李紅哲，吳金海

恩替卡韋聯(lián)合自擬中藥治療代償期乙型肝炎肝硬化患者對血清細胞因子水平的影響

李紅哲，吳金海

目的探討恩替卡韋聯(lián)合中藥治療代償期乙型肝炎肝硬化患者對血清肝纖維化指標和細胞因子水平的影響。方法2014年1月～2016年4月收治的代償期乙型肝炎肝硬化患者84例被隨機分為對照組42例和聯(lián)合組42例。給予對照組恩替卡韋抗病毒治療，聯(lián)合組在對照組治療的基礎(chǔ)上加用自擬中藥煎服，觀察12 m。采用ELISA法檢測血清細胞因子，采用免疫透射比濁法檢測hs-CRP，采用動態(tài)濁度法檢測血清內(nèi)毒素（ET）。結(jié)果在治療12 m末，聯(lián)合組較對照組肝功能指標改善更明顯，血清LN、HA、PCⅢ、Ⅳ-C水平和TNF-α、IL-6、IL-8、hs-CRP和ET水平降低更明顯（P＜0.05）。結(jié)論恩替卡韋聯(lián)合中藥治療代償期乙型肝炎肝硬化患者能更好地抑制炎癥反應，延緩肝纖維化進程，從而保護肝功能。

肝硬化；乙型肝炎；恩替卡韋；中藥；治療；細胞因子

在我國，乙型肝炎病毒（HBV）感染導致的慢性乙型肝炎是肝硬化最主要的病因[1]。據(jù)報道，如果得不到有效的治療，約15%～20%乙型肝炎患者將發(fā)展成肝硬化[2]。肝硬化可分為代償期和失代償期兩個階段。一旦進入失代償期，將會出現(xiàn)腹水、消化道出血、肝性腦病等嚴重并發(fā)癥，5 a生存率不超過35%[3]。乙型肝炎肝硬化病情發(fā)展的過程往往與體內(nèi)HBV負荷呈正相關(guān)。因此，抗病毒和保護肝細胞是目前治療乙型肝炎肝硬化的主要措施。有研究顯示，多種炎性細胞因子介導的炎癥反應在肝硬化的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了重要的作用[4]。本研究在恩替卡韋抗病毒治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用中藥治療代償期乙型肝炎肝硬化患者，有效地降低了血清炎癥因子水平，明顯改善了肝功能，取得了良好的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年1月～2016年4月在我院接受治療的代償期乙型肝炎肝硬化患者84例，男53例，女31例；年齡 37～70歲，平均年齡（51.2±8.3）。病程 1～15年，平均（8.7±2.9）年；Child-Pugh A級55例，B級29例。符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》中代償期乙型肝炎肝硬化的診斷標準，納入患者入院前半年內(nèi)未接受過抗病毒或免疫調(diào)節(jié)劑治療。排除標準：①其他病因?qū)е碌母斡不?；②合并其他類型肝炎病毒感染；③妊娠期和哺乳期婦女。隨機將患者平均分為聯(lián)合組42例和對照組42例，兩組患者性別、年齡、病程、肝功能等一般資料比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），具有可比性。所有患者了解治療內(nèi)容并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予對照組患者恩替卡韋（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20052237）0.5 mg口服，1次/d；聯(lián)合組在對照組治療的基礎(chǔ)上給予自擬中藥：水牛角30 g，玄參 9 g，麥冬 9 g，黃連 5 g，連翹 6 g，生地黃 15 g，竹葉心3 g，丹參6 g，銀花9 g，根據(jù)臨床癥狀隨證加減，水煎300 ml，分早晚2次服用。中藥由本院中藥房代煎，具體方法是：先將水牛角煎煮30 min，然后加入其它藥材一起冷水中浸泡30 min，之后繼續(xù)煎煮30 min，過濾藥汁，藥渣加水，再次煎煮、過濾，將兩次收集到的藥汁加乙醇沉淀后再次過濾，即得藥液。兩組觀察12 m。

1.3 實驗室檢測 使用貝克曼庫爾特AU5800全自動生化分析儀檢測血生化指標；采用放射免疫法檢測血清肝纖維化指標（上海信帆生物科技有限公司）；采用ELISA法檢測血清細胞因子（上海一研生物科技有限公司）；采用免疫透射比濁法檢測hs-CRP（上海晶都生物技術(shù)有限公司）；采用動態(tài)濁度法檢測血清內(nèi)毒素（ET，上海北諾生物科技有限公司）。

1.4 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 15.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以±s表示，兩組間比較采用t檢驗，P＜0.05表示具有統(tǒng)計學差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝功能指標比較 治療前兩組血清肝功能指標無顯著性差異（P＞0.05）；在治療12 m 末，聯(lián)合組肝功能指標較對照組明顯改善（P＜0.05，表 1）。

2.2 兩組血清肝纖維化指標比較 治療前兩組血清LN、HA、PCⅢ和Ⅳ-C水平無顯著性差異（P＞0.05）；在治療12 m末，聯(lián)合組血清LN、HA、PCⅢ和Ⅳ-C水平較對照組明顯降低

表1 兩組肝功能指標（±s）比較

表1 兩組肝功能指標（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

PTA（%）對照組 治療前 42 76.3±8.1 114.3±11.7 38.4±3.5 96.3±7.1例數(shù) TBIL/（μmol/L）ALT（U/L）ALB（g/L）治療后 42 50.3±6.6 62.4±8.2 39.5±3.9 99.2±9.8聯(lián)合組 治療前 42 78.9±8.4 118.8±12.4 37.9±4.1 95.8±6.9治療后 42 33.5±5.2① 37.2±6.8① 40.8±5.2 94.1±10.5

表3 兩組血清細胞因子和內(nèi)毒素水平（±s）比較

表3 兩組血清細胞因子和內(nèi)毒素水平（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

對照組（n=42）治療前 治療后 治療前 治療后TNF-α（pg/ml） 53.5±13.6 39.6±9.2 50.8±11.9 28.8±7.9①IL-6（pg/ml） 42.4±12.5 31.1±7.5 41.3±10.8 20.7±5.1①IL-8（pg/ml） 39.1±10.2 30.0±6.8 37.5±10.8 19.7±5.3①hs-CRP（mg/L） 14.1±3.0 9.7±2.7 15.2±3.6 6.1±1.8①ET（EU/L） 170.2±29.3 171.5±31.83 172.5±26.8 74.3±19.9①聯(lián)合組（n=42）

2 討論

ETV是臨床上一種常用的抗病毒藥物[5]。目前，抗病毒治療乙型肝炎肝硬化患者往往難以停藥[6，7]?！稖夭l辨》提供中藥方由水牛角、玄參、麥冬、黃連、連翹、生地黃、竹葉心、丹參、銀花等組成，主要用于溫病氣分證未罷、病邪欲入營分之證[8-11]?，F(xiàn)代藥理學研究證明，該方中多種中藥具有抑制內(nèi)毒素的功效。

本研究應用恩替卡韋聯(lián)合中藥治療84例代償期乙型肝炎肝硬化患者，明顯降低了血清內(nèi)毒素和TNFα、IL-6、IL-8、hs-CRP 等炎癥因子水平，LN、HA、PCⅢ和Ⅳ-C 等肝纖維化指標水平顯著下降，肝功能得到不同程度改善，在整個觀察期間，所有患者均未出現(xiàn)明顯的不良反應。

在肝纖維化形成過程中，TNF-α等介導肝臟炎癥反應，并可誘導IL-6的產(chǎn)生，IL-6和IL-8與TNFα互相協(xié)同作用，促進炎癥發(fā)展，刺激肝纖維化的發(fā)生。另外，hs-CRP也是反應肝臟炎癥和纖維化程度的敏感指標。本研究經(jīng)中藥治療后，血清炎癥因子水平明顯下降，提示其具有直接抑制炎癥因子的產(chǎn)生，降低內(nèi)毒素水平，減緩肝纖維化，達到保護肝功能的效果，其具體機制有待進一步研究。（P＜0.05，表 2）。

2.3 兩組血清細胞因子和內(nèi)毒素水平比較 治療前兩組血清 TNF-α、IL-6、IL-8、hs-CRP 和 ET 水平無顯著性差異（P＞0.05）；在治療 12 m 末，聯(lián)合組血清 TNFα、IL-6、IL-8、hs-CRP和ET水平均明顯低于對照組（P＜0.05，表3）。

表 2 兩組血清肝纖維化指標（ng/ml，±s）比較

表 2 兩組血清肝纖維化指標（ng/ml，±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

例數(shù) LN HA PCⅢ Ⅳ-C對照組 治療前 42 211.3±64.5 347.3±96.8 271.5±57.6 211.5±37.8治療后 42 161.2±52.7 201.1±68.2 247.7±59.3 165±32.5聯(lián)合組 治療前 42 203.5±59.8 361.8±114.2 289.2±61.1 229.6±40.8治療后 42 117.9±31.2① 106.9±25.4① 141.8±13.8① 109±28.1①

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（收稿：2017-5-25）

（本文編輯：陳宗炳）

Efficacy of combination of entecavir and herbal medicine in the treatment of patients with compensated hepatitis B liver cirrhosis

Li Hongzhe，Wu Jinhai.Third Departments of Internal Medicine，F(xiàn)irst People's Hospital，Nanyang 473000，Henan Province，China

Liver cirrhosis；Hepatitis B；Entecavir；Herbal medicine；Therapy；Cytokines

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.06.033

473000河南省南陽市宛城區(qū)第一人民醫(yī)院內(nèi)三科（李紅哲）；普內(nèi)科（吳金海）

李紅哲，男，50歲，大學本科，副主任醫(yī)師。E-mail:13462624067@163.com