陳國(guó)平，朱雄文，陳再平，王紹成

(1.臺(tái)州市立醫(yī)院胃腸外科，浙江臺(tái)州318000；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院腫瘤外科，杭州 310003)

·經(jīng)驗(yàn)交流·

低劑量和高劑量亞葉酸鈣在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者中的臨床療效比較

陳國(guó)平1，朱雄文1，陳再平1，王紹成2

(1.臺(tái)州市立醫(yī)院胃腸外科，浙江臺(tái)州318000；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院腫瘤外科，杭州 310003)

目的比較低劑量和高劑量亞葉酸鈣在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者中的臨床療效。方法前瞻性納入自2014年2月至2016年7月臺(tái)州市立醫(yī)院所收治的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者76例，并根據(jù)隨機(jī)、對(duì)照、單盲的方法分為觀察組(亞葉酸鈣500 mg/m2)和對(duì)照組(亞葉酸鈣20 mg/m2)。2個(gè)療程后，比較兩組患者化療效果、毒副反應(yīng)和生存質(zhì)量變異度。結(jié)果兩組患者治療有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。但觀察組白細(xì)胞減少(χ2=4.828,P=0.028)，血小板減少(χ2=4.413,P=0.036)及氨基轉(zhuǎn)移酶升高(χ2=4.343,P=0.037)發(fā)生比例高于對(duì)照組；且在生存質(zhì)量變異度方面，觀察組惡心嘔吐(t=2.844,P=0.006)、食欲減退(t=2.215,P=0.030)得分上升程度以及認(rèn)知功能(t=2.797,P=0.007)、總體健康情況(t=3.473,P=0.001)得分下降程度均高于對(duì)照組。結(jié)論低劑量亞葉酸鈣不降低臨床療效，且毒副反應(yīng)發(fā)生率更低，對(duì)患者生存質(zhì)量影響更小。

亞葉酸鈣；劑量；治療結(jié)果；毒副反應(yīng)；生存質(zhì)量

結(jié)腸癌是臨床常見的消化道惡性腫瘤之一，近年來(lái)研究證實(shí)其發(fā)病率有不斷上升趨勢(shì)[1]。目前針對(duì)結(jié)腸癌的治療模式主要為聯(lián)合外科手術(shù)和內(nèi)科化療的多學(xué)科聯(lián)合治療方式，臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，由于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腫瘤侵犯程度，組織病理分級(jí)程度以及血管侵犯程度的不同，單純的手術(shù)根治仍有相當(dāng)高比例的患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)、病灶轉(zhuǎn)移甚至死亡[2-5]。因此，結(jié)腸癌患者術(shù)后往往需要化療輔助，包含奧沙利鉑、亞葉酸鈣及氟尿嘧啶是臨床常用的針對(duì)晚期結(jié)直腸癌的經(jīng)典化療方案，此方案也被美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)推薦作為此類患者輔助化療的首選方案[6]。此方案中亞葉酸鈣本身并沒有直接抗腫瘤作用，作為核酸代謝重要的輔酶，其主要通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞DNA的合成，從而起到氟尿嘧啶化療增敏的效果。然而目前關(guān)于亞葉酸鈣的應(yīng)用劑量尚存在非常大的爭(zhēng)議，目前臨床應(yīng)用多為中等劑量200 mg/m2[7]。本研究通過(guò)比較高低兩種不同劑量亞葉酸鈣在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者中的治療效果，以期為臨床實(shí)踐提供相應(yīng)的理論支持。

1 資料與方法

1.1一般資料 前瞻性納入2014年2月至2016年7月臺(tái)州市立醫(yī)院所收治的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者76例，并采取隨機(jī)、對(duì)照、單盲的方法分為觀察組(亞葉酸鈣高劑量組)和對(duì)照組(亞葉酸鈣低劑量組)，每組各38例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床確診為轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌且可進(jìn)行病灶評(píng)價(jià)；(2)年齡18～75周歲；(3)此次治療距最后手術(shù)、放化療等超過(guò)4周；(4)預(yù)期生存時(shí)間超過(guò)3個(gè)月；(5)體力狀態(tài)(ECOG)評(píng)分小于或等于2分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡大于75歲或小于18歲；(2)合并其他惡性腫瘤；(3)病灶不可評(píng)價(jià)如彌漫性腹膜、肝臟、骨骼或腦轉(zhuǎn)移等；(4)最后治療時(shí)間距此次入院小于4周；(5)合并嚴(yán)重的器官衰竭；(6)預(yù)期生存時(shí)間小于3個(gè)月；(7)拒絕或入組其他臨床試驗(yàn)。兩組患者年齡、性別、病變程度以及既往治療史等一般臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，所有患者或其家屬均知情并簽署知情同意書。研究過(guò)程中患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)院、拒絕繼續(xù)參加、聯(lián)合應(yīng)用非本研究化療藥物或失訪等情況將剔除。

1.2方法

1.2.1治療方法 所有患者入院均常規(guī)完善心電圖，血常規(guī)，尿常規(guī)，肝腎功能，增強(qiáng)CT、MRI等檢查檢驗(yàn)。兩組患者均于療程第1天給予奧沙利鉑200 mg；療程第1～5天給予氟尿嘧啶300 mg/m2及亞葉酸鈣緩慢靜脈滴注，兩組患者均3周為一療程。觀察組為高劑量組，亞葉酸鈣劑量為500 mg/m2；對(duì)照組為低劑量組，亞葉酸鈣劑量為20 mg/m2。化療過(guò)程中，每天重復(fù)血常規(guī)，肝腎功能，尿常規(guī)等檢驗(yàn)，化療結(jié)束后每4天重復(fù)1次，以評(píng)估患者藥物耐受情況。

1.2.2療效評(píng)估 第2療程結(jié)束后復(fù)查影像學(xué)檢查以評(píng)估化療效果，依據(jù)WHO實(shí)體瘤療效評(píng)估方法評(píng)估化療效果，分為完全緩解(CR)：全部實(shí)體瘤消失超過(guò)4周；部分緩解(PR)：瘤體面積縮小大于或等于50%，且維持4周以上；疾病穩(wěn)定(SD)：無(wú)新發(fā)病灶或瘤體面積減少小于50%或瘤體面積增大小于25%；病情進(jìn)展(PD)：瘤體面積增大大于或等于25%或者出現(xiàn)新發(fā)病灶?？陀^有效率為CR+PR比例。同時(shí)在療程開始前及第2個(gè)療程結(jié)束時(shí)對(duì)所有患者進(jìn)行QLQ-C30量表評(píng)估[8]，計(jì)算兩組患者化療前后QLQ-C30得分差值，比較兩組患者生存質(zhì)量變化。

表1 兩組患者一般臨床資料比較(n=38)

2 結(jié) 果

2.1兩組患者治療效果比較 所有患者化療2個(gè)療程后完善影像學(xué)檢查進(jìn)行療效評(píng)估。兩組患者治療有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療效果比較[n(%)，n=38]

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)，n=38]

2.2兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重毒性反應(yīng)事件，但觀察組白細(xì)胞減少(χ2=4.828,P=0.028)，血小板減少(χ2=4.413,P=0.036)及氨基轉(zhuǎn)移酶升高(χ2=4.343,P=0.037)發(fā)生比例高于對(duì)照組，其余不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)，見表3。

2.3兩組患者生存質(zhì)量比較 患者化療前及2個(gè)療程結(jié)束時(shí)，分別行腫瘤患者QLQ-C30生存質(zhì)量評(píng)分。比較兩組評(píng)分變化情況發(fā)現(xiàn)，觀察組惡心嘔吐(t=2.844,P=0.006)、食欲減退(t=2.215,P=0.030)得分上升程度以及認(rèn)知功能(t=2.797,P=0.007)、QL(t=3.473,P=0.001)得分下降程度均高于對(duì)照組，其余項(xiàng)目?jī)山M變化程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)，見表4。

表4 兩組患者生存質(zhì)量變化比較

3 討 論

近年來(lái)隨著對(duì)腫瘤生物學(xué)研究的深入以及治療理念的轉(zhuǎn)變，藥物化療在腫瘤的綜合治療中占據(jù)著越來(lái)越重要的地位。在結(jié)腸癌的化療藥物中，氟尿嘧啶一直是最基本的結(jié)腸癌化療藥物，奧沙利鉑是第3代鉑類化療藥物，也是近年來(lái)針對(duì)結(jié)腸癌療效最為明顯的抗腫瘤藥物，且二者聯(lián)合應(yīng)用無(wú)明顯的交叉耐藥性[9-10]。亞葉酸鈣對(duì)氟尿嘧啶具有確定性的增敏效果近年來(lái)受到越來(lái)越多的關(guān)注，其本身并沒有抗腫瘤效果，但可通過(guò)外源性的補(bǔ)充體內(nèi)缺乏的甲基四氫葉酸與氟尿嘧啶的體內(nèi)代謝產(chǎn)物FdUMP以及胸苷酸合成酶形成穩(wěn)定的共價(jià)復(fù)合物，從而阻斷dTMP和DNA代謝，起到抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)增的效果[7,11]。因此，氟尿嘧啶、亞葉酸鈣聯(lián)合奧沙利鉑一直以來(lái)都是結(jié)腸癌治療中經(jīng)典的一線治療方案。

目前關(guān)于亞葉酸鈣的最佳使用劑量尚缺乏確定性的研究，臨床研究存在較多爭(zhēng)議。多數(shù)研究認(rèn)為低劑量與高劑量在結(jié)腸癌的療效評(píng)估中并無(wú)顯著性差異[12]。本研究對(duì)比25 mg/m2與500 mg/m2亞葉酸鈣在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者中的抗腫瘤效果發(fā)現(xiàn)，雖然劑量差距達(dá)25倍，但兩組治療有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與既往研究一致。但在毒副作用方面，高劑量組血液學(xué)毒性和肝毒性不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組。此外，本研究結(jié)果顯示在生存質(zhì)量變化比較中，高劑量組惡心嘔吐及食欲減退得分較基線上升水平，認(rèn)知功能及整體健康狀況評(píng)分較基線下降水平均高于低劑量組，這可能與高劑量組毒副反應(yīng)發(fā)生比例更高有關(guān)。雖然高劑量組不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組，但兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，回顧文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)典治療方案中，毒副反應(yīng)多為惡心嘔吐，神經(jīng)毒性如手指足趾感覺異常，骨髓抑制等表現(xiàn)，但絕大多數(shù)研究認(rèn)為以上不良反應(yīng)為方案中氟尿嘧啶和奧沙利鉑所致[13]，這主要是由于亞葉酸代謝產(chǎn)物為機(jī)體正常代謝產(chǎn)物，其臨床毒性反應(yīng)多較為輕微。因此，亞葉酸鈣在除了被用于增敏抗腫瘤效果之外，也常被用于解救大劑量甲氨蝶呤毒性作用[14]。

綜上所述，亞葉酸鈣已經(jīng)成為結(jié)腸癌化療方案中不可或缺的重要組成部分，其不但具有確定性的抗腫瘤增敏作用，且不容易導(dǎo)致嚴(yán)重的毒副反應(yīng)。而在亞葉酸鈣的劑量選擇方面，大劑量應(yīng)用并不改善結(jié)腸癌治療效果，且容易導(dǎo)致較多不良反應(yīng)，影響患者生存質(zhì)量。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.32.032

2015年浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生一般研究計(jì)劃項(xiàng)目(2015KYB145)。

陳國(guó)平(1983-)，主治醫(yī)生，碩士，主要從事晚期結(jié)直腸腫瘤預(yù)后的研究。

R735.34

B

1671-8348(2017)32-4569-03

2017-04-29

2017-07-25)