陳 江,任 翼,何 娜,石 霖

(海南省?？谑袐D幼保健院兒科 570102)

·論著·臨床研究

維生素D3的補(bǔ)充對兒童哮喘控制的隨機(jī)對照研究

陳 江,任 翼,何 娜,石 霖

(海南省?？谑袐D幼保健院兒科 570102)

目的補(bǔ)充維生素D3在兒童哮喘控制中的應(yīng)用效果為預(yù)防兒童哮喘的復(fù)發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。方法采用雙盲法隨機(jī)對照設(shè)計原則，將 2015年1月至2015年12月在該院門診隨訪的兒童哮喘患者(92例)分為維生素D組和安慰劑組，兩組分別服用劑量為800 IU每天1粒2個月療程的維生素D3和安慰劑。研究兩組在基線，2、6個月哮喘控制水平得分，血清25羥基維生素D3水平和肺功能指標(biāo)。結(jié)果共有83例完成整個隨訪，其中維生素D組43例，安慰劑組40例。在2個月后，維生素D組的哮喘控制水平明顯高于安慰劑組(P=0.015)，同樣血清25羥維生素D3水平亦高于安慰劑組(P=0.042)，兩組肺功能差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05)；6個月后維生素D組的哮喘控制水平仍高于安慰劑組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.094)，兩組血清25羥維生素D3水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05)，而維生素D組中小于80%的呼氣峰流速占預(yù)計值百分比(PEF%)比例降低(P=0.029)。結(jié)論短期小劑量的維生素D補(bǔ)充能夠在一定程度上提升哮喘控制水平，有積極的臨床應(yīng)用價值。

維生素D；兒童哮喘；控制水平；隨機(jī)對照試驗

哮喘是主要以反復(fù)發(fā)作的喘息、氣促、胸悶和(或)咳嗽等臨床表現(xiàn)的一種慢性氣道炎癥性疾病，是兒童期最常見的呼吸道疾病[1]。隨著全球工業(yè)化的進(jìn)程和人類居住環(huán)境的改變，全球大多數(shù)國家兒童哮喘的患病率不斷上升。據(jù)估計，2000年至2010年我國0～14歲兒童的哮喘患病率上升50%，患病率高達(dá)3%[2]。兒童哮喘不僅嚴(yán)重危害著兒童健康，更給家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。兒童哮喘的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚,臨床治療仍以控制癥狀及減少發(fā)作次數(shù)為主。近年來，諸多證據(jù)顯示維生素D的缺乏與哮喘的發(fā)作相關(guān)，血清25羥維生素D3(25OHD3)或通過調(diào)節(jié)免疫從而減少哮喘的發(fā)作[3-6]。然而也有研究報道血清25OHD3水平與哮喘的發(fā)病無關(guān)[7]。因此，能否通過補(bǔ)充維生素D來提高兒童哮喘的控制水平仍有待考究。本課題擬通過前瞻性的臨床隨機(jī)對照試驗探索短期低劑量補(bǔ)充維生素D在兒童哮喘控制中的應(yīng)用效果，為預(yù)防兒童哮喘的復(fù)發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年1月至2015年12月在本院門診隨訪的兒童哮喘患者共計92例作為受試對象，所有哮喘兒童均符合GINA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，即既往有呼吸道異常癥狀，如喘息、氣促、胸悶或咳嗽等證據(jù)顯示可逆性的氣流受限。納入標(biāo)準(zhǔn)：兒童年齡在6～14歲且由兩位不同兒科醫(yī)生同時診斷為哮喘。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)已經(jīng)在服用維生素D；(2)患有尿路結(jié)石或其他與鈣和骨骼有關(guān)的潛在疾病；(3)除哮喘外患有其他的慢性疾病如精神疾病和吞咽障礙等；(4)患有其他兒科醫(yī)生難以處理的疾病。所有入組兒童的家長均簽署了知情同意書。

1.2方法

1.2.1研究方案 采用雙盲法設(shè)計原則將研究成員分為設(shè)計組和給藥組，設(shè)計組成員負(fù)責(zé)本研究的設(shè)盲及揭盲后的統(tǒng)計分析并嚴(yán)格對研究參與者分組信息保密，給藥組負(fù)責(zé)發(fā)放藥物以及哮喘控制水平的評估。(1)設(shè)計組使用隨機(jī)數(shù)字表法對入組患兒進(jìn)行分組，分為維生素D組和安慰劑組，每組各46例，(2)課題組給藥人員分別將2個月的劑量發(fā)放給所有受試者并告知服藥方案，即服用800 IU/d劑量，每天1粒，療程為2個月，25OHD3和安慰劑膠囊均由青島雙鯨藥業(yè)有限公司提供，兩者在外形，氣味，顏色均無差別，安慰劑主要成分為面粉。(3)在初次入組時，2、6個月后由專門的評估人員按照GINA標(biāo)準(zhǔn)評估哮喘控制水平。所有受試者在3次檢查中均需檢測血清25OHD3濃度，以及進(jìn)行肺功能檢測。(4)由給藥人員收集整理兩組患兒的所有檢測及評估結(jié)果。試驗過程中若發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)時可緊急破盲。研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2.2觀察結(jié)局

1.2.2.1哮喘控制水平 本研究參照國際哮喘GINA控制評分標(biāo)準(zhǔn)[8]，即基于過去4周下列5項要求評估：(1)每周日間哮喘癥狀無/小于或等于2次；(2)不因為哮喘而影響活動，(3)夜間不因喘咳憋醒；(4)每周使用平喘藥小于或等于2次；(5)沒有哮喘急性發(fā)作急癥。滿足上述任何一條記0分，不滿足則該項記1分?？偡譃?代表完全控制，1～2分代表部分控制，3～5分代表未控制。控制水平的改變則以2個月和6個月的得分減去基線的得分表示。

1.2.2.2血清25OHD3濃度 所有哮喘兒童在基線，2個月和6個月隨訪過程中均取空腹靜脈血5 mL，采用電化學(xué)發(fā)光法測定血清25OHD3濃度，檢測試劑盒由羅氏公司提供。操作方法嚴(yán)格按照說明書執(zhí)行。

1.2.2.3肺功能檢測 采用本院日本捷斯特HI-801肺功能儀檢測所有受試對象的用力肺活量占預(yù)測值百分比(FVC%)、第1秒用力呼氣容積占預(yù)測值百分比(FEV1%)、呼氣峰流速占預(yù)計值百分比(PEF%)。各指標(biāo)小于80%則提示肺功能不足。

2 結(jié) 果

2.1受試對象一般情況 在維生素D組中有3例對象退組，安慰劑組中有5例退組，1例失訪。最后納入分析的對象共83例，其中維生素D組43例，安慰劑組40例。入組的哮喘患兒平均年齡約為10歲，男孩占54.2%。約有2/3的參與者有過因哮喘而入院。從最近4周哮喘的控制水平來看，完全控制、部分控制和未控制的比率分別28.9%、38.6%和32.5%。兩組哮喘患兒的基線情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05)，具有可比性，見表1。

2.2哮喘控制水平的變化 哮喘控制水平的改變是根據(jù)2、6個月減去基線0個月的控制水平得分所得，具體得分改變見表2，2個月后維生素D組共有17例(39.5%)患兒哮喘控制水平提高，有2例患兒占4.6%的哮喘控制水平變差；而安慰劑組只有5例(12.5%)患兒哮喘控制水平提高，同樣有5例(12.5%)患兒哮喘控制水平變差。兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.015)。在6個月時維生素D組有14例(32.5%)患兒哮喘控制水平提高，有4例(9.3%)患兒的哮喘控制水平變差；安慰劑組則沒有變化，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.094)。見表2。

表1 哮喘患兒的一般特征

表2 兩組哮喘患兒在隨訪2、6個月后哮喘控制水平得分的改變[n(%)]

2.3兩組血清25OHD3濃度的差異 在0個月時的檢測結(jié)果來看，兩組血清25OHD3濃度差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.230)；2個月后維生素D組哮喘患兒的血清25OHD3濃度高于安慰劑組(P=0.042)，6個月后兩組血清25OHD3濃度差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.170),見表2。

表3 不同時間兩組哮喘患兒血清25OHD3濃度的差異[ng/mL,M(P25，P75)]

2.4兩組哮喘患兒肺功能比較 6個月后維生素D組PEF%(lt;80%)比例為18.6%，顯著低于安慰劑組的37.5%(Plt;0.05)。其他肺功能指標(biāo)在兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05)，見表4。

表4 兩組哮喘患兒肺功能指標(biāo)的差異[n(%)]

2.5兩組安全性比較 在整個給藥療程結(jié)束后，維生素D組有1例患兒應(yīng)哮喘加重而入院，給予靜脈注射甲潑尼龍后病情緩解，出院后未口服糖皮質(zhì)類固醇藥物。所有受試對象均未有明顯藥物不良反應(yīng)。其他的如輕微咳嗽等反應(yīng)在兩組間無差異。

3 討 論

兒童哮喘的發(fā)病率在近20年來不斷增加，嚴(yán)重危害著兒童的身心健康。目前哮喘尚不能根治，其治療的目標(biāo)在于控制哮喘臨床癥狀，減少哮喘的發(fā)作。從我國部分地區(qū)的調(diào)查來看，哮喘的控制情況不容樂觀，哮喘控制率不到30%[9-10]。哮喘控制水平受眾多因素如用藥依從性、健康教育、生活環(huán)境等的影響[11-13]。如何有效提高哮喘控制水平對于改善哮喘患兒的生活質(zhì)量意義重大。

近年來，不少研究報道血清25OHD3水平與哮喘患病存在相關(guān)性，其可能機(jī)制：(1)血清25OHD3能促使Th2分泌細(xì)胞因子IL-10轉(zhuǎn)化生長因子降低血清IgE水平從而減輕支氣管癥狀[14]；(2)25OHD3具有抑制甲狀旁腺素分泌，調(diào)節(jié)免疫和細(xì)胞增殖作用[15]；(3)認(rèn)為哮喘的發(fā)病與維生素D受體基因多態(tài)性有關(guān)[16]。上述研究從機(jī)制上為哮喘的控制提供了新思路，然而尚缺乏相關(guān)臨床試驗的研究來證實補(bǔ)充維生素D對哮喘控制的作用。

本研究采用雙盲法的設(shè)計原則，旨在探討短程小劑量的維生素D3的補(bǔ)充是否能提高哮喘控制水平。研究結(jié)果顯示服用每天800 IU的維生素D32個月后哮喘控制水平明顯高于安慰劑組，且這一趨勢在停藥4個月后仍然存在。第2個月時維生素D組哮喘患兒血清25OHD3濃度高于安慰劑組。此結(jié)果與日本Tachimoto 等[17]開展的臨床試驗研究發(fā)現(xiàn)小劑量維生素D補(bǔ)充能短期改善哮喘控制水平相一致。Nanzer等[18]一項隨機(jī)對照研究同樣證實維生素D能改善成人哮喘的肺功能水平。國內(nèi)劉颯等[19]治療哮喘時發(fā)現(xiàn)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加上維生素D可提高支氣管哮喘的治療療效。相反的是，最近Castro等[20]發(fā)現(xiàn)服用7個月每天4 000 IU維生素D并不能降低成人哮喘的復(fù)發(fā)率。此外，來自以色列Bar等[21]的研究報道與安慰劑組相比維生素D的補(bǔ)充不能明顯改變血清IgE和肺功能水平。然而這些研究針對的哮喘人群或使用的維生素D劑量、療程與本課題均有所差異。課題組從安全性及藥物依從性考慮選擇短療程低劑量的維生素D來進(jìn)行臨床試驗，未發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D有明顯的不良反應(yīng)，同時患者依從性也能保證。

綜上所述，短期小劑量的維生素D補(bǔ)充能夠在一定程度上提升哮喘控制水平，但是由于本研究的樣本數(shù)量有限，而且隨訪時間僅為6個月，故需要進(jìn)一步的大樣本、多中心臨床試驗來證實這一結(jié)論。

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ArandomizedcontrolledstudyofvitaminD3supplementationonchildhoodasthmacontrol*

ChenJiang,RenYi,HeNa,ShiLin

(DepartmentofPediatrics,HaikouMaternalandChildHealthHospital,Haikou,Hainan570102,China)

ObjectiveTo explore the effect of vitamin D3supplementation on childhood asthma control for the purpose of providing a scientific basis for preventing the recurrence of childhood asthma.MethodsA total of 92 children with asthma enrolled from January 2015 to December 2015 was divided into vitamin D group and placebo group by adopting double-blind randomized controlled design principles.Two groups were given a dose of 800 IU of vitamin D3and placebo respectively,1 tablet per day for 2 months of treatment.The levels of asthma control and serum 25-hydroxy vitamin D3and lung function index were examined at baseline,2 months and 6 months.ResultsA total of 83 patients completed the entire follow-up,including 43 patients in the vitamin D group and 40 patients in the placebo group.After 2 months,the level of asthma control in the vitamin D group was significantly higher than that in the placebo group(P=0.015) and the level of serum 25-hydroxy vitamin D3was also higher in the vitamin D group than in the placebo group(P=0.042).There was no significant difference of pulmonary function index between the two groups(Pgt;0.05).After 6 months,the level of asthma control in the vitamin D group was still higher than that in the placebo group with no significant difference(P=0.094).There was no significant difference in the level of serum 25-hydroxy vitamin D3between the two groups.The percentage of the less than 80% peak expiratory flow rate(PEF%) was significantly decreased in the vitamin D group(P=0.029).ConclusionShort-term low-dose vitamin D supplement can enhance the level of asthma control and has positive clinical application value.

vitamin D;childhood asthma;control level;randomized controlled trial

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.32.011

國家自然科學(xué)基金資助項目(30960411)；海南省科技項目[(2012)36]。

陳江(1979-)，主治醫(yī)師，本科，主要從事兒童哮喘性疾病研究。

R725

A

1671-8348(2017)32-4505-03

2017-04-22

2017-08-06)