劉祥秀，王安宇，李 波，陳 希

(貴陽中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，貴陽 550001)

·論著·臨床研究

通絡(luò)愈足Ⅰ號方治療糖尿病足患者的臨床療效觀察

劉祥秀，王安宇，李 波，陳 希

(貴陽中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，貴陽 550001)

目的觀察通絡(luò)愈足Ⅰ號方治療糖尿病足(DF)患者的臨床療效及其作用機(jī)制。方法60例 DF 患者分為觀察組和對照組，每組30例。兩組均予胰島素和(或)降糖藥物等西醫(yī)綜合治療，以平穩(wěn)控制血糖。對照組給予甲鈷胺片治療。觀察組在上述治療基礎(chǔ)上給予通絡(luò)愈足Ⅰ號方治療。兩組均治療4周為1個療程，治療3個療程后評價療效。比較兩組臨床療效及治療前后患者踝臂指數(shù)及神經(jīng)傳導(dǎo)速度、血液流變學(xué)和血脂、血清細(xì)胞因子及不良反應(yīng)情況。結(jié)果經(jīng)治療后，觀察組臨床總有效率為90.0%，高于對照組的63.3%(χ2=5.963，Plt;0.05)。兩組治療后患者踝臂指數(shù)、神經(jīng)傳導(dǎo)速度、血液流變學(xué)指標(biāo)和血脂水平均較治療前改善(Plt;0.05)。經(jīng)治療后，兩組患者血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平較治療前下降，而抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)水平較治療前升高(Plt;0.05)。觀察組各項指標(biāo)改善程度均優(yōu)于對照組(Plt;0.05)。兩組患者治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，順利完成治療。結(jié)論通絡(luò)愈足Ⅰ號方對DF具有良好的臨床療效，可顯著改善DF患者肢體的缺血狀態(tài)和神經(jīng)傳導(dǎo)功能。

通絡(luò)愈足Ⅰ號方；糖尿病足；腫瘤壞死因子-α；血管內(nèi)皮生長因子；抗凝血酶Ⅲ

糖尿病足(diabetic foot，DF)是糖尿病患者因周圍神經(jīng)病變與外周血管疾病合并過高的機(jī)械壓力所導(dǎo)致的足部軟組織及骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)被破壞，進(jìn)而出現(xiàn)的一系列足部問題，輕者以神經(jīng)癥狀為主，若不及時治療，可發(fā)展至潰瘍、感染、血管疾病等[1-2]，嚴(yán)重者可導(dǎo)致足部的壞疽，需通過遠(yuǎn)端截肢來控制疾病的發(fā)展。近年來，隨著糖尿病的發(fā)病率逐年升高，DF的發(fā)病率也呈逐年升高趨勢。由于DF的致殘率較高，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，且遷延難愈，給社會和家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，DF的早期預(yù)防和治療具有重要的意義。本研究自擬通絡(luò)愈足Ⅰ號方辨證加味治療DF患者，取得較好臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2012年1月至2014年12月于本院住院治療的DF患者60例，其中，男27例，女33例；年齡46～79歲，平均(57.9±13.6)歲；糖尿病病程2.6～21.7年，平均(17.8±2.6)年；DF病程12～215 d，平均(58.7±14.6)d。所有患者均符合1999年WHO關(guān)于2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且根據(jù)1995 年中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)會第 1 屆全國糖尿病足學(xué)術(shù)會議制定的《糖尿病足(肢端壞疽)檢查方法及診斷標(biāo)準(zhǔn)》確診為DF，按照Wagner分級均屬0級。同時根據(jù)中國中醫(yī)藥學(xué)會消渴病專業(yè)委員會辨證診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行中醫(yī)辨證，證屬氣陰兩虛兼血瘀型。并排除存在嚴(yán)重肝腎障礙、超聲顯示足背動脈完全閉塞及無法配合治療患者。入組前所有患者均知情同意，并簽署知情同意書，且本研究已經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組各30例。兩組患者在年齡、性別、糖尿病病程及Wagner分級等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05)，具有可比性。

1.2方法 對照組給予糖尿病健康教育、運(yùn)動療法、飲食控制、口服降糖藥物或皮下注射胰島素控制血糖、抗菌藥物控制感染、擴(kuò)張血管、活血、改善末梢循環(huán)、抗凝治療等西醫(yī)綜合治療，同時予甲鈷胺片每次500 μg，每日3次，口服；觀察組患者在上述治療基礎(chǔ)上給予本院協(xié)定處方通絡(luò)愈足Ⅰ號方治療，方劑組成：黃芪30 g，黨參15 g，生地20 g，赤芍12 g，當(dāng)歸12 g，丹參15 g，川芎15 g，葛根15 g，玄參15 g，知母12 g，桂枝12 g，路路通12g，地龍9g，水煎服，每日1劑，分早晚服用。兩組均治療4周為1個療程，治療3個療程后評價療效。

1.2.1臨床療效判定 依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[3]的中醫(yī)癥候評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評定，評價標(biāo)準(zhǔn)：顯效，若下肢麻木、疼痛等臨床癥狀和體征基本消失或顯著改善，且綜合征療效減分率大于或等于70%，神經(jīng)電生理檢測指標(biāo)改善大于10%和(或)踝臂指數(shù)水平改善大于10%；有效，若臨床癥狀及體征有所好轉(zhuǎn)，綜合征療效減分率大于或等于30%和神經(jīng)電生理檢測指標(biāo)改善大于5%和(或)踝臂指數(shù)水平改善大于5%；無效，臨床癥狀及體征無改善，上述指標(biāo)達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)。臨床總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。比較兩組患者臨床療效。

1.2.2臨床癥狀改善情況 觀察并記錄兩組患者肢體疼痛，局部壓痛，肢端感覺異常及皮膚溫度覺異常等臨床癥狀及體征的改善情況，比較兩組患者臨床癥狀改善情況。

1.2.3踝臂指數(shù)及神經(jīng)傳導(dǎo)速度變化 保持室溫在22～25 ℃，囑患者勿吸煙，休息5 min后，采用日本歐姆龍動脈硬化檢測儀裝置錄入患者性別、年齡、身高、體質(zhì)量等信息后，囑患者保持安靜，保持去枕平臥位，雙手置于身體兩側(cè)，將血壓袖帶綁于四肢踝部，測量收縮壓，重復(fù)測量2次，以最后1次數(shù)據(jù)為最終結(jié)果。以單側(cè)肱動脈收縮壓與雙側(cè)肱動脈收縮壓的最高值之比作為單側(cè)ABI值，取兩側(cè)最低值作為患者的ABI。若ABIlt;0.9認(rèn)為ABI異常。采用麥Keypoint型肌電儀進(jìn)行肌電圖檢查，檢測治療前后腓總神經(jīng)、腓淺神經(jīng)的運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV)和脛神經(jīng)、正中神經(jīng)的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SNCV)變化。計算并比較兩組患者踝臂指數(shù)和神經(jīng)傳導(dǎo)速度。

1.2.4血糖控制情況 分別于治療前后囑患者禁食至少8 h，采集空腹血標(biāo)本，采用葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖(FBG)，采用高效液相色譜法測定糖化血紅蛋白(HbA1c)控制情況。同時，抽血完畢后囑患者口服75 g 無水葡萄糖，2 h后再次采集靜脈血，檢測患者餐后2 h 血糖(PBG)。觀察并比較兩組患者FBG、PBG、HbA1c等指標(biāo)控制情況。

1.2.5血液流變學(xué)和血脂變化 分別于治療前后采用患者清晨空腹肘靜脈血，采用自動血液黏度儀測定血液流變學(xué)指標(biāo)：全血比黏度高切(BVH)、全血比黏度低切(BVL)、血漿黏度(PV)、紅細(xì)胞壓積(HCT)、纖維蛋白原(FBG)；全自動生化分析儀測定兩組患者血脂變化：總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。

1.2.6血清細(xì)胞因子變化 分別于治療前后采集患者肘靜脈血4 mL，離心分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測并比較兩組患者血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)及血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平變化，TNF-α、AT-Ⅲ及VEGF ELISA試劑盒均由武漢博士德生物有效公司提供(批號分別為2011.8.20、2011.9.10、2011.9.20)。

1.2.7不良反應(yīng) 分別于治療前后檢測兩組患者的血、尿、大便常規(guī)及肝功能、腎功能、血壓及心電圖等變化，觀察并記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 觀察組顯效17例，有效10例，無效3例；對照組顯效10例，有效9例，無效11例。觀察組臨床總有效率為90.0%，高于對照組的63.3%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.963，Plt;0.05)。

2.2兩組臨床癥狀改善情況比較 經(jīng)治療后，兩組患者臨床癥狀均改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.05)，觀察組改善程度優(yōu)于對照組(Plt;0.05)，見表1。

2.3兩組踝臂指數(shù)和神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較 經(jīng)治療后，觀察組患者踝臂指數(shù)較治療前好轉(zhuǎn)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.05)。而對照組治療前后踝臂指數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05)。治療后，觀察組患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度較治療前好轉(zhuǎn)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.05)。觀察組改善程度優(yōu)于對照組(Plt;0.05)，見表2。

2.4兩組患者血糖控制情況比較 兩組患者均在FBG、PBG、HbA1c等指標(biāo)達(dá)到穩(wěn)定后入組進(jìn)行相關(guān)研究。經(jīng)治療后，兩組患者FBG、PBG、HbA1c等各項指標(biāo)均有所改善，但與治療前相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05)，見表3。

表1 兩組治療后癥狀改善情況比較

a：Plt;0.05，與對照組比較

表2 兩組踝臂指數(shù)和神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較

a：Plt;0.05，與治療前比較；b：Plt;0.05，與對照組比較

表3 兩組血糖控制情況比較

2.5兩組患血液流變學(xué)指標(biāo)變化比較 治療前，兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05)。經(jīng)治療后，兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)均較治療前改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.05)。觀察組改善程度優(yōu)于對照組(Plt;0.05)，見表4。

2.6兩組患者血脂水平變化比較 治療前，兩組患者血脂水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05)。經(jīng)治療后，除HDL-C外，兩組患者各項血脂指標(biāo)均較治療后改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.05)。觀察組改善程度優(yōu)于對照組(Plt;0.05)，見表5。

2.7兩組患者血清細(xì)胞因子變化比較 治療前，兩組患者血清TNF-α、AT-Ⅲ及VEGF比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05)。經(jīng)治療后，血清TNF-α及VEGF水平下降，而AT-Ⅲ水平升高，與治療前相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.05)。觀察組改善程度優(yōu)于對照組(Plt;0.05)，見表6。

表4 兩組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較

a：Plt;0.05，與治療前比較；b：Plt;0.05，與對照組比較

表5 兩組患者治療前后血脂水平比較

a：Plt;0.05，與治療前比較；b：Plt;0.05，與對照組比較

表6 兩組患者血清細(xì)胞因子變化比較

a：Plt;0.05，與治療前比較；b：Plt;0.05，與對照組比較

2.8兩組不良反應(yīng)比較 兩組患者治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，順利完成治療。

3 討 論

DF是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，主要是在神經(jīng)病變、周圍血管病變及代謝紊亂和感染等多種因素作用下導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能異常及血液流變學(xué)改變，出現(xiàn)足部或下肢組織破壞的一種病理狀態(tài)，嚴(yán)重者可導(dǎo)致足部潰瘍、壞死，需要截肢才能控制感染[4]。目前DF的治療包括積極控制血糖、抗血小板聚集、降低血黏稠度、改善微循環(huán)、控制感染及局部清創(chuàng)等綜合治療[5-6]，但效果并不理想。根據(jù)Wagner分級，0級DF是指發(fā)生足部潰瘍高危因素的足，但無潰瘍。目前我國的DF臨床工作主要集中在重癥DF的治療中，但DF一旦出現(xiàn)潰瘍，即使經(jīng)過積極有效的治療，效果也不理想。因此，DF的治療應(yīng)防重于治。以預(yù)防潰瘍發(fā)生的0級DF的治療開始。

DF 屬傳統(tǒng)中醫(yī)的“消渴脫疽”范疇，其病機(jī)主要是消渴病日久，導(dǎo)致氣血陰陽俱損，氣虛鼓動無力，血虛無以充盈血脈，導(dǎo)致血脈淤滯，日久損傷陽氣，不能溫煦，出現(xiàn)四肢皮膚暗淡，疼痛，麻痹，皮溫下降等表現(xiàn)。故治當(dāng)以益氣滋陰養(yǎng)血，溫陽祛瘀通脈為主要治則。本院協(xié)定處方通絡(luò)愈足Ⅰ號方是在此治療基礎(chǔ)上結(jié)合多為名老中醫(yī)治療DF的臨床經(jīng)驗擬定而成，方中黃芪補(bǔ)氣溫陽，黨參補(bǔ)中益氣生津，以滋氣血生化之源，共為方中君藥；生地、當(dāng)歸、赤芍生津補(bǔ)血活血，丹參活血化瘀，川芎行氣活血，為血中之氣藥，氣行則血行，玄參、知母養(yǎng)陰生津降火，共為臣藥；葛根生津止渴、去瘀生新，桂枝溫陽，路路通、地龍祛風(fēng)化瘀通絡(luò)，為佐使藥，諸藥合用，即補(bǔ)氣滋陰養(yǎng)血治其本，又兼活血化瘀、溫陽通脈治其標(biāo)，達(dá)到標(biāo)本同治。現(xiàn)代藥理研究顯示，方中黃芪、生地、葛根、丹參、知母及黨參等藥均具有良好的降血糖作用。本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床癥狀改善情況顯著優(yōu)于對照組，臨床總有效率高于對照組，提示通絡(luò)愈足Ⅰ號方治療0級DF臨床療效確切，可顯著改善患者臨床癥狀。

結(jié)果還顯示，觀察組患者的踝臂指數(shù)和神經(jīng)傳導(dǎo)功能改善程度均顯著優(yōu)于對照組，提示本方有利于提高下肢的肌肉活力和神經(jīng)的敏感性，改善DF患者神經(jīng)傳導(dǎo)功能。同時，觀察組在改善血流動力學(xué)和控制血脂方面均顯著優(yōu)于對照組，說明本方可改善DF患者肢體血流狀態(tài)和血管舒縮狀態(tài)，降低血液黏度，從而改善患肢的血液循環(huán)，提高局部血供，延緩局部動脈粥樣硬化進(jìn)展，改善其缺血狀態(tài)。

DF的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，在其發(fā)病過程中，多種細(xì)胞因子參與并促進(jìn)了DF的發(fā)生發(fā)展。TNF-α是參與機(jī)體炎性反應(yīng)過程的常見細(xì)胞因子，在機(jī)體的抗腫瘤、感染和促進(jìn)組織修復(fù)中均發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，DF患者體內(nèi)TNF-α水平可顯著升高，其可能參與了糖尿病下肢血管病變的發(fā)生發(fā)展，同時還可能與胰島素抵抗、血管內(nèi)皮功能損傷，血管粥樣硬化等多個病理過程有關(guān)[7]。AT-Ⅲ是人體重要的抗凝因子，研究發(fā)現(xiàn)，DF患者血管內(nèi)皮功能受損可直接激活內(nèi)外凝血途徑，導(dǎo)致AT-Ⅲ被大量消耗并生成障礙[8-9]，因此，檢測AT-Ⅲ水平可反映DF患者體內(nèi)的血凝狀態(tài)。同時VEGF是機(jī)體重要的促血管內(nèi)皮生長的因子。據(jù)報道，動脈粥樣斑塊形成時伴隨著VEGF的顯著升高，其可能參與了管腔內(nèi)皮的修復(fù)，但同時也導(dǎo)致血管通透性的增加，引起炎性細(xì)胞和脂蛋白更容易進(jìn)入血管內(nèi)皮下，進(jìn)一步加重了動脈粥樣硬化進(jìn)程并形成惡性循環(huán)[10]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血清TNF-α及VEGF水平顯著下降，而AT-Ⅲ水平升高，且改善程度優(yōu)于對照組，提示通絡(luò)愈足Ⅰ號方可降低DF患者機(jī)體的炎性因子水平和高凝狀態(tài)，改善內(nèi)皮系統(tǒng)功能，從而促進(jìn)DF的愈合。

綜上所述，通絡(luò)愈足Ⅰ號方對DF具有良好的臨床療效，可顯著改善DF患者肢體的缺血狀態(tài)和神經(jīng)傳導(dǎo)功能，其機(jī)制可能與改善血液的高黏狀態(tài)和微循環(huán)，降低機(jī)體炎性因子水平，減輕末梢神經(jīng)損傷，修復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞功能有關(guān)。

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ClinicalobservationonTongluoyuzufangⅠforpatientswithdiabeticfoot*

LiuXiangxiu,WangAnyu,LiBo,ChenXi

(DepartmentofEndocrinology,theFirstAffiliatedHospitalofGuiyangUniversityofChineseMedical,Guiyang,Guizhou550001,China)

ObjectiveTo observe the clinical efficacy and its mechanism of Tongluoyuzufang Ⅰ in patients with diabetic foot(DF).MethodsA total of 60 cases with DF was randomly divided into experimental group and control group,30 cases in each group.All patients were given insulin and/or hypoglycemic drugs and other Western medicine comprehensive treatment to control blood sugar steadily.The control group

methylcobalamin treatment,and the experimental group received Tongluoyuzufang Ⅰ therapy treatment based on the methylcobalamin treatment.Both groups were treated for 4 weeks for a course of treatment.The clinical efficacy,ankle-brachial index,nerve conduction velocity,hemorheology,blood lipid,serum cytokines and adverse reactions before and after treatment were compared after 3 courses of treatment.ResultsAfter treatment,the total effective rate was 90.0% in the observation group,higher than that in the control group(χ2=5.963,Plt;0.05).After treatment,the ankle-brachial index,nerve conduction velocity,hemorheology and blood lipid level in both groups were significantly improved(Plt;0.05).After treatment,serum levels of tumor necrosis factor-α(TNF-α) and vascular endothelial growth factor(VEGF) in both groups were significantly decreased,while the levels of anti-thrombin Ⅲ(AT-Ⅲ) has increased(Plt;0.05).The improvement of the indexes in the observation group was better than that in the control group(Plt;0.05).There were no serious adverse events during treatment.ConclusionTongluoyuzufang Ⅰ can significantly improve limb ischemia and nerve conduction function in patient with DF.

Tongluoyuzufang Ⅰ;diabetic foot;tumor necrosis factor-α;vascular endothelial growth factor;anti-thrombin-Ⅲ

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.32.007

國家自然科學(xué)基金資助項目(81260600)；貴州省國際科技合作計劃項目[黔科合作G字(2011)7021號]；貴州省中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥、民族醫(yī)藥科學(xué)技術(shù)研究課題(QZYY2013-28)。

劉祥秀(1974-)，副教授、副主任醫(yī)師，本科，主要從事內(nèi)分泌疾病的中西醫(yī)臨床診治。

R587.2

A

1671-8348(2017)32-4488-04

2017-04-11

2017-07-22)