錢家驊+鹿振輝+張惠勇

摘要：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）已成為醫(yī)院內(nèi)肺部感染的重要致病菌。近年來，中醫(yī)藥在MRSA感染性肺炎的治療中發(fā)揮著積極的作用，療效確切。本文對該領(lǐng)域研究概況進(jìn)行綜述，為MRSA感染性肺炎的臨床治療及后續(xù)研究提供參考。

關(guān)鍵詞：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；肺炎；中醫(yī)藥；綜述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.12.035

中圖分類號：R256.1 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1005-5304（2017）12-0129-04

Research Overview of TCM on Methicillin-resistant Staphylococcus Aureus Pneumonia QIAN Jia-hua， LU Zhen-hui， ZHANG Hui-yong （Pneumology Department， Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200032， China）

Abstract： Methicillin-resistant staphylococcus aureus （MRSA） has become an important pathogen of nosocomial pulmonary infection. In recent years， TCM is found to be effectivein the treatment of MRSA pneumonia， with confirmed efficacy. This article reviewed the research of TCM on MRSA pneumonia， providing references for clinical treatment of MRSA pneumonia and further study.

Key words： methicillin-resistant staphylococcus aureus； pneumonia； TCM； review

隨著抗菌藥物的廣泛使用，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）已成為醫(yī)院內(nèi)肺部感染的重要致病菌。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)僅有糖肽類抗生素如萬古霉素是治療MRSA感染的唯一有效的藥物，但由于耐萬古霉素金黃色葡萄球菌（VRSA）的出現(xiàn)[1]，及萬古霉素的腎毒性、菌群失調(diào)等副作用，使其運(yùn)用面臨巨大阻礙。中醫(yī)藥協(xié)同治療肺部感染，既提高療效，又縮短抗生素使用時間和劑量。茲就近年來中醫(yī)藥治療MRSA感染性肺炎相關(guān)研究綜述如下。

1 感染途徑及致病特點(diǎn)

MRSA主要有以下幾種感染途徑：①本身感染的病原菌即為MRSA，如院內(nèi)感染；②所感染的金葡菌本身是對常用藥物敏感的，由于不合理用藥誘導(dǎo)了金葡菌的耐藥性；③二重感染，即由于前期抗菌藥物的應(yīng)用產(chǎn)生耐藥菌株；④本身有MRSA定植，再次感染誘發(fā)[2]。MRSA的易感人群為重癥監(jiān)護(hù)病房內(nèi)免疫

基金項目：國家自然科學(xué)基金（81403353）；上海市中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展三年行動計劃（ZY3-CCCX-2-1002）

通訊作者：張惠勇，E-mail：tcmdoctorzhang@163.com

力低下、頻繁進(jìn)行侵襲性操作、長時間住院、大劑量使用廣譜抗菌藥物的患者[3]，存在明顯的正氣虛表現(xiàn)。宋志香[4]從2005-2007年的住院患者中隨機(jī)抽取100例MRSA感染性肺炎患者，發(fā)現(xiàn)這些患者在發(fā)病前均有長期使用抗菌藥物的情況，多表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、咳痰色黃或白，舌紅苔黃，脈洪數(shù)或滑數(shù)，肺部聽診有干性或濕性啰音，胸片顯示片狀高密度影，血白細(xì)胞計數(shù)升高或中性粒細(xì)胞比例升高。

2 病因病機(jī)

2.1 風(fēng)溫肺熱病

風(fēng)溫肺熱病是由風(fēng)熱病邪犯肺，熱壅肺氣，肺失清肅所致，主要有發(fā)熱、咳嗽、咳痰、胸痛等臨床表現(xiàn)，包括西醫(yī)的急性肺部感染疾病如急性肺炎和急性支氣管炎等[5]。

宋志香[4]認(rèn)為，MRSA感染性肺炎屬于中醫(yī)“風(fēng)溫肺熱病”范疇。MRSA是一種風(fēng)熱之邪，由口鼻侵襲人體，首先犯肺，導(dǎo)致肺的宣降功能失常，而出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳痰、喘息等癥狀。風(fēng)熱犯肺，肺失宣降，津液停滯則為痰，或熱灼肺津為痰。痰熱交阻，肺氣宣降更為不利，加重咳喘。熱灼營陰，引動肝風(fēng)，則出現(xiàn)抽搐驚厥。痰熱蒙蔽心包，則出現(xiàn)神昏譫語等癥狀。

李倩[6]認(rèn)為，MRSA感染性肺炎按照風(fēng)溫肺熱病的病機(jī)，其發(fā)病以正氣虧虛為主，以熱、毒、痰、瘀為標(biāo)。感受熱毒之邪是外因，機(jī)體的正氣虧虛是內(nèi)因，熱毒熾盛、毒瘀互結(jié)、痰瘀互結(jié)是主要的病理因素。

2.2 伏邪學(xué)說

劉清泉[7]認(rèn)為，MRSA感染屬于中醫(yī)學(xué)“伏邪學(xué)說”的范疇。其病機(jī)特點(diǎn)為虛實(shí)夾雜，以氣血虧虛、氣機(jī)不暢為本，血瘀、痰凝、濕熱夾雜為標(biāo)。其核心是正氣不足、邪毒內(nèi)伏，與中醫(yī)“伏邪”理論關(guān)系密切。

“伏邪”的理論最早由《內(nèi)經(jīng)》提出：“冬傷于寒，春必病溫”；“夫精者，身之本也。故藏于精者，春不病溫”。直至清代，則有醫(yī)家提出了廣義的伏邪概念，即一切伏而不即發(fā)的邪氣。而劉吉人[8]在《伏邪新書》中提出了更為詳實(shí)的概念：“感六淫而不即病，過后方發(fā)者總謂之曰伏邪，已發(fā)者而治不得法，病情隱伏，亦謂之曰伏邪；有初感治不得法，正氣內(nèi)傷，邪氣內(nèi)陷，暫時假愈，后仍復(fù)作者亦謂之伏邪；有已發(fā)治愈，而未能盡除病根，遺邪內(nèi)伏后又復(fù)發(fā)亦謂之伏邪”。因此，伏邪發(fā)病，正氣不足是必要條件，即在人體免疫力低下時，伏邪易于發(fā)作。

MRSA的易感人群多存在正氣虛弱的現(xiàn)象，而很多重癥監(jiān)護(hù)病房的醫(yī)護(hù)人員的咽部和手都有MRSA定植[9-10]，但并未發(fā)病，表明MRSA是條件致病菌，當(dāng)機(jī)體抵抗力下降時易發(fā)病。此與伏邪的致病特點(diǎn)極為相似。endprint

孫路路[11]認(rèn)為，耐藥菌肺部感染主要的臨床表現(xiàn)有發(fā)熱，喘促胸悶，痰色黃、質(zhì)稠量多，面赤，皮膚或有瘀斑皮疹，舌質(zhì)紫紅或鮮紅，脈弦滑細(xì)數(shù)，嚴(yán)重者出現(xiàn)神昏、驚厥等重癥，預(yù)后較差。這與伏邪理論中外閉內(nèi)伏，里熱壅盛，甚至傷陰損陽等病機(jī)相符。

3 證候?qū)W研究

《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[12]中將風(fēng)溫肺熱病的證型分為風(fēng)熱犯肺、痰熱壅肺、肺胃熱盛、熱閉心包、氣陰兩虛、邪陷正脫6型。徐紅日等[13]對9例老年MRSA肺炎患者的中醫(yī)四診信息進(jìn)行辨證，發(fā)現(xiàn)剛?cè)朐簳r，最常見的證型為痰熱壅肺證，且風(fēng)熱犯肺證、肺胃熱盛證、熱閉心包證也常見，而未見氣陰兩虛證。此外，還對證候的動態(tài)演變規(guī)律進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)風(fēng)熱犯肺證在第3～7日可轉(zhuǎn)變?yōu)樘禑巅辗巫C和肺胃熱盛證；痰熱壅肺證在第14～21日可轉(zhuǎn)變?yōu)闅怅巸商撟C；肺胃熱盛證在第14日可轉(zhuǎn)變?yōu)闅怅巸商撟C；熱閉心包證在第3～5日可轉(zhuǎn)變?yōu)樘禑巅辗巫C，在第7～21日可轉(zhuǎn)變?yōu)闅怅巸商撟C。因此，MRSA感染性肺炎患者初起多表現(xiàn)為痰熱壅肺證，隨著病情的進(jìn)展，向氣陰兩虛證轉(zhuǎn)化為多見。

4 臨床研究

宋志香等[14]將100例中醫(yī)辨證為風(fēng)溫襲肺或外感風(fēng)寒從陽化熱，痰熱阻肺證MRSA感染性肺炎的患者隨機(jī)分為2組，在給予萬古霉素等基礎(chǔ)治療的同時，試驗組給予中藥痰熱清注射液，對照組給予生理鹽水注射液靜滴。結(jié)果試驗組總顯效率為72.0%，對照組總顯效率為48.0%，試驗組療效明顯優(yōu)于對照組。

劉秀瑋等[15]將92例中醫(yī)辨證為風(fēng)熱犯肺證的MRSA感染性肺炎患者隨機(jī)分為2組，麻魚石黃湯組47例，替考拉寧組45例。2組分別給予相應(yīng)藥物治療，結(jié)果表明，2組總有效率、病原菌清除率均相近。麻魚石黃湯組未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，而替考拉寧組出現(xiàn)了肝腎功能異常。

5 實(shí)驗研究

5.1 動物實(shí)驗

謝泳超等[16]觀察了裸花紫珠聯(lián)合萬古霉素對大鼠MRSA肺炎模型的協(xié)同抗菌作用，發(fā)現(xiàn)與模型組比較，大鼠的白細(xì)胞計數(shù)均明顯下降，大鼠肺部載菌量明顯降低，肺組織病理損傷程度明顯減輕。提示裸花紫珠聯(lián)合萬古霉素對MRSA有協(xié)同抗菌的作用，能更好地治療MRSA肺炎，提高療效，縮短療程。

Xia F等[17]觀察了LysGH15（從噬菌體G15中衍生出的細(xì)胞溶素）聯(lián)合芹菜素小鼠MRSA肺炎模型的協(xié)同抗菌作用。結(jié)果表明，LysGH15聯(lián)合芹菜素治療比單用LysGH15或芹菜素療效好，聯(lián)合療法組小鼠的肺部載菌量最少，其肺部未表現(xiàn)出十分嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)和組織病理學(xué)變化，小鼠肺泡灌洗液中炎癥因子與蛋白水平相比其他組最低。提示LysGH15聯(lián)合芹菜素對MRSA感染性肺炎有較好的治療作用。

5.2 體外抑菌實(shí)驗

5.2.1 中藥復(fù)方 欒耀芳等[18]通過體外實(shí)驗發(fā)現(xiàn)，以清熱解毒為主要功效的復(fù)方銀翹散對MRSA有較強(qiáng)的抑菌作用，其抑菌機(jī)制可能與破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁有關(guān)。

張春雷等[19]通過微量稀釋法、微量棋盤法觀察測定五味消毒飲聯(lián)合紅霉素對MRSA的抗菌作用，結(jié)果表明，五味消毒飲聯(lián)合紅霉素可增強(qiáng)其對MRSA的抑菌作用。五味消毒飲具有較強(qiáng)的抗MRSA的作用，其機(jī)理可能為其能在一定程度上抑制MRSA生物膜的形成，且高濃度的五味消毒飲能夠有效增強(qiáng)MRSA對敏感抗生素的敏感性[20]。

吳建華等[21]運(yùn)用血清藥理學(xué)檢測方法發(fā)現(xiàn)復(fù)方中藥熱必寧、清膽糖漿及肺炎一號對MRSA均有較好的抑菌效果。其機(jī)制可能是破壞了MRSA細(xì)胞壁的結(jié)構(gòu)，使包膜屏障的通透性發(fā)生改變，從而達(dá)到抑制MRSA的作用。

王藝竹等[22]通過建立體外MRSA生物膜模型，觀察連花清瘟膠囊水提取物對MRSA生物膜的影響，結(jié)果表明，連花清瘟膠囊水提取物可破壞MRSA細(xì)菌生物膜的結(jié)構(gòu)，殺死胞內(nèi)活菌，同時也可以破壞MRSA成熟生物膜。

朱穗京[23]通過體外試驗觀察雙黃連和頭孢噻利聯(lián)合使用對MRSA的抗菌活性，發(fā)現(xiàn)一定濃度的頭孢噻利（1 μg/mL）與100～3200 μg/mL雙黃連聯(lián)用具有較好的協(xié)同抗MRSA的作用，雙黃連可增強(qiáng)頭孢噻利對MRSA的抗菌活性。

Yu Y等[24]運(yùn)用血清藥理學(xué)方法觀察中藥復(fù)方清熱顆粒對MRSA的體外抑菌作用，結(jié)果表明，清熱顆粒對MRSA的最低抑菌濃度（MIC）為10.00 mg/mL，且清熱顆粒能增強(qiáng)萬古霉素對MRSA的抗菌作用，當(dāng)萬古霉素聯(lián)合清熱顆粒的含藥血清時，其MIC顯著下降。提示清熱顆粒含藥血清對MRSA有很強(qiáng)的抗菌作用。

5.2.2 單味中藥及中藥提取物 潘杰等[25]通過測定12種中藥（黃芩、黃連、黃柏、金銀花等）的MIC、中藥逆轉(zhuǎn)耐藥細(xì)菌效果、中藥逆轉(zhuǎn)耐藥細(xì)菌最佳培養(yǎng)濃度，發(fā)現(xiàn)黃連對MRSA的抑菌效果最為明顯。

管翠萍等[26]比較了黃酮類、揮發(fā)油類、多糖類以及生物堿類來源的10種中藥提取物對MRSA的抑菌和殺菌效果，發(fā)現(xiàn)黃酮類藥物黃芩的效果最為顯著，MIC和最低殺菌濃度（MBC）均為156 mg/L，其機(jī)制可能是阻礙了MRSA的細(xì)胞壁的合成。研究還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)黃芩濃度為130 mg/L時，可下調(diào)耐藥基因mecA的表達(dá)量，相應(yīng)的PBP2a蛋白量也減少，從而恢復(fù)MRSA對β-內(nèi)酰胺類藥物的相對敏感性。

李娜[27]研究了6種常見的抗菌中藥（大黃、黃連、連翹、知母、生地黃、苦參）對MRSA的抑菌作用，發(fā)現(xiàn)黃連、連翹及大黃對MRSA有較好的抑菌作用，其中黃連的抑菌作用最強(qiáng)，并且同一種中藥對MRSA的不同菌株的抑菌活性幾乎相同。

Zuo G Y等[28]觀察了19種中藥對于MRSA的抗菌作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)頭狀四照花、野拔子、四方蒿、紫地榆、何首烏這5種中藥對MRSA有較強(qiáng)的抑菌作用（MIC≤1.43 mg/mL）。

傅若秋等[29]測定了31種中藥單體對MRSA的體外抑菌活性，發(fā)現(xiàn)其中的9種單體對MRSA有抗菌作用，分別為花旗松素、二氫楊梅素、原花青素、姜黃素、熊果酸、白秋李醇、水飛薊賓、蘆竹堿、楊梅苷，其中花旗松素的作用最強(qiáng)。但僅有2種對MRSA有一定的殺菌作用，分別為花旗松素和二氫楊梅素，但殺菌起效濃度較高。endprint

尉景娟等[30]研究了丹參素等8種中藥單體對MRSA的抑菌活性，發(fā)現(xiàn)抑菌活性最強(qiáng)的是丹參素和丹參酮ⅡA，對金黃色葡萄球菌的MIC為0.010、0.023 mg/mL，且對耐藥菌（MRSA）和敏感菌（MSSA）的抑菌活性差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

Liu Q Q等[31]測定了丹參多酚酸鹽及其與臨床常用的10種抗菌藥物聯(lián)用對MRSA的體外抑菌活性，結(jié)果表明，單用丹參多酚酸鹽對MRSA的MIC為128～256 mg/L，丹參多酚酸鹽與10種抗菌藥物有不同程度的協(xié)同抗MRSA作用，其中與氨芐西林的聯(lián)合抗菌活性最強(qiáng)。

Pan X B等[32]發(fā)現(xiàn)吳茱萸中4種喹諾酮生物堿成分對MRSA有抑菌作用，MIC為8～128 μg/mL。其中吳茱萸喹諾酮堿的抑菌作用最強(qiáng)，MIC為8 μg/mL。

Guo J J等[33]測定了白及的須根中菲的部分（EF60）對MRSA的抗菌作用，發(fā)現(xiàn)EF60對MRSA的MIC為8 μg/mL，且從最低殺菌濃度測試可知，EF60對MRSA有抑菌作用。

6 小結(jié)

綜上，MRSA感染性肺炎屬中醫(yī)學(xué)“風(fēng)溫肺熱病”范疇，與“伏邪學(xué)說”關(guān)系密切。其主要病因病機(jī)特點(diǎn)為正氣不足，感受風(fēng)熱毒邪，邪毒內(nèi)伏。熱毒熾盛、毒瘀互結(jié)、痰瘀互結(jié)是主要的病理因素。在證候?qū)W方面，發(fā)病初期以痰熱壅肺證為主，后期多轉(zhuǎn)化為氣陰兩虛證。治療方面，清熱解毒中藥復(fù)方對MRSA感染性肺炎有一定療效，多種清熱解毒及活血化瘀的單味中藥及中藥提取物對MRSA有較好的抑菌作用。

大量研究表明，多種中藥復(fù)方、單味中藥、中藥單體等對MRSA有抑制作用，提高療效，降低不良反應(yīng)，但目前對其作用機(jī)制的研究尚不深入，且大多數(shù)抑菌研究僅限于體外活性結(jié)果，尚需結(jié)合人體的內(nèi)環(huán)境深入研究其有效成分的體內(nèi)外藥理學(xué)作用機(jī)制。

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（收稿日期：2017-01-13）

（修回日期：2017-02-10；編輯：向宇雁）endprint