn)(表4)。針對(duì)亞太地區(qū)研究建議，聯(lián)合血清學(xué)和物理檢查方法可以獲得較單一檢查方法更為可靠的結(jié)果。

推薦意見(jiàn)：

(10)對(duì)于病因不明或可能合并其他慢性肝病的NAFLD患者應(yīng)進(jìn)行肝活組織檢查。(B1)

(11)臨床研究中使用的NAFLD活動(dòng)度評(píng)分旨在證實(shí)組織學(xué)隨時(shí)間的變化，不應(yīng)作為NAFLD的診斷工具，而FLIP運(yùn)算法被設(shè)計(jì)用于NASH的診斷，但目前缺少其在亞太人群中的應(yīng)用數(shù)據(jù)。(B2)

(12)瞬時(shí)彈性成像或MRI技術(shù)對(duì)脂肪肝的診斷敏感度優(yōu)于B超檢查，但其應(yīng)用受到可及性和費(fèi)用的限制。(B1)

(13)NAFLD的預(yù)測(cè)模型可用于流行病學(xué)研究，但在個(gè)體患者中其應(yīng)用價(jià)值尚不清楚。(B2)

(14)在診斷的可靠性方面，NASH相關(guān)的生物標(biāo)志物目前尚不能替代肝活組織檢查。(B2)

(15)具有高敏感度的NASH生物標(biāo)志物可以用于NASH的最初篩查，以減少對(duì)肝活組織檢查的依賴。需要進(jìn)一步的研究來(lái)開(kāi)發(fā)更好的生物標(biāo)志物和診斷算法。(B2)

(16)在評(píng)估NAFLD患者的肝纖維化程度上，非侵入性的血清學(xué)和物理學(xué)檢查方法提供了適度且可以接受的準(zhǔn)確度。(A2)

(17)識(shí)別NAFLD患者肝臟相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)高低需要合理的非侵入性檢查截?cái)嘀?。另外，用于監(jiān)測(cè)肝纖維化預(yù)后的非侵入性檢查需要進(jìn)一步驗(yàn)證。(C2)

(18)當(dāng)非侵入性檢查不能確定是否合并肝纖維化時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮肝活組織檢查。(B1)

(19)合并NASH肝硬化的NAFLD患者發(fā)展為HCC風(fēng)險(xiǎn)增高，應(yīng)常規(guī)每6個(gè)月進(jìn)行1次B超檢查。(A1)

(20)血清AFP在NASH-HCC中的作用尚需評(píng)估。(C2)

(21)盡管HCC也可以發(fā)生在非肝硬化的NASH人群中，但其總體發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)偏低，尤其在單純性脂肪肝患者中。目前，對(duì)此類人群沒(méi)有篩查建議。(B2)

(22)NAFLD患者罹患心血管疾病、慢性腎臟疾病和結(jié)腸腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增高，同時(shí)可能與阻塞性睡眠呼吸暫停和骨質(zhì)疏松相關(guān)。但目前沒(méi)有足夠的前瞻性研究證據(jù)支持對(duì)上述患者進(jìn)行篩查。對(duì)此類患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估也應(yīng)個(gè)性化。(B1)

(23)有必要定義亞洲的NAFLD患者，他們是發(fā)展為代謝并發(fā)癥的最高風(fēng)險(xiǎn)人群。對(duì)于NAFLD患者來(lái)說(shuō)，干預(yù)治療的成本效益是可以測(cè)試的。(C1)

6 管理

NAFLD患者的管理包括生活方式干預(yù)(飲食和運(yùn)動(dòng))、藥物治療(表5)、減肥手術(shù)和肝移植治療。

推薦意見(jiàn)：

(24)生活方式干預(yù)可以減少肝臟脂肪含量，緩解脂肪性肝炎，減輕肝纖維化，且對(duì)所有患者有效。(A1)

(25)生活方式干預(yù)方法多樣化非常重要，這樣才能保證患者的參與和干預(yù)方案的持續(xù)性。(B2)

(26)維生素E可以降低成人非肝硬化和非糖尿病NASH患者的血清轉(zhuǎn)氨酶水平，改善肝臟組織學(xué)病變。但是強(qiáng)力推薦尚需進(jìn)一步研究。(A2)

(27)不推薦NASH患者常規(guī)服用吡格列酮，但對(duì)糖尿病前期患者或2型糖尿病患者可考慮短期應(yīng)用。使用該藥時(shí)應(yīng)仔細(xì)評(píng)估患者的骨質(zhì)疏松和心功能等其他共病情況。(B2)

(28)吡格列酮在肝硬化患者中的安全性尚未得到充分證實(shí)。因此，吡格列酮應(yīng)慎用于肝硬化患者。(C2)

表4 NAFLD肝纖維化分級(jí)無(wú)創(chuàng)評(píng)估方法的比較

注：ARFI，聲輻射力脈沖；ROI，感興趣的區(qū)域；MRS，核磁共振光譜成像

表5 現(xiàn)有的3期臨床實(shí)驗(yàn)支持的潛在NASH治療藥物

(29)不推薦將己酮可可堿作為NAFLD或NASH患者治療藥物。(B2)

(30)二甲雙胍對(duì)NASH的組織學(xué)無(wú)直接影響，但是二甲雙胍的其他益處是明確的。二甲雙胍仍然是2型糖尿病患者的一線抗糖尿病藥物。(A1)

(31)利拉魯肽可以減少心血管并發(fā)癥，并可能改善NASH。在合并2型糖尿病的NAFLD/NASH患者中可考慮使用該藥。然而，在獲得更明確的數(shù)據(jù)之前，不推薦其在非糖尿病患者中應(yīng)用。(B2)

(32)沒(méi)有足夠的數(shù)據(jù)支持DPP-4抑制劑作為NASH的治療藥物。(C2)

(33)奧貝膽酸可能改善NASH和纖維化，但在日本人群中的觀察結(jié)果卻不一致。而且該藥可能引起皮膚瘙癢、動(dòng)脈粥樣硬化，除非從3期臨床試驗(yàn)獲得進(jìn)一步的信息，不推薦NASH患者超說(shuō)明書(shū)使用奧貝膽酸。(B2)

(34)ω-3多不飽和脂肪酸可能會(huì)減少肝臟脂肪，降低血脂，但對(duì)肝臟組織學(xué)似乎沒(méi)有有益的影響。(B2)

(35)如有適應(yīng)證，他汀類藥物可用于轉(zhuǎn)氨酶輕度升高或代償期肝硬化的NAFLD患者。(A1)

(36)減肥手術(shù)可以改善NASH的組織學(xué)病變，降低遠(yuǎn)期病死率，但它的使用應(yīng)限于Ⅱ級(jí)肥胖癥患者(BMI >32.5 kg/m2的亞洲人或35 kg/m2的高加索人)。該手術(shù)對(duì)改善肝臟相關(guān)并發(fā)癥的作用尚未得到證實(shí)，但其可以通過(guò)對(duì)心血管因素的影響降低總體病死率。(B1)

(37)對(duì)NASH相關(guān)的終末期肝病患者，在實(shí)施肝移植手術(shù)前后均應(yīng)提供生活方式管理。(B2)

7 特殊人群

推薦意見(jiàn)：

(38)在獲得臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步數(shù)據(jù)之前，對(duì)于兒童和青少年NAFLD/NASH，不推薦藥物治療。在這種情況下，推薦生活方式改變。(B2)

(39)HCV感染者常發(fā)生肝臟脂肪變性， 并伴有肝外表現(xiàn)。HCV感染相關(guān)的肝臟脂肪變性，促進(jìn)潛在的肝纖維化和HCC的進(jìn)展，且可能降低干擾素的治療效果。(B2)

(40)HBV感染者NAFLD的患病率低于一般人群，代謝綜合征的存在可能加速慢性HBV感染者的肝病進(jìn)程。(B1)

AnexcerptoftheAsia-PacificWorkingPartyonnonalcoholicfattyliverdiseaseguidelines2017

LIUYingli,ZHANGQiuzan.

(DepartmentofGastroenterology,TianjinFourthCentralHospital,Tianjin300140,China)

nonalcoholic fatty liver disease; practice guideline

R575.5

B

1001-5256(2017)12-2278-05

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.12.004

2017-08-03；修回日期：2017-08-04。 作者簡(jiǎn)介：劉應(yīng)莉(1986-),女,主治醫(yī)師,主要從事消化內(nèi)科基礎(chǔ)與臨床研究。 通信作者：張秋瓚,電子信箱：qiuzan-zh@sina.com。

[本文首次發(fā)表于J Gastroenterol Hepatol, 2017]

引證本文：LIU YL, ZHANG QZ, et al. An excerpt of the Asia-Pacific Working Party on nonalcoholic fatty liver disease guidelines 2017[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(12): 2278-2282. (in Chinese)

劉應(yīng)莉， 張秋瓚. 《2017年亞太工作組非酒精性脂肪性肝病指南》摘譯[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(12): 2278-2282.

(本文編輯：葛 俊)