陳少華，王朝陽，訾豪，鄭忠立，李柄輝，曾憲濤,3，程冠昌

牙周病與心肌梗死相關性的Meta分析

陳少華1,2，王朝陽2，訾豪2，鄭忠立2，李柄輝2，曾憲濤2,3，程冠昌1,2

目的探討牙周病與心肌梗死的相關性。方法計算機檢索PubMed、中國知網和萬方數據庫中公開發(fā)表的相關文獻，自建庫至2017年1月31日（2017年2月7日更新檢索）。對符合納入標準的文獻進行數據提取和質量評價后采用R 3.3.3軟件進行Meta分析。結果最終納入32項觀察性研究，其中5項隊列研究、21項病例-對照研究及6項橫斷面研究?；谛Ｕ腗eta分析結果顯示牙周病增加心肌梗死發(fā)病風險2.09倍（OR=2.09，95%CI：1.75～2.48，P＜0.01），敏感性分析結果顯示穩(wěn)健性好。漏斗圖顯示存在明顯發(fā)表偏倚。結論牙周病很可能是心肌梗死的危險因素。

牙周病；牙周炎；心肌梗死；危險因素；Meta分析

心肌梗死是發(fā)病率和死亡率較高的心血管疾病[1]，嚴重威脅人類的健康和生命。大量研究表明肥胖、糖尿病和高血壓及高脂血癥等是心肌梗死的獨立危險因素，但是控制這些危險因素后仍不能降低心肌梗死的發(fā)病風險。近年來，有研究發(fā)現牙周病與心肌梗死共享一些常見的危險因素，如吸煙、年齡、糖尿病等。越來越多的文獻表明牙周病可顯著增加心血管疾病或心肌梗死的發(fā)病風險[2]，有研究表明兩者之間呈正相關且可能存在一定的因果關系[3,4]，而有研究卻得出二者之間毫無關聯的結論[5]。因此，本研究對公開發(fā)表的探討牙周病與心肌梗死相關性的隊列研究、病例-對照研究和橫斷面研究進行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 ①研究類型為隊列研究、病例-對照研究和橫斷面研究，研究對象為人群；②研究主題為探討牙周病與心肌梗死的相關性，牙周病與心肌梗死均經臨床醫(yī)生明確診斷，暴露因素為牙周?。虎劢Y局指標為心肌梗死的發(fā)病率；④文獻中報告了比值比（OR）、相對危險度（RR）或風險比（HR）及其95%可信區(qū)間（CI），或能夠直接從文中提供的數據計算得到；⑤ 中、英文語種發(fā)表的文獻。

1.1.2 排除標準 ①不符合納入標準的研究；②信件、評論等；③數據不可用或缺乏全文的文獻。

1.2 文獻檢索

計算機檢索PubMed、中國知網和萬方數據庫，搜集關于牙周病與心肌梗死相關性的隊列研究、病例-對照研究和橫斷面研究，檢索時限為建庫至2017年1月31日（2017年2月7日更新檢索）。此外，追溯納入研究的參考文獻，以盡量增加相關文獻數量。檢索方法采取主題詞與自由詞相結合的方法進行，中文檢索詞包括：牙周病、牙周炎、心肌梗死、心肌梗塞；英文檢索詞包括：“periodontal disease”、“periodontitis”、“periodontal”、“periodontal attachment loss”、“periodontal pocket”、“alveolar bone loss”、“myocardial infarct”、“myocardial infarction”、“acute myocardial infarction”。以PubMed為例，其具體檢索策略為：(“periodontal disease[MeSH Terms]” OR “periodontitis” OR “periodontal” OR“periodontal attachment loss” OR “periodontal pocket” OR “alveolar bone loss”) AND(“myocardial infarction[MeSH Terms]” OR“myocardial infarct” OR “acute myocardial infarction”)。

1.3 文獻篩選和資料提取

由2名研究者（陳少華、訾豪）嚴格按照納入與排除標準獨立進行文獻的篩選及資料的提取工作，并交叉核對，若遇爭議則通過討論解決。提取內容包括納入研究的基本信息，如第一作者姓名、發(fā)表年份、研究設計類型等；研究對象的基線特征，包括各研究的樣本量、對照來源、校正因素、方法學質量評價資料及相關數據等。

1.4 文獻質量評價

對納入的隊列研究和病例-對照研究的方法學質量評價采用NOS量表進行偏倚風險評估[6,7]。對橫斷面研究采用Combie橫斷面研究工具進行，包括“是”、“否”、“不清楚”3個判斷，7條指標，7個給分點；每項研究最多7分，Combie評分＜4、4-5.5和6-7分別表示低、中和高質量。

1.5 統(tǒng)計學分析

首先采用CochraneQ檢驗對納入研究進行異質性檢驗（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小[8]，即P≤0.1或I2≥50%表明各研究間存在異質性較大，使用隨機效應模型；若P＞0.1且I2＜50%時，表明各研究間存在的異質性在可接受范圍內，采用固定效應模型進行Meta分析。根據可能出現的異質性因素進行亞組分析，并采用敏感性分析檢驗結果的穩(wěn)定性。同時，采用漏斗圖判斷發(fā)表偏倚，并進一步采用Baujat圖進行驗證。在行Meta分析之前，將納入的5項隊列研究的RR/HR直接等效于OR。所有分析采用R3.3.3軟件進行，以OR及其95%CI表示效應量。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢相關文獻300篇，最終納入32項合格研究[9-38]，包括中文文獻2篇，英文文獻30篇。其中5項為隊列研究、21項為病例-對照研究、6項為橫斷面研究。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征及質量評價

納入研究的一般情況及質量評價如表1所示。其中5項隊列研究的隨訪時間為2.9～12.3年，隊列研究和病例-對照研究的NOS平均得分為6.15±1.08，橫斷面研究的Combie平均得分為5.83±0.37。

圖1 納入研究的流程及結果圖

2.3 Meta分析結果

因納入研究間異質性較大（P＜0.01，I2=86%），故采用隨機效應模型進行合并。Meta分析結果顯示牙周病增加心肌梗死發(fā)病風險2.09倍（OR=2.09，95%CI：1.75～2.48，P＜0.01，圖2）。對納入研究采用隨機效應模型進行敏感性分析結果顯示無實質性的變化，提示Meta分析結果穩(wěn)健性好（圖3）。

按照研究類型、對照組來源、測量指標、研究質量、種族及是否進行傳統(tǒng)危險因素校正進行亞組分析（圖4，表2），結果顯示所有亞組分析異質性仍較高；其中病例-對照研究與亞洲人群暴露于牙周病發(fā)病風險顯著增高，分別可增加心肌梗死發(fā)病風險2.86倍（OR=2.86，95%CI：2.18～3.75，P＜0.01）和2.52倍（OR=2.52，95%CI：1.17～5.46，P＜0.02）。此外，進行傳統(tǒng)危險因素校正后，暴露于牙周病仍能增加心肌梗死發(fā)病風險1.80倍（OR=1.80，95%CI：1.55～2.10，P＜0.01）。

2.4 發(fā)表偏倚

對納入的32個研究，基于隨機效應模型漏斗圖分析結果顯示左右明顯不對稱，剪補法校正（圖5）結果顯示缺失文獻為12篇，在一定程度上導致了該研究的發(fā)表偏倚。此外，行Baujat法[39]（圖6）結果顯示Revert等[17]的研究異質性最大且對總體效應影響最大，其余各研究異質性均較低，對總體效應影響較小。經剔除Revert等的研究后，牙周病仍能增加心肌梗死發(fā)病風險1.89倍（OR=1.89，95%CI：1.62～2.22，P＜0.01）。

3 討論

本研究共納入32篇文獻，NOS量表和Combie量表平均得分較高。歐洲和美國等發(fā)達國家發(fā)表的英文文獻質量較亞洲發(fā)展中國家文獻質量高。為避免其它混雜因素可能對結果的影響，絕大部分研究均對傳統(tǒng)危險因素進行了校正。并且報告了對照組來源，以區(qū)分醫(yī)院人群和普通健康人群。總體而言，大部分的納入研究設計科學，研究目的明確，數據收集和方法合理。

表1 納入研究的一般情況及質量評價

圖2 牙周病與心肌梗死發(fā)病風險相關性總體人群的森林圖

圖3 牙周病與心肌梗死發(fā)病風險相關性總體人群的敏感性分析圖

表2 整體人群及亞組Meta分析結果

圖4 牙周病與心肌梗死發(fā)病風險相關性研究類型的亞組分析森林圖

圖5 牙周病與心肌梗死發(fā)病風險相關性總體研究剪補法漏斗圖

圖6 牙周病與心肌梗死總體研究的Baujat圖

本研究結果與Shi等[40]（OR=2.531，95%CI：1.927～3.324）和Xu等[41]（OR=2.02，95%CI：1.59～2.57）的Meta分析研究結果相一致。Shi等的Meta分析僅納入了17項病例-對照研究；Xu等納入了4項隊列研究、12項病例-對照研究、6項橫斷面研究，共22項觀察性研究。顯然，本Meta分析納入了更多的文獻，統(tǒng)計學把握度更高；此外，還報告了暴露因素的測量方法。

牙周病是一種由細菌誘導的牙周支持組織慢性感染性疾病[42]，全球發(fā)病率高達90%[43]。自從1989年芬蘭的Mattila等[44]學者首次報道了牙周病與急性心肌梗死存在相關性之后，國內外學者開展大量研究紛紛表明牙周病與心肌梗死之間存在潛在聯系。目前牙周病增加心肌梗死發(fā)病風險的機制尚未完全闡明。有研究認為牙周病可通過多途徑損傷冠狀動脈血管內皮細胞，其存在的可能機制[42,45]為：①口腔內的牙周病原體或其產生的成分釋放入血；②誘發(fā)全身炎性反應；③誘發(fā)全身免疫應答反應；④影響血清脂質代謝。因此，由牙周病引起的炎癥-纖維增生性反應可能通過體內的血液循環(huán)損傷血管內皮細胞導致冠狀動脈粥樣硬化，從而引發(fā)急性心肌梗死的發(fā)生。

本研究的局限性在于納入研究的異質性在整體分析和亞組分析中均較高；此外，大部分文獻未報告牙周病和心肌梗死的具體測量方法。然而，本Meta分析結果提示心血管病醫(yī)師應注重牙周病患者口腔狀況，并開展牙周病干預對心肌梗死結局影響的研究。

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Meta-analysis of the association between periodontal disease and myocardial infarction

Chen Shaohua*,Wang Chaoyang, Zi Hao, Zheng Zhongli, Li Binghui, Zeng Xiantao, Cheng Guanchang.
*Department of Cardiology, Huaihe Hospital of Henan University, Kaifeng 475000, China.
Corresponding author: Zeng Xiantao, E-mail:zengxiantao1128@163.com; CHENG Guanchang, E-mail:hndxhhyycgc@126.com

ObjectiveTo evaluate the association between periodontal disease and myocardial infarction.MethodsThe PubMed, CNKI and WanFang Databases were retrieved for collecting the relevant literature up to January 31, 2017 (February 7, 2017 update search). Meta-analysis was performed using R 3.3.3 software after data extraction and quality assessment of included studies.ResultsFinally, 32 observational studies were included: 5 cohort studies, 21 case-controlled studies, and 6 cross-sectional studies. All of them were high quality. Result of adjusted meta-analysis showed that periodontal disease increased risk of myocardial infarction 2.09 times (OR=2.09,95%CI：1.75～2.48, P＜0.01), and result of sensitivity analysis showed good stability. The funnel graph showed a significant publication bias.ConclusionPeriodontal disease is likely to be a risk factor for myocardial infarction.

Periodontal disease; Periodontitis; Myocardial infarction; Risk factors; Meta-analysis

R542.22

A

1674-4055(2017)11-1294-06

河南大學健康體檢數據庫的建立與應用項目(20150217)

1475000 開封,河南大學淮河醫(yī)院心內科;2475000 開封,河南大學淮河醫(yī)院循證醫(yī)學中心 河南大學循證醫(yī)學中心;3430071武漢,武漢大學中南醫(yī)院循證與轉化醫(yī)學中心

曾憲濤,E-mail:zengxiantao1128@163.com;程冠昌,E-mail:hndxhhyycgc@126.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.11.03

翁鴻，田國祥