王然然 王 斌

1.中國中藥協(xié)會中藥藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)專業(yè)委員會 北京 100101 2.北京康派特醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司 北京 100101

·方法學(xué)探討·

基于患者個體水平數(shù)據(jù)成本效果分析的主要問題和方法

王然然1,2王 斌1,2

1.中國中藥協(xié)會中藥藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)專業(yè)委員會 北京 100101 2.北京康派特醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司 北京 100101

通過對國內(nèi)外研究者的觀點(diǎn)和解決方法進(jìn)行整理總結(jié)，對基于患者水平數(shù)據(jù)的成本—效果分析的一般原則進(jìn)行系統(tǒng)論述，并對分析中需要注意的問題進(jìn)行探討，包括分析數(shù)據(jù)集的選擇，缺失/刪失數(shù)據(jù)的處理，是否進(jìn)行貼現(xiàn)的考慮，不確定性分析的使用，統(tǒng)計分析計劃的制定，中間訪視點(diǎn)的數(shù)據(jù)分析，協(xié)議驅(qū)動成本的處理等內(nèi)容。

患者水平數(shù)據(jù)； 成本—效果分析； 一般分析原則； 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)

藥物評價的維度已經(jīng)從安全性和有效性逐漸發(fā)展到包含經(jīng)濟(jì)性的三個維度[1-2]，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評估成為藥物評價的一項重要工具，其重要性不僅反映在發(fā)表文獻(xiàn)的數(shù)量上，同樣也表現(xiàn)在政策的重視上(藥品價格管理、國家醫(yī)療保險報銷藥物遴選等)。[3]

根據(jù)數(shù)據(jù)來源的不同可大致分為兩類：一類是基于二手?jǐn)?shù)據(jù)的模型研究；一類是基于患者水平數(shù)據(jù)研究(patient-level data analysis)。[4]基于二手?jǐn)?shù)據(jù)研究的一般模式為基于發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，從而獲得藥物效果，通過中標(biāo)價或零售價獲得藥物成本，進(jìn)行相應(yīng)的分析。該研究方法實施成本較低，具有較強(qiáng)的可實施性，但是結(jié)果又會具有一定的局限性，本文不做詳細(xì)討論?；颊咚綌?shù)據(jù)是指每個觀察對象都有相應(yīng)信息記錄(成本和效果)，每條記錄中待分析的數(shù)據(jù)都是原始的，未經(jīng)過統(tǒng)計處理。通常，這些數(shù)據(jù)來自于同一研究來源，如隨機(jī)對照試驗(randomized controlled trial，RCT)、實用臨床試驗(pragmatic trial，PCT)。這些研究提供了資源使用、治療效果/效力以及樣本人群的效用等方面的數(shù)據(jù)，可以考慮樣本人群或感興趣的亞組人群的成本和成本—效果的不確定性，并且為經(jīng)濟(jì)學(xué)評價提供從確定性分析(點(diǎn)估計)到隨機(jī)性分析(stochastic)的機(jī)會，避免確定性分析在進(jìn)行敏感性分析時的局限。同時，對于新藥來說，二手?jǐn)?shù)據(jù)缺乏，但是對其經(jīng)濟(jì)性的研究又很有必要，因此開展RCT伴隨的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究顯得尤為重要。

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價方興未艾，對研究分析要點(diǎn)系統(tǒng)性梳理的文獻(xiàn)相對不足。作者在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究數(shù)據(jù)分析實際工作中遇到了多種問題，通過對國際、國內(nèi)相應(yīng)的知名組織和專家的觀點(diǎn)及解決辦法進(jìn)行總結(jié)和整理，同時結(jié)合實際工作規(guī)范，本文就患者水平數(shù)據(jù)(主要是來自于RCT的數(shù)據(jù))的一般分析原則進(jìn)行探討和總結(jié)，并對需要注意的問題加以說明。

1 主要的分析原則

1.1應(yīng)該使用意向性治療(intention-to-treat)人群集作為主要的分析對象[5]

在實際臨床試驗的過程中，存在受試者有可能因為各種原因在臨床試驗完成前退出試驗(如隨機(jī)分組后的受試者撤回知情同意，或者沒有基線記錄)，受試者對治療方案的依從性差等違背試驗方案的情況等。哪些受試者應(yīng)納入分析，以確保分析結(jié)果偏倚最小是重要的問題。為了控制選擇偏倚，分析數(shù)據(jù)集遵循意向性(intention-to-treat，ITT)原則，所有的受試者均按照分配的治療組來隨訪、評價和分析，而不考慮受試者是否依從治療方案。

但是，將沒有基線記錄或者沒有服用藥物的受試者包含在分析集中，可能不盡合理，因此，基于實際的考慮，在定義分析的人群時，在盡可能的遵循ITT原則的基礎(chǔ)上，根據(jù)實際情況做適當(dāng)?shù)男拚Ｈ治鰯?shù)據(jù)集(full analysis set，F(xiàn)AS)是盡可能接近ITT原則確定的理想的受試者集，是由所有隨機(jī)化的受試者中以最小的和合理的方法剔除不符合條件者后得到的受試者集合，在進(jìn)行成本—效果分析時應(yīng)該以此數(shù)據(jù)集的數(shù)據(jù)為主要的分析。在實際的工作中，可以對比符合方案集(per protocol set，PPS)的數(shù)據(jù)分析結(jié)果，加強(qiáng)結(jié)果的可靠性。

1.2處理缺失或刪失數(shù)據(jù)

在基于患者水平數(shù)據(jù)的成本—效果分析中缺失數(shù)據(jù)是不可避免且時常發(fā)生的問題。調(diào)查問卷沒有收回，某個條目患者的回答難以辨認(rèn)，患者失訪等都會導(dǎo)致缺失數(shù)據(jù)的產(chǎn)生。在對存在缺失數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)集進(jìn)行分析時，不同的處理方法可能會產(chǎn)生不同的結(jié)果，進(jìn)而最終影響決策。[6- 8]

在確定處理方法之前，首先應(yīng)確定缺失數(shù)據(jù)機(jī)制的假設(shè)。缺失數(shù)據(jù)的機(jī)制可以分為[9]：(1)完全隨機(jī)缺失，這類數(shù)據(jù)的缺失同已觀測到的和未觀測到的數(shù)據(jù)值是相互獨(dú)立的；(2)隨機(jī)缺失，這類數(shù)據(jù)的缺失同未觀測到的數(shù)據(jù)值是相互獨(dú)立的，但同已觀測到的數(shù)據(jù)值有關(guān)；(3)非隨機(jī)缺失，這類數(shù)據(jù)的缺失可能和未觀測到的數(shù)據(jù)值有關(guān)。對缺失數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性分析，通過試驗團(tuán)隊(試驗人員、臨床醫(yī)生、試驗管理組織等)對描述性分析的結(jié)果進(jìn)行判斷，可以推論出缺失數(shù)據(jù)產(chǎn)生的原因，做出缺失數(shù)據(jù)機(jī)制的假設(shè)。

根據(jù)所做出的缺失數(shù)據(jù)機(jī)制的假設(shè)，選擇恰當(dāng)?shù)姆椒ㄌ幚砣笔?shù)據(jù)。本文主要探討完全隨機(jī)或隨機(jī)缺失數(shù)據(jù)，對于非隨機(jī)缺失數(shù)據(jù)，其處理方法[9- 11]將在系列文章中探討。一般有三種方法處理具有缺失值的不完整觀測。最簡單的方法是忽略具有缺失數(shù)據(jù)的觀測，采用完整的觀測進(jìn)行分析。當(dāng)觀測缺失小于5%，且組間缺失數(shù)據(jù)的數(shù)量和模式相似，排除缺失數(shù)據(jù)不可能對組間治療的比較產(chǎn)生偏倚時，可以接受忽略缺失數(shù)據(jù)，采用完整數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。[5]但一般排除缺失數(shù)據(jù)是不被推薦的，因為這可能會引入偏倚或者嚴(yán)重的降低假設(shè)檢驗的把握度。[7,12- 13]另外一種是單一插補(bǔ)的方法，使用預(yù)測值填補(bǔ)缺失變量值，最常用的兩種單一插補(bǔ)的方法是末次觀測值結(jié)轉(zhuǎn)(last observation carried forward，LOCF)和平均值替代。[7]LOCF法操作較為簡便，較常用于健康產(chǎn)出結(jié)果的缺失填補(bǔ)，但其有效性主要依賴于變量值能否不隨時間的推移而變化，如果被填補(bǔ)的變量值不具有恒定的時間趨勢，或者患者退出的時間或退出率具有差異，使用此種方法會使結(jié)果產(chǎn)生偏倚；由于資源使用往往隨時間的推移有顯著變化，此方法用于缺失的資源使用/成本數(shù)據(jù)處理是不合適的。[6- 7]簡單的平均值替代會破壞被填補(bǔ)變量的邊緣分布，低估其變化(標(biāo)準(zhǔn)誤)，改變數(shù)據(jù)集中其他變量的協(xié)方差，人為地降低樣本的不確定性。[6- 7,13]推薦使用的方法是多重插補(bǔ)法，最重要的原因是其反映了數(shù)據(jù)固有的不確定性，Schafer[14]、Rubin[15- 16]等提供了可供選擇的進(jìn)行多重插補(bǔ)的方法，選擇哪種方法進(jìn)行多重插補(bǔ)主要依賴于缺失數(shù)據(jù)的特征以及分析的主要目的，具體方法將在系列文章中展開。

最后，為評估缺失數(shù)據(jù)機(jī)制假設(shè)的影響，確保結(jié)果的穩(wěn)定性，有必要選擇不同的方法進(jìn)行敏感性分析。[6]在觀察期內(nèi)由于某種原因?qū)δ承┗颊呶茨苡^察到事先定義的終點(diǎn)事件，此時會產(chǎn)生刪失數(shù)據(jù)。在實際操作中，刪失數(shù)據(jù)同樣時常發(fā)生，刪失數(shù)據(jù)主要是存在生存資料中，關(guān)于其處理方法的討論[17- 21]本文不在此贅述，將在后續(xù)文章中進(jìn)行專門的探討。

1.3貼現(xiàn)

當(dāng)成本和效果發(fā)生在不同時點(diǎn)時，直接進(jìn)行成本或效果的累加或比較是不合適的，需要將其進(jìn)行調(diào)整，轉(zhuǎn)換成同一時點(diǎn)的價值。在考慮時點(diǎn)差異的調(diào)整時，對于成本主要需要考慮通貨膨脹和時間偏好(即貼現(xiàn))，對于效果則要考慮時間偏好(即貼現(xiàn))。[22]通貨膨脹是指隨著時間的推移，商品和服務(wù)的價格普遍上漲；貼現(xiàn)是指人們是具有時間偏好的，一般而言，個人和社會都希望健康產(chǎn)出早發(fā)生而非晚發(fā)生，成本晚發(fā)生而非早發(fā)生，客觀存在的時間價值決定了不同時間發(fā)生的數(shù)額相等的投入或產(chǎn)出在價值上是不同的，為了使成本或產(chǎn)出能夠在同一時點(diǎn)進(jìn)行比較，需要進(jìn)行貼現(xiàn)。[23]

(1)成本的調(diào)整

對于成本，是否考慮校正通貨膨脹，主要是考慮計算商品和服務(wù)的價值時使用的是固定不變的價格權(quán)重(如，不管商品或服務(wù)發(fā)生在2015年還是2017年，都使用2017年的價格)，還是使用的是隨時間變化的價格權(quán)重(如，商品和服務(wù)發(fā)生時的支付價格)。在目前的實際分析中，一般采用的是隨時間變化的價格權(quán)重來計量成本的，如直接采用支付單據(jù)估算患者發(fā)生的費(fèi)用，此時如果整個臨床試驗進(jìn)行的時間超過1年，需要考慮是否存在通貨膨脹而需要進(jìn)行調(diào)整。[2,22]對于是否考慮貼現(xiàn)，主要考慮每個患者接受治療的時間，如果疾病治療的時間超過1年，需要對成本進(jìn)行貼現(xiàn)。[22,24]

表1 使用隨時間變化的價格權(quán)重成本調(diào)整的情況

注：因目前實際操作中不使用固定不變的價格權(quán)重，本文未對其進(jìn)行總結(jié)。表中所列主要考慮存在通貨膨脹的情況

表1總結(jié)了使用隨時間變化的價格權(quán)重時考慮校正通貨膨脹或貼現(xiàn)的情況。舉例來說，存在一個臨床試驗，患者接受治療時間小于1年，但臨床試驗從開始到結(jié)束時間超過1年，即所納入的患者在不同的年份接收治療(如，第一位患者在2015年入組，最后一位患者在2017年出組，分析評價在2017年)。此時，不需要進(jìn)行貼現(xiàn)，但需要考慮校正通貨膨脹。若認(rèn)為2015—2017年間，貨幣價值是相等的，可以不進(jìn)行調(diào)整，若認(rèn)為存在通貨膨脹，則此時需要考慮運(yùn)用居民消費(fèi)價格指數(shù)將成本調(diào)整到同一時間點(diǎn)(2017年)，以反映資源使用的現(xiàn)值。

值得注意的是，有些患者從入組接受治療到結(jié)束治療的時間跨越兩個年份(如某個患者在2015年入組接受治療，2016年結(jié)束治療出組)，此時若需要貼現(xiàn)/校正通貨膨脹，可以考慮兩種處理情況：一種是，認(rèn)為患者的成本發(fā)生在入組時，即2015年，將其調(diào)整到2017年；另一種是，認(rèn)為患者的成本發(fā)生在出組時，即2016年，并將其成本調(diào)整到2017年；但無論采取哪種處理方法，都需要使用另一種方法進(jìn)行敏感性分析，以便分析結(jié)果的穩(wěn)定性。

(2)效果的貼現(xiàn)

關(guān)于臨床治療效果是否需要貼現(xiàn)的問題，國際上存在有許多爭論[25]，指南建議采用與成本相同的貼現(xiàn)率進(jìn)行貼現(xiàn)和敏感性分析[24]。在實際分析評價的過程中，往往會遇到以“率”為效果指標(biāo)(如，有效率=有效人數(shù)/總?cè)藬?shù)、復(fù)發(fā)率=復(fù)發(fā)人數(shù)/痊愈人數(shù))，此時，患者接受治療的時間段是相同的，在同一時間點(diǎn)(如，用藥滿3個月)進(jìn)行效果的評價，本文考慮可以不必進(jìn)行貼現(xiàn)。

1.4進(jìn)行不確定評估

基于患者水平數(shù)據(jù)的成本—效果分析結(jié)果存在一些不確定性的來源，包括樣本的不確定性、參數(shù)的不確定性以及與缺失數(shù)據(jù)填補(bǔ)相關(guān)的不確定性，所以進(jìn)行不確定評估是必須的(點(diǎn)估計標(biāo)準(zhǔn)誤或置信區(qū)間；假設(shè)檢驗的P值)[5]。

(1)樣本的不確定性

基于患者水平數(shù)據(jù)的成本—效果分析結(jié)果是來自人群的單一樣本結(jié)果，應(yīng)該報告由樣本產(chǎn)生的結(jié)果變化。對于組內(nèi)成本和效果、組間成本和效果，以及成本和效果比較的變化應(yīng)該被報告。進(jìn)行樣本的不確定性評估，一種方法是，對于報告組內(nèi)成本和效果、組間成本和效果的變化，可以通過報告其點(diǎn)估計的標(biāo)準(zhǔn)誤或置信區(qū)間以及假設(shè)檢驗的P值來實現(xiàn)；對于報告成本和效果比較的變異可以構(gòu)建增量成本—效果比或凈貨幣效益的可置信區(qū)間或構(gòu)造可接受曲線。[5]

報告成本、效果的置信區(qū)間和假設(shè)檢驗需要注意是，若成本、效果假設(shè)檢驗結(jié)果都顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義，也并不能判定兩者的經(jīng)濟(jì)性是相同的[26-27]，因為成本和效果之間的關(guān)系可能是不同的，同樣需要增量成本效果比來判斷。臨床試驗中常存在對主要療效指標(biāo)進(jìn)行優(yōu)效或非劣檢驗，以判定試驗藥物療效優(yōu)于對照藥物或相對于對照藥物來說是非劣效的，此時需注意進(jìn)行經(jīng)濟(jì)性評價時方法的選擇，尤其是非劣效檢驗成立時，選擇增量成本—效果分析并進(jìn)行概率敏感性分析可能是更適合的。[2,28]

成本—效果比的置信區(qū)間和可接受曲線雖然是不同的兩種方法，但是兩者都可以確認(rèn)平均每獲得一個單位的健康產(chǎn)出所消耗的治療成本是否小于患者的最大意愿支付。置信區(qū)間表示了患者意愿支付的范圍，將置信區(qū)間同閾值作比較，當(dāng)置信區(qū)間的上限小于閾值時，則說明新治療比現(xiàn)有治療經(jīng)濟(jì)；當(dāng)置信區(qū)間的下限大于閾值時，則表示現(xiàn)有治療比新治療經(jīng)濟(jì)；當(dāng)閾值在置信區(qū)間內(nèi)時，則無法進(jìn)行判斷。[29]計算成本—效果比置信區(qū)間的方法有很多，參數(shù)法和非參數(shù)法都可以計算，其中非參數(shù)bootstrapping法是較為推薦的使用方法，通過有放回的重新再抽樣，可以得出合適的置信區(qū)間。[30]成本—效果可接受曲線是成本—效果閾值λ的函數(shù)，通過成本—效果可接受曲線可以清楚的判斷在一定的閾值下，患者接受特定治療的概率，通常當(dāng)概率大于70%時，判斷新治療比現(xiàn)有治療經(jīng)濟(jì)。

(2)參數(shù)的不確定性

參數(shù)的變化(貼現(xiàn)率、藥品價格、疾病有效率等)同樣會對結(jié)果產(chǎn)生影響，其不確定性需要被評估，其中一種方法是進(jìn)行敏感性分析，包括單因素敏感性分析和多因素敏感性分析。在存在多個參數(shù)不確定時，可以通過繪制旋風(fēng)圖來描述各參數(shù)變化時對增量成本—效果比的影響，直觀讀取對結(jié)果影響最大的參數(shù)。

需要說明的是，參數(shù)不確定性的敏感性分析方法是成本—效果分析的補(bǔ)充，不是替代，因此，同樣應(yīng)該報告進(jìn)行敏感性分析后的點(diǎn)估計和95%的置信區(qū)間。[5]

(3)與缺失值填補(bǔ)相關(guān)的不確定性

如1.2所述，缺失值的處理方法是基于缺失數(shù)據(jù)機(jī)制的假設(shè)，并且一些方法的使用存在一定的假設(shè)并有可能產(chǎn)生不確定性，對這些假設(shè)及不確定性的存在，需要進(jìn)行敏感性分析，以說明結(jié)果的穩(wěn)定性[6]。

2 注意問題

2.1制定藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價方案和統(tǒng)計分析計劃

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價往往是伴隨臨床試驗開展的(即RCT伴隨藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價)，RCT伴隨藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價有較大的意義和必要性。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價在臨床試驗方案中應(yīng)與RCT試驗方案一樣，有詳細(xì)的規(guī)定和描述(或單獨(dú)形成一份藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價方案)，包括試驗?zāi)康?、分析指?biāo)、樣本量、閾值、貼現(xiàn)、分析方法、分析數(shù)據(jù)集、缺失值處理、敏感性分析和亞組分析等內(nèi)容。

預(yù)先制定統(tǒng)計分析計劃是非常重要的，對于任何未在統(tǒng)計分析計劃中規(guī)定的假設(shè)檢驗都應(yīng)該作為探索性的補(bǔ)充分析結(jié)果被報告。經(jīng)濟(jì)性分析應(yīng)以統(tǒng)計分析計劃為指導(dǎo)，并且應(yīng)在數(shù)據(jù)揭盲之前完成(如為盲法)。統(tǒng)計分析計劃中除明確常規(guī)的分析方法外(如，待分析數(shù)據(jù)集，組間比較方法，貼現(xiàn)率選擇等)還應(yīng)該指定是否使用廣義線性模型、最小二乘法，或其他的多變量分析以提高分析精度和調(diào)整治療組間基線不齊；確認(rèn)選定的亞組，并規(guī)定其分析的類型等。為提高經(jīng)濟(jì)性評價的可信性，方案和統(tǒng)計分析計劃需要在進(jìn)行評價之前提交申辦方和研究者確認(rèn)并做版本控制。

2.2進(jìn)行中間訪視點(diǎn)的分析

為盡量減少信息偏倚，確保采集到的數(shù)據(jù)能夠反映疾病進(jìn)展、資源消耗和生活質(zhì)量的重要改變，臨床試驗從開始到結(jié)束往往會設(shè)置多個不同的訪視點(diǎn)，以收集確切的數(shù)據(jù)，提高評價結(jié)果的精確性。相應(yīng)的，在進(jìn)行經(jīng)濟(jì)性評價時，應(yīng)該在不同的時間段都對成本—效果比進(jìn)行計算(例如，2年、5年、10年，或者對于疾病合適的時間點(diǎn))。在不同的時間點(diǎn)進(jìn)行經(jīng)濟(jì)性評價，能夠反映參數(shù)的變化，提供治療措施的經(jīng)濟(jì)性隨時間推移的變化軌跡，在進(jìn)行長期的成本—效果評估時，可以為外推或模型分析選擇較為合適的參數(shù)數(shù)據(jù)，并解釋應(yīng)用這些數(shù)據(jù)的因果關(guān)系[5,31]；同時可以適應(yīng)決策者的需要。

2.3識別協(xié)議驅(qū)動的成本

在通過臨床試驗進(jìn)行成本—效果分析時，會產(chǎn)生因非實際臨床需求而發(fā)生的訪視、檢查、診斷等的直接醫(yī)療成本及因此而產(chǎn)生的直接非醫(yī)療成本。這些協(xié)議驅(qū)動的成本同疾病或治療無關(guān)，如果將其計入到總成本中，會導(dǎo)致總成本上升，如果將其從總成本中扣除，會導(dǎo)致總成本降低。但是不論是將其計入還是排除，往往都很難識別出這兩種方式對組間成本的差異會產(chǎn)生怎樣的偏倚。[5]

解決這個問題的一種方法是提前說明哪些服務(wù)項目是和疾病不相關(guān)的，并將其成本在總成本中扣除，進(jìn)行二次分析。

3 小結(jié)

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價越來越得到重視，學(xué)術(shù)界對于相應(yīng)方法學(xué)存在不同觀點(diǎn)，本文拋磚引玉地將一些觀點(diǎn)進(jìn)行闡述。本文作為系列文章的一部分，并未對具體的分析方法做詳細(xì)的探討，只是對基于患者水平數(shù)據(jù)的成本—效果分析的一般分析原則進(jìn)行了系統(tǒng)的論述。此外，本文對于患者水平數(shù)據(jù)的來源主要定義為RCT研究，但是對于PCT及RWS來說，大部分原則同樣是適用的，如確定使用哪部分人群作為主要的分析人群、進(jìn)行不確定性評估、是否進(jìn)行貼現(xiàn)、處理缺失值等。

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2017-06-29

2017-09-07]

(編輯 劉博)

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Keyproblemsandmethodsofcostanalysisbasedonindividualcostofpatients

WANGRan-ran1,2,WANGBin1,2

1.PharmacoeconomicsProfession-alCommittee,TraditionalChineseMedicineofChina,Beijing100101,China2.BeijingCompeteMedicalTechnologyDevelopmentCO.,Ltd,Beijing100101,China

By summarizing considerations and suggested solutions of domestic and foreign researchers, the general analysis principles of cost-effectiveness analysis based on patient level data are systematically discussed, as well as the problems that need to be paid attention in the analysis, including the analysis of data set, solution of missing/censored data, consideration of whether discount should be conducted, the use of uncertainty analysis, the preparation of statistical analysis plan, the analysis of intermediate follow-up point data, handling the protocol-driven costs, etc. The paper has provided reference and discussion points for the pharmaceutical economists or readers who may have interest.

Patient-level data； Cost-effectiveness analysis； Primary analysis principle; Pharmacoeconomics

王然然，女(1990年—)，碩士，主要研究方向為臨床試驗藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)。E-mail：rrwxxn@163.com

王斌。E-mail：wbpumc@163.com

R197

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10.3969/j.issn.1674-2982.2017.10.013