李宗麗 曾憲珠 劉 曉 韓永城

(天津市咸水沽醫(yī)院神經(jīng)科，天津 300350)

丁苯酞治療血管性癡呆療效及安全性的系統(tǒng)性分析

李宗麗 曾憲珠1劉 曉 韓永城

(天津市咸水沽醫(yī)院神經(jīng)科，天津 300350)

目的探討丁苯酞(NBP)軟膠囊治療血管性癡呆(VD)的臨床療效及安全性。方法查閱NBP治療VD的文獻(xiàn)，對其改善神經(jīng)功能缺損程度、癡呆程度、增強(qiáng)抗氧化能力及不良反應(yīng)進(jìn)行分析。結(jié)果共納入文獻(xiàn)19篇，1 544例，試驗(yàn)組和對照組各772例。以簡易精神狀態(tài)盡可檢查表(MMES)為指標(biāo)共納入18篇文獻(xiàn)，結(jié)果顯示試驗(yàn)組MMES評(píng)分明顯高于對照組(Z=7.98，Plt;0.000 01)；以臨床癡呆程度量表(CDR)為指標(biāo)共納入13篇文獻(xiàn)，結(jié)果顯示試驗(yàn)組CDR評(píng)分明顯低于對照組(Z=7.89，Plt;0.000 01)；以超氧化物歧化酶(SOD)為指標(biāo)共納入8篇文獻(xiàn)，結(jié)果顯示試驗(yàn)組SOD活性明顯高于對照組(Z=5.01，Plt;0.000 01)；以丙二醛(MDA)為指標(biāo)，共納入7篇文獻(xiàn)，結(jié)果顯示試驗(yàn)組MDA含量明顯降低(Z=3.23，P=0.001)；以同型半胱氨酸(Hcy)濃度為指標(biāo)共納入2篇文獻(xiàn)，結(jié)果顯示試驗(yàn)組Hcy濃度明顯低于對照組(Z=3.23，P=0.001)；共有2篇文獻(xiàn)分析了疾病療效，結(jié)果顯示試驗(yàn)組療效明顯高于對照組(Z=3.18，P=0.001)；以不良反應(yīng)為指標(biāo)共納入5篇文獻(xiàn)，結(jié)果顯示兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.10，P=0.27)。結(jié)論NBP能明顯改善神經(jīng)功能缺損程度、癡呆程度且治療VD安全有效。

血管性癡呆；Meta分析；丁苯酞

血管性癡呆(VD)是因腦血管疾病所致的智能及認(rèn)知功能障礙臨床綜合征。丁苯酞(NBP)是治療缺血性腦卒中的常用藥，由于其獨(dú)特的藥理機(jī)制，不僅對缺血性腦卒中有治療和預(yù)防作用，同時(shí)對腦卒中后所致神經(jīng)功能缺損、記憶障礙及VD也有良好的改善作用〔1〕。本文檢索VD軟膠囊治療VD的隨機(jī)對照文獻(xiàn)，對其治療VD的臨床療效及安全性進(jìn)行Meta分析。

1 資料與方法

1.1資料來源 檢索目前已經(jīng)發(fā)表的NBP治療VD的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)，中文數(shù)據(jù)庫，檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)及萬方數(shù)據(jù)庫，檢索詞為NBP并且VD，或者NBP并且VD，或者NBP并且VD，或者NBP并且VD。如果符合要求的文獻(xiàn)較少，則以丁苯酞或者NBP為檢索詞，人工篩選出與前面檢索不重復(fù)的文獻(xiàn)。納入中文及英文的文獻(xiàn)。外文數(shù)據(jù)庫檢索PubMed，檢索詞為butyphthalide或者NBP或者dl-NBP。

1.2納入排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)必須是隨機(jī)對照試驗(yàn)；②納入的病例符合公認(rèn)的VD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③試驗(yàn)組的治療措施為BNP軟膠囊或NBP軟膠囊+常規(guī)治療；④對照組的治療措施為常規(guī)治療或常規(guī)治療+陽性對照藥；⑤觀察指標(biāo)為簡易精神狀態(tài)檢查表(MMES)、臨床癡呆程度量表(CDR)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、同型半胱氨酸(Hcy)、疾病療效及不良反應(yīng)；⑥療程≥2個(gè)月。疾病療效判定標(biāo)準(zhǔn)：參照全國第四次腦血管病會(huì)議制定的神經(jīng)功能缺損評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(CSS)〔2〕進(jìn)行判定。基本痊愈：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少≥90%；顯著進(jìn)步：評(píng)分減少≥46%但lt;90%；進(jìn)步：評(píng)分減少≥18%但lt;46%；無變化：評(píng)分減少或增加lt;18%；惡化：評(píng)分增加≥18%。有效例數(shù)=基本痊愈例數(shù)+顯著進(jìn)步例數(shù)，無效例數(shù)=進(jìn)步例數(shù)+無變化例數(shù)+惡化例數(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)： ①重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)重復(fù)的文獻(xiàn)；②試驗(yàn)組治療藥物中有與NBP功效相似藥物的文獻(xiàn)；③試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)(例如與對照組的治療方法無可比性等)；④總觀察例數(shù)少于40例，或單組觀察例數(shù)少于20例；⑤與多數(shù)文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)比較差異較大；⑥動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類的文獻(xiàn)；⑦對照組治療藥物為中藥。

1.3文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩位作者獨(dú)立評(píng)價(jià)符合要求的文獻(xiàn)，意見不一致時(shí)討論決定。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊5.2版推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)的質(zhì)量，具體評(píng)價(jià)方法為：描述隨機(jī)為1分(描述具體隨機(jī)方法加1分)；描述了盲法為1分(描述具體的盲法加1分)；描述分配隱藏為1分；描述了病例脫落及脫落原因?yàn)?分?？偡譃?分，若評(píng)分≥3分則該文獻(xiàn)發(fā)生選擇性偏倚、實(shí)施偏倚、損耗性偏倚和測量偏倚的可能性比較低。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究采用Review Manager(5.3)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用Mantel Haenszel卡方檢驗(yàn)進(jìn)行計(jì)數(shù)資料的統(tǒng)計(jì)分析，以及相對危險(xiǎn)度(Odds Ratio,OR)和95%的可信區(qū)間(CI)表示。采用Inverse Variance統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行計(jì)量資料的統(tǒng)計(jì)分析，同時(shí)采用平均差(MD)及95%CI表示。各研究間的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行分析。如果各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性時(shí)(P≥0.05)，Meta分析采用固定效應(yīng)模型(Fixed Effect Model)；當(dāng)各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)(Plt;0.05)，Meta分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型(Random Effect Model)，但是如果各研究間同質(zhì)性較差(I2≥50%)時(shí)，只進(jìn)行描述性分析，不再進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)一般情況及質(zhì)量評(píng)價(jià) 在PubMed網(wǎng)站，共檢索到31篇文獻(xiàn)，均不符合入選標(biāo)準(zhǔn)，故未采納。在中國知網(wǎng)，共檢索到94篇文獻(xiàn)，篩選出13篇文獻(xiàn)。以NBP為關(guān)鍵詞人工篩選出6篇文獻(xiàn)，共篩選出19篇符合入選標(biāo)準(zhǔn)并且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。在萬方數(shù)據(jù)庫共檢索到116篇文獻(xiàn)，查看全文無與中國知網(wǎng)不重復(fù)且符合入選標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。入選的19篇文獻(xiàn)，共納入1 544例，試驗(yàn)組和對照組各772例。療程為2個(gè)月至1年，以3個(gè)月療程居多。從文獻(xiàn)的評(píng)分分析，文獻(xiàn)的質(zhì)量均不高，僅有1篇評(píng)分為3分，評(píng)分為2分的共12篇，其余6篇評(píng)分均為1分。均未隱藏分配。見表1，圖1。

表1 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)一覽表

指標(biāo)：1：MMES評(píng)分；2：Hcy濃度；3：CDR評(píng)分；4：SOD活性；5：MDA含量；6：不良反應(yīng)；7：疾病療效

圖1 篩選流程圖

2.2MMES療效分析 18篇〔3～20〕文獻(xiàn)均觀察了MMES臨床療效，共納入1 458例，試驗(yàn)組和對照組各729例。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.000 01，I2=79%)，且差異性比較明顯，故僅進(jìn)行描述性分析，顯示試驗(yàn)組治療后MMSE評(píng)分比對照組明顯升高(Z=7.98，Plt;0.000 01)。

2.3CDR量表評(píng)分比較 共有13篇〔3～5、7～12、17～19〕文獻(xiàn)觀察了CDR量表評(píng)分療效，共988例，試驗(yàn)組和對照組494例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.000 01，I2=95%)，且差異性比較明顯，故僅進(jìn)行描述性分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組CDR評(píng)分與對照組比較明顯降低(Z=7.89，Plt;0.000 01)。

2.4SOD活性療效比較 共有8篇〔3,5,6,8,12,13,18,19〕文獻(xiàn)觀察了丁苯酞對SOD活性的影響，共納入580例，試驗(yàn)組和對照組各290例。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.000 01，I2=97%)，且差異性比較明顯，故僅進(jìn)行描述性分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組SOD活性明顯高于對照組(Z=5.01，Plt;0.000 01)。

2.5MDA含量比較 共有7篇〔3,5,6,8,12,13,18〕文獻(xiàn)觀察了NBP對MDA含量的影響，共納入494例，試驗(yàn)組和對照組各247例。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.000 01，I2=87%)，且差異性比較明顯，故僅進(jìn)行描述性分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組SOD活性明顯高于對照組(Z=10.33，Plt;0.000 01)。

2.6Hcy濃度比較 共有2篇〔14,16〕文獻(xiàn)196例納入研究，其中試驗(yàn)組103例，對照組93例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間有同質(zhì)性(P=0.96，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型分析，MD合并=

-2.45，95%CI(-3.95，-0.96)，結(jié)果顯示試驗(yàn)組Hcy濃度明顯低于對照組(Z=3.23，P=0.001)。見圖2。

2.7疾病療效分析 共有2篇〔3，7〕文獻(xiàn)184例納入分析，試驗(yàn)組和對照組各92例。同質(zhì)性檢驗(yàn)表明各研究間有同質(zhì)性(P=0.91，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型分析，OR合并=2.75，95%CI(1.47，5.14)，結(jié)果顯示試驗(yàn)組疾病療效明顯高于對照組(Z=3.18，P=0.001)。見圖3。

圖2 Hcy濃度森林圖

圖3 疾病療效森林圖

2.8不良反應(yīng)比較 共有5篇〔5,9,10,17,19〕文獻(xiàn)400例納入分析，試驗(yàn)組和對照組各200例。NBP組頭痛、嗜睡各1例，腎功能不全2例，低血壓4例，轉(zhuǎn)氨酶升高7例，消化道不適9例，由此可見NBP的不良反應(yīng)主要包括轉(zhuǎn)氨酶升高及消化道不適，與說明書一致。分析不良反應(yīng)的分布，其中發(fā)生頻率最高的消化道不適在4個(gè)研究中均有發(fā)生，轉(zhuǎn)氨酶升高和低血壓在2個(gè)研究中有發(fā)生。同質(zhì)性分析顯示各文獻(xiàn)間有同質(zhì)性(P=0.41，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型分析，OR合并=0.74，95%CI(0.43，1.27)，結(jié)果顯示試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)與對照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Z=1.10，P=0.27)。見表2和圖4。

表2 各個(gè)研究的不良反應(yīng)列表

何秀貞等〔10〕未具體描述不良反應(yīng)的名稱，故未列出

圖4 不良反應(yīng)森林圖

3 討 論

NBP可通過抑制VD大鼠海馬區(qū)OX-42的表達(dá)，調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)元代謝產(chǎn)物，逆轉(zhuǎn)海馬組織病理學(xué)變化，促進(jìn)神經(jīng)元的修復(fù)及再生，改善海馬區(qū)GAP-43及突觸素P38的表達(dá)，激活A(yù)kt/Nrf2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及下調(diào)氧化應(yīng)激相關(guān)蛋白NOX1的表達(dá)，來對抗氧化應(yīng)激損傷，并抑制大鼠海馬神經(jīng)元凋亡〔22〕，從而改善VD動(dòng)物模型的學(xué)習(xí)記憶能力及認(rèn)知能力。NBP預(yù)處理還可以通過保護(hù)線粒體，減少Caspasse-3的激活，從起始點(diǎn)保護(hù)線粒體的能量代謝和減少神經(jīng)細(xì)胞的壞死和凋亡，從而最大限度地挽救缺血半暗帶，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞〔23〕，對VD有預(yù)防作用。

MMES量表主要包括時(shí)間定向力、地點(diǎn)定向力、即刻記憶、注意力及計(jì)算力、延遲記憶、語言、視空間7個(gè)方面，該量表簡單易行，在國內(nèi)外應(yīng)用比較廣泛。CDR量表包括記憶、定向力、斷與解決問題的能力、工作和社會(huì)交往能力、家庭生活和個(gè)人業(yè)余愛好、獨(dú)立生活自理能力6個(gè)領(lǐng)域，是反映患者認(rèn)知功能的常用量表。本研究表明NBP可明顯改善VD患者的神經(jīng)功能缺損程度，并且減輕癡呆程度。SOD是人體內(nèi)清除氧自由基的主要抗氧化酶之一，反映了機(jī)體清除氧自由基的能力。MDA是脂質(zhì)過氧化代謝產(chǎn)物，可反映組織中氧自由基引起的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的程度，同時(shí)可間接反映細(xì)胞損傷的程度〔24〕。Hcy是一種含硫氨基酸，是甲硫氨酸循環(huán)的中間產(chǎn)物，Hcy濃度異?？蓪?dǎo)致甲硫氨酸循環(huán)發(fā)生紊亂，進(jìn)而使體內(nèi)甲基供體生成量改變，引起某些蛋白和基因DNA甲基化狀態(tài)的改變。國外研究證實(shí)，高Hcy是導(dǎo)致血管病的一項(xiàng)關(guān)鍵因素，且其同患者的認(rèn)知能力障礙存在著明顯的相關(guān)性〔25〕。Meta分析結(jié)果表明NBP可能通過降低Hcy濃度改善患者的認(rèn)知功能。疾病療效的Meta分析結(jié)果表明BNP治療VD療效肯定。不良反應(yīng)的Meta分析結(jié)果表明BNP安全性良好。

MMES、日常生活能力(ADL)量表、SOD、MDA指標(biāo)文獻(xiàn)的異質(zhì)性較高，分析原因，主觀量表的差異主要是由于受評(píng)者的主觀因素影響，另外量表的評(píng)價(jià)者是否進(jìn)行過一致性檢驗(yàn)也會(huì)影響量表的評(píng)分；客觀指標(biāo)的差異主要是由于檢測試劑、檢測設(shè)備、檢測時(shí)間以及檢測物質(zhì)的化學(xué)穩(wěn)定性等因素的影響。因此，各個(gè)研究間的異質(zhì)性都可能較高，要對評(píng)價(jià)者進(jìn)行一致性檢驗(yàn)；對于客觀檢測指標(biāo)，根據(jù)檢測物質(zhì)的化學(xué)性質(zhì)選擇適當(dāng)?shù)臋z測試劑、設(shè)備，并及時(shí)完成試驗(yàn)指標(biāo)的檢測，以免時(shí)間過長影響檢測物質(zhì)的活性或含量，導(dǎo)致不同研究間試驗(yàn)結(jié)果差異較大。其次，納入分析的文獻(xiàn)質(zhì)量普遍不高，甚至有的文獻(xiàn)只描述了隨機(jī)，分析造成這種現(xiàn)象的原因，首先是研究設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)、不科學(xué)，不能采用有效的試驗(yàn)方法避免實(shí)施誤差和各種偏倚。其次，很多期刊發(fā)表的征稿要求對于隨機(jī)方法、分配隱藏機(jī)制、盲法、缺失數(shù)據(jù)及其原因等細(xì)節(jié)的要求不是十分明確，使得相關(guān)信息不能完整的描述于文獻(xiàn)中。本文也存在一定的局限性。首先，對納入的文獻(xiàn)中不確定的因素，未能與文獻(xiàn)作為聯(lián)系確認(rèn)、核實(shí)，導(dǎo)致納入文獻(xiàn)的隨機(jī)、盲法、缺失值的處理等信息未能完整描述。其次，納入的19篇文獻(xiàn)絕大多數(shù)文獻(xiàn)均記錄了ADL的數(shù)據(jù)，但是未能進(jìn)行分析，究其原因是由于有些文獻(xiàn)的評(píng)分差異較大，而且評(píng)分較高。另外，本文未能通過繪制漏斗圖對文獻(xiàn)的發(fā)表性偏倚進(jìn)行評(píng)價(jià)，而且未收錄外文文獻(xiàn)。因此，在今后的研究中，需加大對文獻(xiàn)的檢索力度，盡量收集到合適的外文文獻(xiàn)，提高文獻(xiàn)質(zhì)量；另外還應(yīng)對文獻(xiàn)的發(fā)表性偏倚進(jìn)行評(píng)價(jià)，避免過分夸大治療效應(yīng)。

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〔2017-03-05修回〕

(編輯 袁左鳴)

R74

A

1005-9202(2017)21-5392-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.21.079

1 天津市第三中心醫(yī)院神經(jīng)科

李宗麗(1971-)，女，主管護(hù)師，主要從事護(hù)理研究。