王保信，邢宏建

經(jīng)肝動脈栓塞化療治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者臨床初步研究*

王保信，邢宏建

目的探討肝動脈栓塞化療（TACE）治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的臨床效果。方法2013年11月～2014年11月于中國石油天然氣集團公司中心醫(yī)院診治的結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者90例，被隨機等分為觀察組45例和對照組45例。兩組均接受TACE治療，只是觀察組在治療過程中應(yīng)用雷替曲塞灌注。常規(guī)檢測血清CA19-9和CEA水平。結(jié)果觀察組近期臨床治療總有效率為51.1%，顯著高于對照組的22.2%（P＜0.05）；兩組患者治療前血清CA19-9和CEA水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后3月兩組上述腫瘤指標均有明顯降低，觀察組血清 CA19-9和 CEA 水平分別為（18.46±7.59）U/ml和（3.52±2.58）ng/ml，明顯低于對照組的【（27.65±11.85）U/ml和（9.86±3.47）ng/ml，P＜0.05】；觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為22.2%，顯著低于對照組的46.7%（P＜0.05）；觀察組1 a、2 a、3 a生存率分別為88.9%、73.3%、57.8%，明顯高于對照組的66.7%、42.2%、33.3%（P＜0.05）。結(jié)論TACE 術(shù)中應(yīng)用雷替曲塞灌注治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者可有效提高近期和遠期臨床治療效果，在臨床治療上具有一定的參考意義。

肝轉(zhuǎn)移癌；肝動脈栓塞化療；雷替曲塞；治療

臨床上，結(jié)腸癌較為常見，年齡、不良的飲食習慣、遺傳因素、吸煙和飲酒等均是其常見的發(fā)病原因[1]。相關(guān)研究顯示[2，3]，結(jié)腸癌多發(fā)于中老年人，發(fā)病率與年齡密切相關(guān)。在我國，本病發(fā)病率位于消化道惡性腫瘤的第二位，受生活習慣以及生活節(jié)奏變快的影響，其發(fā)病率呈逐漸上升趨勢。一般采取手術(shù)治療，效果良好，但容易因復發(fā)以及遠處轉(zhuǎn)移導致治療失敗。肝臟是結(jié)腸癌血行轉(zhuǎn)移的主要靶器官，轉(zhuǎn)移率較高，是臨床治療的重點和難點。經(jīng)肝動脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）被廣泛應(yīng)用于臨床治療肝腫瘤，是目前治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的主要方法，效果良好，臨床應(yīng)用較多，但相關(guān)研究顯示[4]，單獨使用TACE治療效果仍差，而雷替曲塞作為新一代抗腫瘤藥物，毒性較小，在TACE時應(yīng)用其治療對病情的控制較好。本研究在行TACE治療時選用雷替曲塞灌注治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者90例，以期控制病情，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2013年11月～2014年11月我科診治的結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者90例，經(jīng)腸鏡檢查以及組織病理學檢查診斷為結(jié)腸癌，經(jīng)MRI或/和CT檢查診斷為肝轉(zhuǎn)移。納入患者病灶直徑≥10 mm、無法行手術(shù)切除、年齡≥18歲。排除標準：①重要臟器功能損傷或造血功能異常者；②對本研究相關(guān)藥物過敏者；③骨髓抑制者。采用隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組45例和對照組45例，兩組患者一般資料比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05，表1）。所有患者簽署知情同意書。

表1 兩組基線資料（n，±s）比較

表1 兩組基線資料（n，±s）比較

例數(shù) 年齡（歲） 性別（男/女） 結(jié)腸/直腸腫瘤 病理分型（中低/高分化）觀察組 45 64.2±7.3 24/21 18/27 30/15對照組 45 65.1±7.7 23/21 16/29 28/17

1.2 TACE治療方法 在對照組，常規(guī)行TACE治療，給予奧沙利鉑【費森尤斯卡比（武漢）醫(yī)藥有限公司，國藥準字H20093892】70 ml、超液化碘油15 ml、氟尿嘧啶注射液（通化茂祥制藥有限公司，國藥準字H22023469）60 mg混合，充分乳化后備用。患者取仰臥位，于股動脈處進行穿刺插管，置入動脈鞘管、導管、導絲等，經(jīng)腹腔動脈至肝動脈，行動脈造影，觀察腫瘤血供以及腫瘤情況，結(jié)合影像學檢查結(jié)果找出腫瘤供血血管。選擇性插管至腫瘤供血動脈，將乳化栓塞劑沿腫瘤供血動脈緩慢注入腫瘤，觀察腫瘤形態(tài)，直至栓塞劑停滯，再用明膠海綿顆粒（天龍醫(yī)療器械有限公司）栓塞；在觀察組，在行TACE時，給予注射用雷替曲塞（南京正大天晴制藥有限公司，國藥準字H20090325）3 mg/m2加入0.9%氯化鈉溶液稀釋至100 ml，經(jīng)肝動脈緩慢灌注，注入時間大于30 min，其他用藥同前。兩組患者術(shù)后均給予常規(guī)對癥治療、維持水、電解質(zhì)平衡以及營養(yǎng)支持，間隔4周進行1次，共2～3次。隨訪3年。

1.3 觀察指標 采用微粒子酶免疫分析法檢測血清CEA和CA19-9水平；使用東芝120全自動生化分析儀檢測血生化指標。

1.4 臨床療效判斷 在治療3個月，行影像學檢查。完全緩解（complete response，CR）:所有病灶完全消失并至少維持4周以上；部分緩解（partial response，PR）:病灶直徑縮小 30%及以上；穩(wěn)定（stable disease，SD）：病灶直徑縮小30%以下或增大在20%以內(nèi)；進展（progressive disease，PD）：病灶直徑增大 20%及以上。

1.5 統(tǒng)計學分析 應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計學分析軟件包進行統(tǒng)計分析，等級資料采用秩和檢驗，當P＜0.05時表示差異存在統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效情況 觀察組臨床治療總有效率顯著高于對照組（P＜0.05，表2）。

表2 兩組臨床療效 [n（%)]比較

2.2 腫瘤標志物水平比較 兩組治療前血清CA19-9和CEA水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后3月兩組血清腫瘤標志物水平明顯降低，其中觀察組血清CA19-9和CEA水平明顯低于對照組（P＜0.05，表3）。

2.3 兩組肝功能指標比較 兩組患者治療前谷草轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后3月兩組患者肝功能指標均比治療前有明顯降低（表4）。

表3 兩組腫瘤標記物水平（±s）比較

表3 兩組腫瘤標記物水平（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

例數(shù) CA19-9（U/ml） CEA（ng/ml）觀察組 治療前 45 52.58±16.89 27.65±16.83治療后 45 18.46±7.59① 3.52±2.58①對照組 治療前 45 53.71±15.21 28.05±15.56治療后 45 27.65±11.85 9.86±3.47

表4 兩種肝功能指標（±s）比較

表4 兩種肝功能指標（±s）比較

總膽紅素（μmol/L）觀察組 治療前 45 79.03±8.80 26.31±6.09治療后 45 29.30±7.18 15.58±2.01對照組 治療前 45 86.53±8.56 25.86±5.53治療后 45 35.26±8.06 17.89±3.15例數(shù) 谷草轉(zhuǎn)氨酶（U/L）

2.4 不良反應(yīng) 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組（P＜0.05，表 5）。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率（%)比較

2.5 遠期生存率情況 觀察組1 a、2 a、3 a生存率分別為 88.9%（40/45）、73.3%（33/45）、57.8%（26/45），明顯高于對照組的 66.7%（30/45）、42.2%（19/45）、33.3%（15/45），兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，圖 1）。

圖1 兩組生存率比較

3 討論

結(jié)腸癌多表現(xiàn)為不明原因的消瘦、貧血、腹部壓痛等癥狀，一般通過外科手術(shù)切除治療。但本病前期無典型和特異性癥狀，進展迅速，臨床發(fā)現(xiàn)后通常已無法將轉(zhuǎn)移灶完全切除，失去手術(shù)機會，預(yù)后差，患者病死率較高，以肝臟轉(zhuǎn)移較為常見[5，6]。肝臟受雙重供血影響，血流豐富，結(jié)腸癌細胞通過門靜脈轉(zhuǎn)移至肝臟。相關(guān)研究顯示[7-9]，結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移是此病最主要的死亡原因，無法切除病灶的患者5 a病死率約為100%，切除病灶的患者病死率約為50%～70%。肝轉(zhuǎn)移影響了患者遠期生存時間和生活質(zhì)量。通過化療可有效延緩患者病情發(fā)展，提高患者遠期生存率，是目前治療此病的常用方案。

TACE是動脈栓塞以及肝動脈灌注化療藥物的總稱，其主要通過增加病灶內(nèi)化療藥物濃度，以達到殺傷腫瘤細胞的效果。有研究提出[10，11]，化療藥物濃度與腫瘤細胞被殺傷力度密切相關(guān)，藥物濃度增加1倍，則對腫瘤細胞的殺傷力增加10倍。TACE將含有化療藥物的栓塞劑注入腫瘤，閉塞靶動脈，阻斷腫瘤組織血供，同時減少對肝臟的影響，抑制核有絲分裂，增加NK細胞對腫瘤細胞的敏感性，對腫瘤細胞內(nèi)部進行破壞，還能保證化療藥物在腫瘤組織內(nèi)的濃度得到有效保持，提高治療效果，是目前公認治療此病的有效方法[12，13]。

雷替曲塞是新型抗腫瘤藥物。有研究顯示[14-16]，相對于常用的5-FU或其他藥物，此藥臨床療效更高，毒性更小。研究提出，5-FU為目前治療本病的臨床一線藥物，化療方案主要為伊立替康、亞葉酸鈣、5-FU，奧沙利鉑、亞葉酸鈣等，臨床有一定的效果，但總有效率較低。5-FU作為一種胸苷酸合成酶抑制劑，可通過抑制脫氧胸苷酸合成酶，從而干擾腫瘤細胞DNA以及RNA的合成，但此藥對骨髓以及消化道毒性較大，副作用較多，半衰期較短，只有5～10 min，對腫瘤抑制力不夠，不能有效控制病情發(fā)展。雷替曲塞可有效彌補5-FU的不足，作為新一代胸腺合成酶抑制劑，藥代動力學特性良好，細胞可主動進行攝取，其在體內(nèi)被細胞代謝為一系列的聚谷氨酸，從而有效抑制胸腺合成酶活性。且其半衰期較長，作用時間持久，可在細胞內(nèi)潴留，長時間發(fā)揮作用。一項研究顯示[13]，雷替曲塞臨床治療效果較常規(guī)治療效果更好，毒副作用更小，治療過程中發(fā)生的不良反應(yīng)如胃腸道反應(yīng)、惡心、發(fā)熱、骨髓抑制以及口腔黏膜炎等較輕，患者臨床治療依從性更高。另有研究提出[17-20]，此藥對心臟毒性較小，相對于常規(guī)治療應(yīng)用范圍更廣，對于一些耐受較差以及具有心臟疾病患者也可有效進行治療。

本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床治療效果明顯高于對照組，治療后血清CA19-9和CEA水平明顯低于對照組，不良反應(yīng)低于對照組，同時對肝功能指標谷草轉(zhuǎn)氨酶以及總膽紅素也影響較小，而遠期生存率明顯高于對照組，提示肝動脈灌注雷替曲塞治療本病效果顯著，不僅可有效提高臨床療效，穩(wěn)定患者病情發(fā)展，提高遠期生存機率，且惡心、發(fā)熱以及疼痛等不良反應(yīng)發(fā)生機率更低，更易于被患者接受。

綜上所述，在行TACE治療時應(yīng)用雷替曲塞灌注治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者效果顯著，可有效控制病情，延長患者遠期生存時間，在臨床治療方面具有一定的參考價值。本研究仍存在不足之處，比如研究例數(shù)少、隨訪時間較短，還需更長隨訪時間的臨床研究進一步驗證。

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（收稿：2017-03-23）

（本文編輯：陳從新）

Preliminary clinical study on transcatheter arterial chemoembolization in patients with liver metastasis from colon-rectal cancer

Wang Baoxin，Xing Hongjian.Department of Oncology，Central Hospital，Oil and Gas Group Co.，LTD，China，Langfang 065000，Hebei Province

ObjectiveTo explore the clinical efficacy of transcatheter hepatic arterial embolization （TACE）in treatment of patients with liver metastasis from colon-rectal cancer.Methods90 patients with liver metastasis from colon-rectal cancer in our hospital between November 2013 and November 2014 were recruited，and they were randomly divided into observation group and control group.The patients in both groups were treated with TACE，and the only difference was arterial infusion of raltitrexed in the observation group.Clinical efficacy，serum CA19-9 and CEA levels，adverse events and long-term survival rates were observed and recorded in the two groups.ResultsThe total effective rate in the observation group was 51.1%，significantly higher than 22.2%in the control group （P<0.05）；before treatment，there were no significant differences as respect to serum CA19-9 and CEA levels between the two groups （P>0.05），while three months after treatment，serum CA19-9 and CEA levels in the observation group were（18.46±7.59）U/ml and （3.52±2.58） ng/ml，significantly lower than[（27.65±11.85）U/ml and （9.86±3.47） ng/ml，respectively，in the control group，P<0.05]；the incidence of adverse reactions was 22.2%in the observation group，significantly lower than 46.7%in the control group （P<0.05）；the 1 a，2 a and 3 a survival rates in the observation group was 88.9%，73.3%and 57.8%，respectively，obviously higher than 66.7%，42.2%and 33.3%in the control group （P<0.05）.ConclusionThe application of raltitrexed in TACE treatment of patients with liver metastasis from colon-rectal cancer can effectively improve patients'clinical efficacy，prolong the long-term survivals.

Liver metastasis；Transcatheter hepatic arterial embolization；Raltitrexed；Therapy

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.06.026

廊坊市科學技術(shù)研究與發(fā)展計劃項目（編號：2014013021）

065000河北省廊坊市 中國石油天然氣集團公司中心醫(yī)院腫瘤科

王保信，男，41歲，醫(yī)學碩士，主治醫(yī)師。E-mail:xhjxing@163.com

邢宏建，E-mail:erbaowang@sina.com