何偉

恩替卡韋聯(lián)合自擬中藥治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者療效初步研究

何偉

目的研究恩替卡韋聯(lián)合自擬中藥方劑治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者的療效。方法2015年12月～2016年12月我院住院的失代償期乙型肝炎肝硬化患者60例，被分為兩組，每組30例。給予對(duì)照組常規(guī)護(hù)肝和恩替卡韋抗病毒治療，聯(lián)合組在此基礎(chǔ)上，給予太子參20 g、炒白術(shù)15 g、褚實(shí)子12 g、茯苓15 g、桃仁10 g、丹參10 g、延胡索10 g、香附12 g、制鱉甲20 g、土鱉蟲3 g以及炙甘草6 g，辨證加減，治療12 w。結(jié)果在治療24 w末，聯(lián)合組患者血清肝功能指標(biāo)和Child-Pugh評(píng)分改善顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）；血清HBV DNA水平為（2.94±1.19）lg copies/ml，與對(duì)照組的（2.86±1.43）lg copies/ml比，無顯著性相差（P＞0.05】。結(jié)論恩替卡韋聯(lián)合中藥方劑治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者臨床有效，在快速抑制乙型肝炎病毒復(fù)制的同時(shí)，能改善肝功能。

肝硬化；乙型肝炎；恩替卡韋；中藥方劑；治療

乙型肝炎肝硬化肝組織病理學(xué)特征主要表現(xiàn)為彌漫性纖維化、假小葉和再生結(jié)節(jié)形成。當(dāng)病程進(jìn)展至失代償期時(shí)，常因門靜脈高壓和肝功能嚴(yán)重受損而出現(xiàn)腹水、消化道出血等嚴(yán)重并發(fā)癥[1，2]，預(yù)后較差，治療難度較大。抑制乙型肝炎病毒復(fù)制可延緩病程進(jìn)展。恩替卡韋為治療乙型肝炎的強(qiáng)效抗病毒藥物，臨床應(yīng)用較為廣泛。大量的國(guó)內(nèi)外研究證實(shí)中藥聯(lián)合恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化患者往往具有更好的臨床療效[3]?？垢卫w維化的中藥主要有活血化瘀類、健脾益氣類、疏肝理氣類、補(bǔ)腎類等[4]。為進(jìn)一步明確中西醫(yī)聯(lián)合的療效，本研究主要采用恩替卡韋聯(lián)合中藥方劑治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年12月～2016年12我科住院治療的失代償期乙型肝炎肝硬化患者60例，男性45例，女性15例；年齡25～68歲，平均年齡（45.17± 6.24）歲。診斷符合2015年發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南》的標(biāo)準(zhǔn)[5]。納入患者均為初始抗病毒治療者。排除合并酒精性肝病、重疊其他肝炎病毒感染、自身免疫性肝病以及肝癌患者。將患者分成兩組，兩組患者基線年齡、性別和臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性（P＞0.05）。所有患者簽署知情同意書，本研究方案通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 給予對(duì)照組患者還原性谷胱甘肽、甘草酸制劑等常規(guī)保肝以及恩替卡韋分散片0.5 mg口服，1次/d，輔以利尿、輸注人血白蛋白；聯(lián)合組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予中藥方劑，其主要成分為太子參20 g、炒白術(shù)15 g、褚實(shí)子 12 g、茯苓 15 g、桃仁 10 g、丹參 10 g、延胡索 10 g、香附12 g、制鱉甲20 g、土鱉蟲3 g以及炙甘草6 g，辨證加減。伴肝區(qū)疼痛甚者加川楝子10 g、五靈脂10 g；伴乏力甚者加炙黃芪30 g、山藥30 g；伴腹脹甚者加枳殼12 g、檳榔15 g；伴腹水甚者加澤瀉12 g、大腹皮10 g、豬苓10 g。用水煎服，1劑/d，連續(xù)12 w。

1.3 觀察指標(biāo) 使用美國(guó)貝克曼庫爾特AU5800全自動(dòng)生化儀檢測(cè)血生化指標(biāo)；采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法檢測(cè)血清HBV DNA（美國(guó)ABI7500實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀，試劑購自上?；巧锟萍加邢薰荆?/p>

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝功能指標(biāo)比較 在治療前，兩組肝功能指標(biāo)無顯著性差異（P＞0.05）；在治療24 w末，聯(lián)合組肝功能指標(biāo)改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05，表 1）。

2.3 兩組血清HBV DNA水平比較 在治療24 w末，兩組患者血清HBV DNA水平下降，且無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05，表 2）。

表1 兩組肝功能指標(biāo)（±s）比較

表1 兩組肝功能指標(biāo)（±s）比較

與對(duì)照組比，①P＜0.05

例數(shù) ALT（U/L） ALB（g/L） TBIL（μmol/L） Child-Pugh評(píng)分聯(lián)合組 治療前 30 72.17±16.58 33.42±1.49 28.68±2.49 9.26±1.87治療后 30 42.17±16.58① 36.42±1.49① 18.68±2.49① 6.95±1.64①對(duì)照組 治療前 30 70.14±14.27 33.14±1.06 26.84±3.51 9.31±1.18治療后 30 60.14±14.27 34.14±1.06 26.84±3.51 8.18±1.53

表 2 兩組血清 HBV DNA 水平（lg copies/ml，±s）比較

表 2 兩組血清 HBV DNA 水平（lg copies/ml，±s）比較

例數(shù) 治療前 12 w 24 w聯(lián)合組 30 5.98±1.83 3.05±1.12 2.94±1.19對(duì)照組 30 5.87±1.97 3.58±1.75 2.86±1.43 t值 0.187 0.234 0.674 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

3 討論

恩替卡韋是一種新型較為成熟的抗乙型肝炎病毒藥物[6，7]。在體外主要以無活性形式存在，患者口服藥物后，通過磷酸化反應(yīng)進(jìn)一步形成三磷酸鹽，大大提高了其藥物活性，與多聚酶的鳥嘌呤核苷相互競(jìng)爭(zhēng)，并作用于HBV DNA的復(fù)制、逆轉(zhuǎn)錄以及啟動(dòng)過程，繼而有效抑制病毒DNA鏈的合成[8-12]。但是，恩替卡韋只有直接抗病毒作用，長(zhǎng)期單獨(dú)用于治療乙型肝炎肝硬化患者，其抗肝纖維化作用可能較弱[13-16]，且長(zhǎng)期使用易出現(xiàn)病毒耐藥變異，導(dǎo)致病情加重。研究證實(shí)，即使肝炎肝硬化的病因已經(jīng)被去除，但已經(jīng)形成的免疫病理損害還會(huì)繼續(xù)促使疾病的進(jìn)展。所以，保護(hù)肝細(xì)胞和抗肝纖維化治療仍然是不可或缺的基本治療手段。

由于正氣虧虛，復(fù)感邪毒，內(nèi)外合因，導(dǎo)致乙型肝炎發(fā)生。乙型肝炎遷延不愈，肝失疏泄，肝氣郁結(jié)，肝絡(luò)阻塞，導(dǎo)致血瘀肝經(jīng)，引起鼓脹和瘕積。而脅下瘤積、瘀血不行又可阻礙氣機(jī)，導(dǎo)致新血不生，成為促進(jìn)氣血虛損的因素。如此則形成“虛”與“瘀”互為因果、惡性循環(huán)的特點(diǎn)。治療上，予以活血化瘀、健脾補(bǔ)肝以及通經(jīng)活絡(luò)等方可獲得顯著的臨床療效。本研究應(yīng)用的中藥方劑以活血化瘀為主，使肝臟血行暢通，瘀血化除。本研究應(yīng)用的太子參、炒白術(shù)、茯苓、炙甘草補(bǔ)益脾胃，褚實(shí)子能補(bǔ)虛實(shí)、補(bǔ)腎清肝、利尿，寓虛則補(bǔ)其母之意；桃仁、丹參活血祛瘀；鱉甲、土鱉蟲化癥軟堅(jiān)；炙甘草調(diào)和諸藥，共奏祛瘀軟堅(jiān)健脾疏肝。我們?cè)趯?duì)失代償期乙型肝炎肝硬化患者常規(guī)給予恩替卡韋抗病毒、補(bǔ)充蛋白、利尿的基礎(chǔ)上，外加中藥合劑辯證治療，觀察到在治療24周時(shí)患者血清ALT、TBIL下降，ALB上升，Child-Pugh評(píng)分指標(biāo)改善，均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。佟紹剛的研究[17]也證實(shí)了中西醫(yī)結(jié)合治療乙型肝炎肝硬化可改善患者肝功能指標(biāo)，降低血清肝纖維化指標(biāo)，促進(jìn)疾病恢復(fù)。

[1]勾文忠.拉米夫定結(jié)合補(bǔ)陽還五湯治療乙型肝炎肝硬化代償期55例臨床觀察.中國(guó)民族民間醫(yī)藥，2015，24（24）:95-96.

[2]趙娟.中西醫(yī)結(jié)合治療對(duì)慢性乙型肝炎肝郁脾虛型患者血清IL-18和IFN-γ的影響.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，23（30）:3356-3357.

[3]莫潘清，金勝，張鼎.中西醫(yī)結(jié)合治療乙型肝炎后肝硬化對(duì)患者肝功能的影響. 黑龍江醫(yī)學(xué)，2017，41（2）:133-134.

[4]劉平，劉成，胡義揚(yáng)，等.扶正化瘀方治療肝炎后肝硬化的臨床觀察. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010，16（8）:459-462.

[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.實(shí)用肝臟病雜志，2016，19（3）：Ⅴ-ⅩⅩⅢ.

[6]Mehmedovi A，Mesihovi R，Prnjavorac B，et al.Non-invasive liver fibrosis markers:use of serum levels of cytokines IL 1α and TGF β1 in management of chronic liver diseases.Med Glas（Zenica），2013，10（1）:20-27.

[7]Gao S，Ji X，Li F，et al.Aberrant DNA methylation of G protein coupled bile acid receptor Gpbar1 predicts prognosis of acute on chronic hepatitis B liver failure.J Viral Hepat，2015，22（2）:112-119.

[8]Agrawal A，Samrat SK，Agrawal B，et al.Co-incubation with core proteins of HBV and HCV leads to modulation of human dendritic cells.Viral Immunol，2014，27（8）:412-417.

[9]Manea I，Manea CN，Miron N，et al.Immunological aspects in viralhepatitis B and C infection.Roum Arch Microbiol Immunol，2011，70（3）:97-100.

[10]方雪晴，張駿飛，宋海燕，等.間充質(zhì)干細(xì)胞移植及其在失代償期肝硬化中研究進(jìn)展.中華傳染病雜志，2016，34（8）:509-512.

[11]周詩君，葉英，李家斌.臍血干細(xì)胞移植治療失代償期肝硬化的療 效 及 安全 性 評(píng) 價(jià). 安 徽 醫(yī) 科 大 學(xué) 學(xué) 報(bào)，2016，51（7）:1035-1038.

[12]閻勤.乙型肝炎解毒湯聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎86例臨床觀察. 中醫(yī)臨床研究，2017，9（2）:42-43.

[13]聶紅明，葉青艷，陳逸云，等.中醫(yī)辨證聯(lián)合抗病毒治療對(duì)乙型肝炎肝硬化發(fā)生率的影響.時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2016，27（2）:379-383.

[14]代雪楓，齊曉林，馬勇，等.超聲介入法治療代償期乙型肝炎肝硬化109例療效分析.實(shí)用肝臟病雜志，2015，18（4）:375-378.

[15]程丹，劉佳，郝堯坤，等.中西醫(yī)結(jié)合治療病毒性肝炎后肝硬化思路及用藥特色.廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，31（3）:459-463.

[16]張德奎，馮彥虎，王祥，等.中西醫(yī)結(jié)合治療肝炎后肝硬化腹水療效觀察. 西部中醫(yī)藥，2013，26（2）:91-92.

[17]佟紹剛.中西醫(yī)結(jié)合治療乙型肝炎后肝硬化的療效觀察.大家健康（下旬版），2016，10（5）:114.

（收稿：2017-02-02）

（本文編輯:陳宗炳）

Combination entecavir and herbaldecoction in treatmentof patients hepatitisB-induced decompensated liver cirrhosis

He Wei.DepartmentofLiverDiseases，Lu'an HospitalofTraditionalChinese Medicine，Lu'an 237006，Anhui Province，China

Liver cirrhosis；Hepatitis B；Entecavir；Herbal medicine；Therapy

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.06.032

237006安徽省六安市中醫(yī)院肝病科

何偉，男，45歲，主治醫(yī)師。主要從事肝病的中西醫(yī)診療工作。E-mail：gengxiaoyuan@163.com