劉建忠，黃夢雪，劉曉鷹，陳 瑤

（1．湖北省中醫(yī)院兒科 武漢 430061；2.湖北省中醫(yī)藥研究院 武漢 430061；3.湖北省中醫(yī)藥大學中醫(yī)臨床學院 武漢 430061）

倪珠英教授治療小兒咳嗽病用藥規(guī)律數(shù)據(jù)挖掘分析＊

劉建忠1，2，黃夢雪3，劉曉鷹1,2＊＊，陳 瑤3

（1．湖北省中醫(yī)院兒科 武漢 430061；2.湖北省中醫(yī)藥研究院 武漢 430061；3.湖北省中醫(yī)藥大學中醫(yī)臨床學院 武漢 430061）

目的：分析倪珠英教授治療小兒咳嗽病的用藥規(guī)律，為小兒咳嗽病的臨床治療提供指導意見。方法：選取倪珠英教授治療小兒咳嗽病病例1 640診次，將所有病例錄入結(jié)構化臨床病例采集系統(tǒng)，用數(shù)據(jù)挖掘平臺轉(zhuǎn)化為可分析的數(shù)據(jù)，進行頻次統(tǒng)計，利用復雜網(wǎng)絡分析系統(tǒng)進行核心方和中藥配伍規(guī)律研究，對核心藥物及常用配伍做有效率及卡方的比較。結(jié)果：倪珠英教授治療小兒咳嗽藥物使用頻次最高前12味藥：陳皮、炒苦杏仁、蜜麻黃、瓜蔞皮、前胡、麩炒枳殼、法半夏、白芷、黃芩、魚腥草、鉤藤、麩炒僵蠶。復雜網(wǎng)絡分析基本方組成：蜜麻黃、炒苦杏仁、麩炒枳殼、前胡、瓜蔞皮、陳皮、法半夏、白芷。常用藥對配伍：葶藶子、川芎、細辛；姜黃、生大黃、蟬蛻；地骨皮、醋青皮、桑白皮；黃芪、麩炒白術、茯苓；麩炒神曲、炒山楂；浙貝母、玄參；地龍、鬼箭羽等。藥味與療效卡方結(jié)果：主要配伍藥物對療效的影響趨勢更大。結(jié)論：倪教授治療小兒咳嗽病主要從痰、從熱、從氣論治，注重患兒個體差異，辨證論治，可為臨床小兒咳嗽用藥提供更多參考。

倪珠英 小兒咳嗽 中醫(yī)藥 數(shù)據(jù)挖掘 用藥規(guī)律

倪珠英教授是“全國名老中醫(yī)藥專家”，第二批全國老中醫(yī)專家學術經(jīng)驗繼承工作指導老師，全國名老中醫(yī)藥專家傳承工作室專家，對兒科多系統(tǒng)的中醫(yī)藥防治有著獨到的見解與深入的研究。小兒咳嗽一年四季均可發(fā)生，是兒科最常見疾病之一，倪珠英教授臨床數(shù)十載，記錄了豐富的小兒咳嗽病醫(yī)案資料。中醫(yī)學博大精深，中醫(yī)醫(yī)案蘊藏著醫(yī)家寶貴的辨證論治經(jīng)驗和思維方法，是中醫(yī)學得以傳承的載體。本文運用中國中醫(yī)科學院研發(fā)的中醫(yī)傳承輔助平臺，使用復雜網(wǎng)絡等數(shù)據(jù)挖掘方法，對倪珠英教授小兒咳嗽相關醫(yī)案進行整理分析，挖掘其中的用藥規(guī)律，為臨床用藥提供參考。

1 資料

1.1 一般資料

本研究數(shù)據(jù)選取倪珠英教授2006年11月至2014年6月在湖北省中醫(yī)院及廣州省祈福醫(yī)院坐診的門診病歷，前期將紙質(zhì)病例掃描成圖像格式保存，隨機篩出診斷為小兒咳嗽病的病歷，就診人數(shù)496人，1 640診次，男患兒962例，女患兒678例。年齡最小者2個月，年齡最大者14歲4個月。

1.2 納入標準

①所選病歷均需具備完整的中醫(yī)診療記錄，內(nèi)容真實可信；②診斷為“咳嗽”或“支氣管炎”；

1.3 排除標準

①病歷因紙質(zhì)破損、字跡模糊等因素，重要病歷信息不全；②中醫(yī)診療信息不完整的病歷，如，無中醫(yī)中藥治療；③診斷為“咳嗽”，但根據(jù)癥狀、體征應診斷為“肺炎喘嗽”或“哮喘”的病歷。

表1 倪珠英教授治療小兒咳嗽病藥物頻次統(tǒng)計（≥10%）

2 研究方法

2.1 病例錄入

根據(jù)倪珠英教授病歷特點，利用安博維電子病歷系統(tǒng)建立小兒肺系疾病結(jié)構化模板，模板內(nèi)容包括基本信息（姓名、年齡、性別、出生日期、就診時間）、癥狀、體征、診斷、治療。招募醫(yī)學碩士研究生進行培訓后，對病歷信息進行錄入。錄入病歷最后由2人進行質(zhì)控，保證病例的真實性、完整性、一致性。

2.2 數(shù)據(jù)預處理

使用中國中醫(yī)科學院研發(fā)的中醫(yī)傳承輔助平臺（數(shù)據(jù)提取、轉(zhuǎn)換和加載）工具，將采集系統(tǒng)中的數(shù)據(jù)導出，參考《中醫(yī)臨床診療術語·癥狀部分》[1]、《中醫(yī)兒科學》[2]、《中醫(yī)診斷學》[3]、《中華人民共和國藥典》[4]、《中藥學》[5]等資料進行規(guī)則化處理，對癥狀進行規(guī)范化統(tǒng)一、拆分等處理。

運用臨床醫(yī)案整理平臺，從以上處理數(shù)據(jù)中篩選出有復診信息的病歷391例，共987診次，核對原始病歷，根據(jù)病歷中對癥狀變化的描述，標注單診次療效及單個病歷療效，療效評價分為痊愈、好轉(zhuǎn)、無變化、惡化，痊愈和好轉(zhuǎn)歸為有效，無變化和惡化歸為無效。

2.3 數(shù)據(jù)挖掘分析方法

2.3.1 頻次統(tǒng)計

運用結(jié)構化查詢語言（Structured Query Language，SQL），對數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)進行相關頻次統(tǒng)計。

2.3.2 復雜網(wǎng)絡分析

復雜網(wǎng)絡分析方法是復雜科學研究的熱點之一，是以網(wǎng)絡化建模形式研究復雜現(xiàn)象的一種分析方法，在新藥開發(fā)和分子結(jié)構等醫(yī)學領域均有應用，是一種描述組成復雜系統(tǒng)各元素之間關系的表達形式?；诠欧郊爱敶R床復方數(shù)據(jù)的分析表明，中醫(yī)藥理論指導下的復方配伍過程具有無尺度復雜網(wǎng)絡現(xiàn)象[6]。多層核心網(wǎng)絡的分析方法基于中藥網(wǎng)絡中邊的權重冪分布特性，從稠密的網(wǎng)絡中自動分析抽取核心的中藥網(wǎng)絡及其多層次的加減配伍網(wǎng)絡[7]。

小兒咳嗽病復雜網(wǎng)絡的構建基于Liquorice系統(tǒng)挖掘平臺，采用多層核心網(wǎng)絡分析。方藥關系選取最大邊數(shù)14 187，設定3層，度數(shù)2.4。藥物關系中每一個節(jié)點表示一味中藥，不同的顏色表示不同的藥性，紅色代表溫熱藥性，綠色代表寒涼藥性，黃色代表平性，結(jié)點藥物與周圍結(jié)點藥物間連接的邊上數(shù)值為其配伍使用的頻度，可以衡量各藥物間的緊密關系，反映核心藥物及之間的關聯(lián)度[8-11]。

2.3.3 數(shù)據(jù)處理方法

根據(jù)復雜網(wǎng)絡結(jié)果和療效評價結(jié)果，統(tǒng)計含有某核心藥物或某常用配伍藥物組方的有效率，及不含某核心藥物或常用配伍藥物組方的有效率，作出對比，并用R語言進行卡方檢驗得出含有某藥味與療效的P值結(jié)果[12]，結(jié)果見表6。

3 研究結(jié)果

3.1 頻次統(tǒng)計結(jié)果

倪珠英教授治療小兒咳嗽病1 640診次，267味藥，藥味使用頻率大于等于10%及使用比例見表1。頻次最高前12味藥：陳皮、炒苦杏仁、蜜麻黃、瓜蔞皮、前胡、麩炒枳殼、法半夏、白芷、黃芩、魚腥草、鉤藤、麩炒僵蠶。

不同藥類頻次及每種分類藥物種數(shù)見表2，頻率前6類依次是化痰藥、清熱藥、解表藥、理氣藥、補虛藥、平肝熄風藥。

表2 倪珠英教授治療小兒咳嗽病使用藥物類別、比例及相應藥物數(shù)

3.2 復雜網(wǎng)絡分析結(jié)果

復雜網(wǎng)絡第一層核心方藥物：蜜麻黃、炒苦杏仁、麩炒枳殼、前胡、瓜蔞皮、陳皮、法半夏、白芷，見表3、圖1中A圖。第二層常用藥對角藥配伍：魚腥草-黃芩-金銀花，葶藶子-川芎-細辛，降香-炒紫蘇子，見表4、圖1中B圖。第三層常用藥對角藥配伍：姜黃-生大黃-蟬蛻，地骨皮-醋青皮-桑白皮，黃芪-麩炒白術-茯苓，麩炒神曲-炒山楂，浙貝母-玄參，地龍-鬼箭羽，見表5、圖1中C圖。

表3 復雜網(wǎng)絡第1層核心藥物關聯(lián)頻度

表4 復雜網(wǎng)絡第2層常用配伍藥物關聯(lián)頻度

表5 復雜網(wǎng)絡第3層常用配伍藥物關聯(lián)頻度

圖1 倪珠英教授治療小兒咳嗽病常用藥物關聯(lián)復雜網(wǎng)絡圖1層、2層、3層圖A、B、C

表6 核心藥物、配伍有效率及卡方

3.3 核心藥物和配伍有效率結(jié)果

有療效評價的組方586診次，含有某核心藥物的有效率較大的藥物：炒苦杏仁、陳皮、法半夏、麩炒僵蠶、細辛、川芎、降香、紫蘇子、葶藶子、茯苓、地骨皮、醋青皮、蜜桑白皮、姜黃、生大黃、蟬蛻、地龍、鬼箭羽、麩炒神曲，不含某核心藥物的有效率較大的藥物：蜜麻黃、麩炒枳殼、前胡、白芷、黃芩、金銀花、魚腥草、鉤藤、黃芪、麩炒白術、浙貝母、玄參、炒山楂?？ǚ浇Y(jié)果P值小于0.05的藥味：白芷、葶藶子、炒紫蘇子。核心方藥中P值大于0.5的藥物：蜜麻黃、炒苦杏仁、麩炒枳殼、前胡、瓜蔞皮、陳皮、法半夏等共7味，占核心方藥的87.50%。常用配伍中P值大于0.5藥味：魚腥草、炒山楂、麩炒神曲、浙貝母、茯苓、蟬蛻、黃芪等共7味，占常用配伍藥物的26.92%；常用配伍中P值小于0.3藥物：金銀花、黃芩、鉤藤、桔梗、炒紫蘇子、降香、葶藶子、細辛、玄參、地骨皮、桑白皮、醋青皮、姜黃、生大黃等共14味，占常用配伍藥物的53.85%。

4 討論

小兒“肺常不足，脾常不足”，腠理疏松，衛(wèi)外功能未固，寒暖不能自調(diào)，外邪每易從表而入，侵襲肺系，影響肺的宣肅功能，故咳嗽病是小兒肺系疾病最常見病證之一[13]。基于數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果，倪教授治療小兒咳嗽病的診療經(jīng)驗展現(xiàn)如下。

根據(jù)前文結(jié)果，表1頻次最高前12味藥：陳皮、炒苦杏仁、蜜麻黃、瓜蔞皮、前胡、麩炒枳殼、法半夏、白芷、黃芩、魚腥草、鉤藤、麩炒僵蠶。圖1中A圖核心方藥物：蜜麻黃、炒苦杏仁、麩炒枳殼、前胡、瓜蔞皮、陳皮、法半夏、白芷。

《景岳全書》曰：“病之生也，不離乎氣，而醫(yī)之治病也，亦不離乎氣?！边@里的氣，主要是指肺氣。臨證與肺相關的一切癥狀，如咳嗽、咳痰、鼻塞等，可以說均由肺氣失調(diào)引起，均與氣有關[14]，故倪教授認為調(diào)理肺氣應貫穿于小兒咳嗽病治療的始終。核心方藥中蜜麻黃、炒苦杏仁、前胡、麩炒枳殼，是倪珠英教授治療小兒肺系疾病的基本方，宣肺常以麻黃為首，麻黃、杏仁一宣一降，取仲景麻、杏宣肺降氣之意，同時汲取蒲輔周老中醫(yī)治療小兒肺炎善用“前胡、枳殼”以理氣化痰的經(jīng)驗[15]，前胡化痰以宣散，枳殼理氣化痰以通降，乃化痰利氣止咳必用之品。理氣之陳皮出現(xiàn)12 68診次（77.32%），比例最高，往后依次是炒苦杏仁1 128診次（68.11%）、蜜麻黃1 117診次（68.11%），前胡1 041診次（63.48%）、麩炒枳殼1 039診次（63.35%），體現(xiàn)了倪珠英教授治療小兒咳嗽從“痰”、從“氣”論治的特點。

明代王倫《名醫(yī)雜著》中說：“痰之本水也，源于腎；痰之動濕也，主于脾；痰之末肺也，貯于肺?！毙耗暧?，肺質(zhì)未堅，肺氣未全，肺氣不利，水津不能輸布，留滯肺絡，必成痰飲；小兒肺常虛，除痰之力薄弱，不能隨意將痰咳出，易痰留于肺。土生萬物，小兒如萬物之芽，幼小嬌嫩，更賴土以生養(yǎng)，小兒脾常不足，加之生長發(fā)育，對水谷精微需求旺盛，易致脾運失司，飲食不化，聚濕生痰，痰濁戀肺，壅阻氣道，肺失肅降，則咳痰較多，在小兒尤為突出。故倪教授在辨證論治小兒咳嗽病，強調(diào)“從痰”論治，且治療中遵循《證治要訣》中“善治痰者，不治痰而治氣，氣順而一身津液亦隨氣而順矣”之古訓[16]，與治氣法合用，同時注意健脾益氣，以絕生痰之源。藥類中占比最高的便是化痰藥，28.27%，即體現(xiàn)小兒咳嗽病從痰論治的重要性。核心藥物中瓜蔞皮、法半夏、魚腥草、鉤藤是倪老常用自擬基本方，清熱化痰，驅(qū)風解痙鎮(zhèn)咳，其中瓜蔞皮、法半夏有小陷胸湯之意，清熱化痰、寬胸散結(jié)；小兒“肝常有余，肺常不足”，肺金受邪，易為肝木所侮，凡咳嗽氣急患兒，倪教授常加鉤藤祛風解痙鎮(zhèn)咳。法半夏、陳皮有理氣和胃之功。

表2中清熱藥占比18.95%，僅次于出現(xiàn)頻率最高的化痰藥，清熱藥黃芩出現(xiàn)787次（47.99%），魚腥草出現(xiàn)777次（47.38%），金銀花出現(xiàn)641次（39.09%），占比均靠前，可以看出倪教授臨證注重清熱，善從熱論治。葉天士云“小兒純陽，熱病最多?！蓖飧酗L熱，侵襲肺衛(wèi)；風寒客肺，入里化熱；嗜食辛辣，內(nèi)熱由生；素體內(nèi)熱；脾運失司，濕濁郁積化熱，諸因致熱，可與痰結(jié)，或與氣結(jié)，致肺失宣降，發(fā)為咳嗽。且小兒咳嗽，雖多由形寒飲冷而起，但小兒生理有臟腑嬌嫩、形氣未充，病理有發(fā)病容易、傳變迅速的特點，外邪易入里化熱，或閉肺生變，或成痰熱之勢，變生他病，釀成急、危、重證。故倪教授臨證注重清熱，善從熱論治，且習慣在外邪尚未出現(xiàn)化熱之勢前，運用清熱藥，阻斷病邪內(nèi)傳，體現(xiàn)其“先證治之”的思想。

藥物功效歸類前6類是化痰藥、清熱藥、解表藥、理氣藥、補虛藥、平肝熄風藥，亦佐證倪老“從痰”、“從熱”、“從氣”論治的思想。小兒臟腑嬌嫩、形氣未充，故需視情況兼顧補益。小兒稚陰稚陽之體，生長旺盛，“肝常有余”，易引動肝風，平肝熄風藥亦為常用。

圖1中B圖小兒咳嗽第2層核心藥物加減配伍網(wǎng)絡圖，常用加減要對：魚腥草-黃芩-金銀花，葶藶子-川芎-細辛，降香-炒紫蘇子。魚腥草、黃芩、金銀花入肺經(jīng)，清肺化痰，用于熱邪初入肺經(jīng)。葶藶子瀉肺化痰，細辛溫化水飲，川芎通絡行氣，共奏化痰之功。降香、紫蘇子降氣化痰用于肺氣不降，咳嗽劇烈者。圖1中C圖小兒咳嗽第3層核心藥物加減配伍網(wǎng)絡圖，常用加減藥對：姜黃-生大黃-蟬蛻，地骨皮-醋青皮-桑白皮，黃芪-麩炒白術-茯苓，麩炒神曲-炒山楂，浙貝母-玄參，地龍-鬼箭羽。姜黃、大黃、蟬蛻，意取升降散，蟬蛻生清陽，大黃、姜黃降濁陰，一升一降，通絡利氣，用于升降失職所致咳嗽，從“氣”論治小兒咳嗽。地骨皮、青皮、桑白皮，《小兒藥證直訣》的瀉白散化裁而來，桑白皮、地骨皮均為較平和之品，泄肺而不傷正，清肺而不傷肺，乃針對小兒稚陰之體兼顧肺為嬌臟而設，葉天士云“小兒純陽，熱病最多”，又“溫邪上受，首先犯肺”，三藥共奏清熱泄肺、利氣化痰之功。黃芪、炒白術、茯苓健脾化痰，常用于肺脾氣虛，以及疾病后期的調(diào)理，由常用方玉屏風散變化而來。小兒脾常不足，容易為乳食所傷，故常用炒神曲、炒山楂消食助運。浙貝母、玄參，地龍、鬼箭羽化痰通絡。

表6中，有19味藥在含此藥味的組方中有效率較不含此藥味的組方有效率高，13味藥在不含此藥味的組方中有效率較含此藥味的組方有效率高，而前者的比率差距明顯更大，而且核心配伍藥物相對較多，由此可以看出，核心藥物雖然出現(xiàn)頻次最高，但其對有效率的影響差別并非最大。而常用配伍雖然用藥頻次較低，但其對有效率的影響更大?？ǚ浇Y(jié)果P值小于0.05的藥味：白芷、葶藶子、炒紫蘇子。但核心藥物8味藥中除了白芷，有7味藥P值均大于0.5，占核心藥物的87.50%。而常用配伍藥味中有P值大于0.5的有7味，占配伍藥物的26.92%，其余P值均偏小，小于0.3的有14味藥，占主要配伍的53.85%。從這一總體趨勢，可看出藥味加減配伍對療效的影響更大。人體的個體化差異是很大的，正是名老中醫(yī)方藥中的這些不同配伍，體現(xiàn)了個體的差異性，體現(xiàn)出倪教授辨證論治思想，為臨床提供了更多的參考。

在咳嗽病的發(fā)生發(fā)展過程中，盡管病因不同，但通過大量臨床觀察及病因病機的分析，倪教授認為小兒咳嗽病病理關鍵在于痰、熱、氣，以上用藥規(guī)律即倪教授治療小兒咳嗽病從痰、從熱、從氣論治的思想的體現(xiàn)。

在小兒疾病的治療上，倪教授認為中西藥治療各有所長，臨證常以中醫(yī)辨證治療為主，有針對性地采取中西醫(yī)結(jié)合治療，本研究錄入的咳嗽病病例中，亦有較多中西醫(yī)結(jié)合治療的病例，這里我們只選取了中醫(yī)治療用藥部分進行分析。

本研究的病例數(shù)的納入不夠多范圍不夠廣，納入方案及數(shù)據(jù)挖掘方法的應用也有待完善，值得今后作 進一步的研究和探索。

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Data Mining Analysison Medication Ruleof Professor Ni Zhuying’s Treatment of Pediatric Cough Disease

Liu Jianzhong1,2,Huang Mengxue3,Liu Xiaoying1,2,Chen Yao3
(1.Department of Pediatrics,Hubei Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine,Wuhan 430061,China;2.Hubei Provincial Traditional Chinese Medicine Research Institute,Wuhan 430061,China;3.Hubei University of Traditional Chinese MedicineClinical College of Traditianal Chinese Medicine,Wuhan 430061,China)

This study was aimed to analyze the treatment of pediatric cough disease by Professor Ni Zhuying and to provide clinical guidance for the treatment of pediatric cough disease.A total of 1640 cases of pediatric cough disease treated by Professor Ni Zhuying were selected.All cases were recorded into the structured clinical case acquisition system.Data mining platform was used in the data analysis.And the frequency statistics were used.Complex network analysis system was used to study the core prescription and traditional Chinese medicine(TCM)compatibility rules.The comparison of efficiency and the chi-squared test were used to analyze the core drug and the common compatibility.The results showed that when Professor Ni treated pediatric cough disease,the top 12 drugs used herbs were tangerine peel,fried bitter almonds,honey ephedra,fructus trichosanthis peel,radix peucedani,bran fried fructus aurantii,prepared rhizoma pinelliae,radix angelicae dahuricae,scutellaria,houttuynia,ramulus uncariae cum uncis,bran fried bombyx batryticatus.The core prescription results from the complex network system analysis was honey ephedra,fried bitter almonds,bran fried fructus aurantii,radix peucedani,fructus trichosanthis peel,dried tangerine peel,prepared rhizoma pinelliae,radix angelicae dahuricae.The commonly used drugs for compatibility were semen lepidii,rhizoma chuanxiong,berba asari;turmeric,raw rhubarb,periostracum cicadae,cortex lycii,vinegar prepared pericarpium citri reticulataeviride,cortex mori;radix astragali,bran fried rhizoma atractylodis macrocephalae,poria;bran fried medicated leaven,fried hawthorn;bulbusfritillariaethunbergii,radix scrophulariae;earthworm,ramuluseuonymi,and etc.The drug efficacy and chi-squared test results showed that the main compatibility of drugs had more effect on the trend of efficacy.It was concluded that professor Ni’s treatment of pediatric cough disease was mainly from the sputum,heat,and qi.Attention was paid to individual differences of children with syndrome differentiation.It can provide more reference to the treatment of clinical pediatric cough disease.

Ni Zhuying,pediatric cough disease,traditional Chinesemedicine,datamining,medication rule

10.11842/wst.2017.09.021

R24

A

2017-08-13

修回日期：2017-09-15

＊ 全國名老中醫(yī)藥專家傳承工作室建設項目（2004BA721A01Z73）：倪珠英臨床經(jīng)驗、學術思想工作室，負責人：劉曉鷹。

＊＊ 通訊作者：劉曉鷹，主任醫(yī)師，博士生導師，主要研究方向：中醫(yī)藥防治小兒腎臟病的研究與名醫(yī)經(jīng)驗傳承的研究。

（責任編輯：張 靜，責任譯審：王 晶）