劉 麗 黃曉江 鄒 瀟 王蜀鄂

(武漢大學(xué)醫(yī)院內(nèi)科，湖北 武漢 430072)

尼麥角林與西坦類藥物治療血管性癡呆療效比較的Meta分析

劉 麗 黃曉江1鄒 瀟 王蜀鄂

(武漢大學(xué)醫(yī)院內(nèi)科，湖北 武漢 430072)

目的探討尼麥角林與西坦類藥物治療血管性癡呆(VD)患者的臨床療效比較。方法通過檢索自1996年1月至2016年1月各大中英文數(shù)據(jù)庫，對所有相關(guān)研究的文獻(xiàn)進(jìn)行評價(jià)及篩選，從最終納入的研究中提取數(shù)據(jù)資料，使用Stata/SE軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果最終選取8篇相關(guān)研究進(jìn)行Meta分析，共646例患者，實(shí)驗(yàn)組319例，對照組327例。實(shí)驗(yàn)組予以尼麥角林，對照組予以西坦類藥物治療。相比于奧拉西坦，尼麥角林可顯著提升VD患者簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)評分；與阿尼西坦和吡拉西坦相比，尼麥角林可顯著提升VD患者M(jìn)MSE評分,但對患者的日常生活能力(ADL)量表評分無顯著改變；結(jié)論與西坦類藥物相比，使用尼麥角林治療VD患者可顯著改善患者的精神狀態(tài)，提高認(rèn)知功能。

血管性癡呆；尼麥角林；Meta分析

血管性癡呆(VD)是由腦血管病及其危險(xiǎn)因素引起的認(rèn)知功能障礙綜合征〔1〕。流行病學(xué)調(diào)查顯示〔2〕,VD占癡呆的構(gòu)成比為30.6%，我國社區(qū)≥55歲人群的VD患病率為0.8%，每年發(fā)病率為0.27/100人，死亡率為14.6/100人。由于認(rèn)知功能障礙的致病機(jī)制復(fù)雜，至今尚無特效治療手段。廣泛應(yīng)用于臨床的膽堿酯酶抑制劑(多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏)、興奮性氨基酸受體拮抗劑(美金剛)、腦代謝賦活劑(西坦類藥物)、中藥(銀杏葉提取物)等藥物雖然對VD的認(rèn)知癥狀有益處，但對總體功能或臨床獲益不明顯〔3～5〕。尼麥角林是一種腦血管病患者常用的擴(kuò)管類藥物，有研究顯示其能改善VD 患者的認(rèn)知功能〔6〕。本研究旨在運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)方法，結(jié)合GRADE 系統(tǒng)對當(dāng)前公開發(fā)表的尼麥角林與西坦類藥物治療VD的比較研究進(jìn)行客觀評價(jià)和綜合分析，為尼麥角林在VD的臨床應(yīng)用提供有效的參考依據(jù)。

1 資料和方法

1.1文獻(xiàn)檢索 檢索1996年1月至2016年1月中國知網(wǎng)、萬方、維普、Cochrane Library、EMbase、Elsevier ScienceDirect、PubMed。數(shù)據(jù)庫公開發(fā)表的相關(guān)研究的文獻(xiàn)。檢索關(guān)鍵詞：①英文為“Dementia”,“Vascular”,“Nicergoline”；②中文為“癡呆”、“血管性”、“尼麥角林”。

1.2研究及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1研究類型 以論著形式發(fā)表的隨機(jī)對照研究(RCT)。

1.2.2研究對象 符合中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會2010年編寫的《中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南》〔7〕和美國精神病學(xué)會的《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊》第4版(DSM-Ⅳ)〔8〕中VD的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合癡呆的標(biāo)準(zhǔn)；(2)有腦血管病變的證據(jù)；(3)癡呆和腦血管病之間有因果關(guān)系。

1.2.3干預(yù)措施 實(shí)驗(yàn)組予以尼麥角林、對照組予以西坦類藥物(奧拉西坦、阿尼西坦、吡拉西坦等)治療。

1.2.4測量指標(biāo) 治療前后采用簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)和日常生活能力(ADL)量表評估患者的認(rèn)知功能和日常能力〔9〕。

1.2.5排除標(biāo)準(zhǔn) ①總體樣本量偏低(n≤20)；②無法獲取全文；③未涉及臨床試驗(yàn)；④研究對象未排除以下患者：活動(dòng)性癲癇、有嚴(yán)重的心、肝、腎、造血系統(tǒng)疾病、精神病患者、伴有嚴(yán)重的神經(jīng)缺損患者；⑤重復(fù)性研究。

1.3質(zhì)量評價(jià)

1.3.1偏倚風(fēng)險(xiǎn) 根據(jù)Cochrane協(xié)作組提供的系統(tǒng)評價(jià)手冊5.0.2〔10〕版偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估標(biāo)準(zhǔn)評估納入的RCT。對以下方面進(jìn)行評價(jià)：①隨機(jī)分配方案的產(chǎn)生；②分配方案的隱藏；③盲法的實(shí)施；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤無選擇性報(bào)告結(jié)果；⑥其他偏倚來源。

1.3.2證據(jù)質(zhì)量 應(yīng)用GRADE系統(tǒng)推薦分級方法評價(jià)證據(jù)質(zhì)量及推薦等級〔11〕，根據(jù)效應(yīng)估計(jì)值的確信程度分為高質(zhì)量、中等質(zhì)量、低質(zhì)量、極低質(zhì)量證據(jù)。對該類證據(jù)的信心會因以下5個(gè)因素降低〔11,12〕：①研究結(jié)果的不一致；②結(jié)果不精確；③間接證據(jù)；④研究的局限性；⑤發(fā)表偏倚。

1.4資料提取 使用交叉-核對法提取所納入的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)中的相關(guān)數(shù)據(jù)，避免人為的錄入失誤〔13〕。面臨涉及多組研究的RCT時(shí)，僅提取與本研究相關(guān)的試驗(yàn)組。如發(fā)現(xiàn)納入研究之間數(shù)據(jù)單位不一致的情形，則換算成相同的單位。提取資料包括：①題名、第一作者、發(fā)表時(shí)間；②研究對象的基本資料；③干預(yù)藥物、劑量、用法及試驗(yàn)方法；④隨訪情況及失訪處理；⑤各種連續(xù)性資料的均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差及二分類資料的百分比；⑥MMSE及ADL量表評分結(jié)果。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用Stata/SE12.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(SMD)、95%可信區(qū)間(CI)表示效應(yīng)量結(jié)果；計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)、95%CI表示效應(yīng)量結(jié)果〔14〕；采用統(tǒng)計(jì)量I2反映異質(zhì)性在總體變異效應(yīng)量中所占的比重〔15〕。對各研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，如Pgt;0.10,I2lt;50%表示各研究結(jié)果無顯著異質(zhì)性，可采用固定效應(yīng)模型合并分析；若P≤0.10,I2≥50%表示各研究結(jié)果之間存在顯著異質(zhì)性，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型去除異質(zhì)性后合并分析，根據(jù)具體情況采用亞組分析或描述性分析，并探尋異質(zhì)性來源〔16〕。根據(jù)薈萃分析結(jié)果繪制森林圖，如納入RCT數(shù)量較多則采用Begg法、RCT數(shù)量較少則采用Egger法檢驗(yàn)本次研究的發(fā)表偏倚性〔17〕。

2 結(jié) 果

2.1納入研究的檢索流程 初步檢索到98篇相關(guān)文獻(xiàn)，中文82篇、英文16篇。最終納入8篇進(jìn)入本次Meta分析〔18～25〕，共646例患者，實(shí)驗(yàn)組319例；對照組327例。兩組年齡、性別構(gòu)成、干預(yù)措施及療程等基線資料均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。各RCT的基本特征見表1。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2納入研究的質(zhì)量評價(jià) 本研究納入的8篇RCT中均明確描述了隨機(jī)分組的產(chǎn)生過程，2篇〔18,22〕未隱蔽分組，1篇〔23〕未對患者施行盲法，3篇〔18,21,23〕未對結(jié)果實(shí)施盲法，2篇〔19,23〕數(shù)據(jù)不完整，1篇〔19〕存在選擇性報(bào)道，4篇〔18,21,24,25〕存在少許其他偏倚(施治藥物由制藥公司提供)。對所納入RCT進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量分級：1篇文獻(xiàn)〔25〕為高質(zhì)量，其余7篇〔18～24〕均為中等質(zhì)量。

表1 納入研究的基本特征

圖1 文獻(xiàn)檢索流程

2.3MMSE的差異性 治療后MMSE評分I2=28.1%、P=0.204，說明各研究之間無顯著異質(zhì)性，但結(jié)合對照組干預(yù)藥物的不同，將RCT分為3個(gè)亞組進(jìn)行進(jìn)一步Meta分析。如圖2所示，奧拉西坦亞組：I2=41%、P=0.193、SMD=0.35、95%CI=(0.02,0.68)；阿尼西坦亞組：I2=57.3%、P=0.071、SMD=0.44、95%CI=(0.22,0.66)；吡拉西坦亞組：I2=0.0%、P=0.396、SMD=0.47、95%CI=(0.17,0.77)；采用Egger法評價(jià)發(fā)表偏倚性，其中阿尼西坦亞組結(jié)果：bias_P=0.392、bias_95CI=(-62.8340 7,78.574 68)，說明發(fā)表偏倚程度較低。綜上所述，相比于3種西坦類藥物，使用尼麥角林治療VD患者可提升其MMSE評分。

2.4ADL量表的差異性 6篇RCT〔19,21～25〕對兩組患者接受治療后ADL量表評分進(jìn)行了報(bào)道。I2=84.0%、P=0，說明各研究之間存在一定異質(zhì)性，考慮對照組干預(yù)藥物的不同，將RCT分為兩個(gè)亞組進(jìn)行進(jìn)一步Meta分析。如圖3所示，阿尼西坦亞組：I2=86.6%、P=0、SMD=0.18、95%CI=(-0.43,0.80)；吡拉西坦亞組：I2=88.6%、P=0.003、SMD=0.03、95%CI=(-0.87,0.92)。本Meta分析采用Egger法評價(jià)發(fā)表偏倚性，其中阿尼西坦亞組結(jié)果：bias_P=0.225、bias_95CI=(-15.802 97,37.088 93)，說明發(fā)表偏倚程度較低。綜上所述，相比于阿尼西坦，使用尼麥角林治療VD患者對其ADL量表評分不產(chǎn)生顯著改變。

圖2 尼麥角林對于VD患者簡易精神狀態(tài)量表差異性的森林圖

圖3 尼麥角林對于VD患者ADL量表的差異性森林圖

3 討 論

VD是由一系列腦血管因素( 缺血性、出血性、急慢性缺氧性腦血管病等)引起的臨床綜合征，主要表現(xiàn)為記憶力下降，認(rèn)知功能如定向、注意、言語、視空間功能、執(zhí)行功能、運(yùn)動(dòng)控制等下降。認(rèn)知功能的下降嚴(yán)重影響了患者的社會功能和ADL，使患者生活質(zhì)量降低。腦血管病變引起腦組織缺血缺氧性損害，引起相關(guān)腦區(qū)域的神經(jīng)突觸改變，可能是導(dǎo)致VD患者認(rèn)知功能障礙的原因〔26〕。尼麥角林是一種麥角生物堿，具有α1受體阻滯作用，可擴(kuò)張腦血管、降低腦血管阻力，增加腦血流量；通過抑制腺苷酸環(huán)化酶活性，減少ATP的分解，增加腦細(xì)胞對氧和葡萄糖的攝取和利用，從而改善腦細(xì)胞能量代謝〔27〕。通過抑制神經(jīng)元突觸的乙酰膽堿酯酶活性，抑制乙酰膽堿的分解,提高紋狀體和大腦皮質(zhì)乙酰膽堿的水平〔28〕；可增加腦內(nèi)多巴胺轉(zhuǎn)導(dǎo)〔6〕及紋狀體和皮質(zhì)細(xì)胞內(nèi)磷酸肌醇的轉(zhuǎn)導(dǎo)〔29〕，從而改善其認(rèn)知和學(xué)習(xí)功能。該藥還可拮抗血小板活化因子的作用，抑制血小板和紅細(xì)胞的聚集，增加紅細(xì)胞變形能力，降低血黏度〔30〕。血液流變學(xué)的改變,也有利于增加腦細(xì)胞的供氧,促進(jìn)腦細(xì)胞的代謝,改善腦細(xì)胞的功能，從而發(fā)揮抗VD效果。雖然關(guān)于尼麥角林應(yīng)用于VD領(lǐng)域的研究較少，但其在腦血管病患者中應(yīng)用較廣泛，可改善急、慢性腦血管病和代謝性腦供血不足，從而可以用于VD的早期治療。本研究說明與西坦類藥物相比，尼麥角林雖未發(fā)現(xiàn)具有更顯著改善VD患者生活自理能力的療效，但可改善VD患者的精神狀態(tài)，提高認(rèn)知功能，改善患者的生活質(zhì)量。對于腦血管病患者，早期應(yīng)用尼麥角林不僅可改善其后遺癥狀如頭昏、頭痛等，也可減輕其VD的嚴(yán)重程度。

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〔2017-03-11修回〕

(編輯 袁左鳴)

R749.1

A

1005-9202(2017)21-5396-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.21.080

1 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

黃曉江(1978-)，男，博士，教授，主要從事腦血管病、癡呆和帕金森病研究。

劉 麗(1976-)，女，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事心血管內(nèi)科疾病研究。