李志欣　曲雪松

【摘 要】隨著納米技術和藥劑學的不斷發(fā)展，稀土熒光納米晶以無毒、高發(fā)光效率效、較好的生物相容性等優(yōu)勢作為一種新型的藥物輸運載體吸引了研究者的廣泛關注。本文在查閱大量相關文獻的基礎上，對稀土熒光納米材料作為載體和熒光功能基團在藥物輸運領域的發(fā)展變化、應用前景進行了整理和分析。

【關鍵詞】藥物緩釋；稀土熒光納米晶；多功能化

0 前言

隨著納米技術與醫(yī)學技術不斷融洽結合，傳統(tǒng)的藥物輸運正被新型藥物輸運載體所取代，人們希望開發(fā)出一種能夠進行藥物控釋，并且能夠?qū)λ幬镞M行實時監(jiān)控的藥物緩釋載體。稀土熒光納米晶就進入科學研究者的眼中，研究者希望通過發(fā)光主體與負載客體分子的敏化，共振能量傳遞等相互作用，實現(xiàn)對藥物分子的可控釋放、定量追蹤以及光動力學治療的激活等。本文將近年來稀土熒光納米晶在藥物輸運領域的研究工作按照稀土復合納米發(fā)光材料和單相稀土納米發(fā)光材料兩大類進行整理介紹。

1 稀土復合納米發(fā)光材料藥物載體

由于通常的稀土納米晶是實心結構，不具有可接攜帶或負載功能分子的微腔或介孔結構，將稀土納米發(fā)光材料與其他具有介孔微腔結構基體材料復合得到稀土復合納米發(fā)光材料以實現(xiàn)包括藥物緩釋在內(nèi)的多功能應用，成為了材料設計的主要思路。在這方面目前主要是采用聚合物和介孔SiO2材料等具有負載和包覆能力的材料對熒光納米晶進行表面修飾或再構。其中之一是將稀土材料作為內(nèi)核實體充當發(fā)光標記基體，而其他具有空洞/孔隙結構的基體材料作為外殼用于負載不同種類的藥物分子，形成核殼結構[1-5]；另外一種方法是將稀土納米發(fā)光材料，通過表面吸附等方法植入到介孔材料的孔道中或表面上，得到納米發(fā)光材料及介孔材料的復合體系[6]。由共聚物形成的納米膠束具有載藥量高、載藥范圍廣、穩(wěn)定性好、體內(nèi)滯留時間長等特點，可提高藥物穩(wěn)定性和生物利用度，減輕不良反應，還可在表面連接具有特異性識別功能的靶向分子，實現(xiàn)主動靶向給藥[7]。

1.1 稀土納米發(fā)光材料@聚合物復合藥物載體

目前主要采用聚合物主要有聚乙二醇及聚乙烯亞胺等。2008年新加坡國立大學楊[1]等人設計合成了NaYF4：Er3+，Yb3+@聚乙烯亞胺復合納米發(fā)光材料，采用水/乙醇溶劑熱法一鍋合成了聚乙烯亞胺修飾的NaYF4：Er3+，Yb3+納米晶，較早地嘗試通過非共價吸附來負載酞菁化鋅（ZnPC）單重態(tài)氧光敏劑分子，裝載率約1：15000；研究了材料的結構，形貌，發(fā)光性質(zhì)以及近紅外激光激發(fā)下通過共振能量傳遞而產(chǎn)生單重態(tài)氧的產(chǎn)率等。2011年趙[2]等人用嵌段聚合物膠束封裝紫外上轉(zhuǎn)NaYF4：Tm3+，Yb3+ 納米晶，控制合成了以NaYF4：Tm3+，Yb3+為核，嵌段聚合物為殼層的復合納米發(fā)光材料，該復合發(fā)光材料表層部分的共聚物可用于同時負載疏水分子材料。

1.2 稀土納米發(fā)光材料@介孔SiO2復合藥物載體

介孔SiO2是一種廣泛研究的藥物輸運載體，具有孔徑可調(diào)，生物惰性和相容性等特點。將發(fā)光納米晶與介孔SiO2結合不僅可以達到傳統(tǒng)的藥物緩釋功能，更能提高藥物利用率，增強材料的多功能性，實現(xiàn)光控藥物輸運和熒光成像等功能。長春應化所林君研究組[3]于2011年較早地設計合成了一系列由介孔SiO2修飾的稀土納米晶復合材料，等并研究和評估了其在藥物緩釋方面的應用。2013年新加坡南洋理工大學劉[4]等設計合成了介孔SiO2包覆的NaYF4：Tm3+，Yb3+@ NaYF4上轉(zhuǎn)換納米晶鉸鏈物，并應用于藥物輸運和活體細胞內(nèi)熒光成像。抗腫瘤藥物布洛芬被封裝到鉸鏈的籠狀介孔SiO2包覆的NaYF4：Tm3+，Yb3+納米顆粒中。近紅外布洛芬光輻照下，上轉(zhuǎn)換產(chǎn)生的UV光可光劈裂鄰硝基芐基籠狀交聯(lián)劑，從而選擇地釋放負載的DOX藥物分子。這種近紅外光響應的NaYF4：Tm3+，Yb3+@m-SiO2上轉(zhuǎn)換納米晶鉸鏈物具有高效的癌細胞內(nèi)可控藥物釋放。經(jīng)葉酸修飾后，這種納米載體又具有靶向藥物輸運和選擇性細胞線熒光成像能力。2014年復旦大學李[5]等人設計制備了一種光觸發(fā)可控藥物釋放器件。該器件中稀土氟化物上轉(zhuǎn)換納米晶NaYF4：Tm3+，Yb3+@NaLuF4 作為可移動的內(nèi)核而介孔SiO2作為外殼；以籠狀抗癌藥物瘤可寧為模擬藥物，將之封裝到蛋黃-殼結構的納米籠中，經(jīng)980nm近紅外光觸發(fā)，實現(xiàn)了體外和活體內(nèi)組織的可控藥物釋放。

2 單相稀土納米發(fā)光材料藥物載體的研究進展

除稀土納米晶基的核殼復合材料藥物載體外，單相介孔稀土發(fā)光材料用于藥物輸運也引起極大興趣。前述工作都展示了復合體系在藥物輸運應用領域的優(yōu)勢。然而，這些材料在制備和應用過程中也存在一些問題，通常這種復合材料的制備過程比較復雜，常常需要引入具有潛在毒性的表面活性劑等試劑，不利于其生物應用，同時在有些復合體系中，復合的外殼會對其內(nèi)核的納米發(fā)光材料的性能和形貌產(chǎn)生負面的影響。如前所述，合成此類復合材料的目的是希望通過具有特殊發(fā)光性質(zhì)的載體材料與客體分子之間可進行的熒光猝滅和增強﹑共振能量傳遞等相互作用以實現(xiàn)一些特殊的功能，但是在上述發(fā)光內(nèi)核-介孔外殼結構的復合體系之中，負載在介孔殼層中的客體分子與發(fā)光中心之間的相互作用往往只能發(fā)生在核殼結構的界面上，這在很大程度上削弱了二者相互作用的信號表達，極大限制了材料的應用。解決上述問題的有效方法就是一步直接合成具有微腔或介孔結構的納米發(fā)光材料，這類材料將極大地提高發(fā)光中心與負載客體的表面聯(lián)系，可期待顯著改善其對客體分子的負載效率，增大信號表達，提高靈敏度。 目前，純單相稀土上轉(zhuǎn)換介孔或微腔結構材料的合成及相關應用的報道較少，最近我們課題組采用多羥基醇溶劑熱法低溫合成了介孔NaYF4：Er，Yb亞微米球，材料平均孔徑為4.9nm，渴望在藥物輸運及藥物緩釋的熒光監(jiān)控方面得到應用。

3 結語

材料科學和納米技術的日新月異高速發(fā)展，推動著稀土發(fā)光納米材料研究的深刻變革。介孔材料可作為新型分析技術中的載體材料，利用稀土熒光將其進一步功能化，以期實現(xiàn)對檢測物的探測與診療的同步進行。目前，稀土納米發(fā)光材料特別是單相稀土材料在藥物輸運領域的研究尚處于起步階段，未來無論從材料的合成還是應用方面，需要研究和解決的問題還很多，十分值得探索。

【參考文獻】

[1]D . K . Chatterjee and Y . Zhong ， Nanomedicine[J].2008， 3：73.

[2]J . Am . Chem . Soc[J].2011， 133：19714–19717.

[3]Piaoping ，Yang . Shili Gaib and Jun Lin . Functionalized mesoporous silica materials for controlled drug delivery[J].2011：3678-3689.

[4]NIR Photoresponsive Crosslinked Upconverting Nanocarriers Toward Selective Intracellular Drug Release small[J].2013， 9， No. 17：2937–2944.

[5]Near-Infrared Photoregulated Drug Release in Living Tumor Tissue via Yolk-Shell Upconversion Nanocages . Adv . Funct . Mater[J]. 2014， 24： 363–371.

[6]P . Yang ， S . Huang ， D . Kong ， J . Lin ， H . Fu ， Inorg . Chem[J].2007，46：3203.

[7]李文淵.童麗.熱增才旦.納米膠束作為藥物載體的研究進展.藥物制劑[J].2009，6（12）：37.endprint