黎耀東 李武軍 燕 普 蔡 瑜 王敏娟 田 明

(西安醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院普通外科，陜西 西安 710077)

結(jié)直腸癌根治術(shù)對患者血清IL-11、VEGF和CEA表達的影響

黎耀東 李武軍 燕 普 蔡 瑜 王敏娟1田 明

(西安醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院普通外科，陜西 西安 710077)

目的探討結(jié)直腸癌患者在根治性手術(shù)后血清白細胞介素(IL)-11、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和癌胚抗原(CEA)水平的變化。方法選取70例經(jīng)手術(shù)治療的結(jié)直腸癌患者，在術(shù)前、術(shù)后第2天、第4天和第7天采集血液標本；同時選取健康人群25例采集血液標本。記錄性別、年齡及腫瘤大小、腫瘤分期(TNM)等資料，檢測血清IL-11、VEGF和CEA水平。結(jié)果結(jié)直腸癌患者以男性居多，平均年齡較大，TNM分期Ⅱ、Ⅲ期居多。結(jié)直腸癌患者術(shù)前血清IL-11、VEGF和CEA水平均較對照組明顯升高(Plt;0.05)，而且3者之間明顯正相關(guān)(Plt;0.05)。結(jié)直腸癌根治術(shù)治療后，未經(jīng)放化療，術(shù)后7 d患者血清IL-11、VEGF和CEA水平明顯下降，且仍明顯正相關(guān)(Plt;0.05)。結(jié)論結(jié)直腸癌根治性手術(shù)可降低患者血清IL-11、VEGF和CEA水平，3者之間明顯正相關(guān)，與結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

結(jié)腸癌；直腸癌；白細胞介素(IL)-11；血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)；癌胚抗原(CEA)

結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展具有復雜的病理生理過程〔1,2〕，很多的細胞因子與其發(fā)生密切聯(lián)系。白細胞介素(IL)-11廣泛存在于人體組織中，在肝臟、腎臟、宮頸癌、結(jié)直腸、甲狀腺、乳腺等惡性腫瘤的組織中顯著升高〔3,4〕，血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF)是機體內(nèi)具有重要生理活性的細胞因子，它的升高是結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展的重要因素，也是腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移成功的危險因素之一〔5〕。本研究觀察結(jié)直腸癌患者根治性手術(shù)前后血清IL-11、VEGF和癌胚抗原(CEA)的水平變化。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2012年1月至2015年2月在西安醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院接受手術(shù)治療的70例結(jié)直腸癌患者，男46例，女24例；年齡40～88〔平均(55.4歲±11.7)〕歲。TNM分期：Ⅰ期5例，Ⅱ期13例，Ⅲ期43例，Ⅳ期9例；腫瘤≥5 cm者43例，lt;5 cm者27例。所有患者經(jīng)手術(shù)和病理確診為結(jié)直腸癌，屬于初次發(fā)病、初次確診、初次治療，在術(shù)前未進行放療或化療及其他免疫治療。排除罹患炎癥、腫瘤疾病等情況。選取同期進行體檢的健康人群25例，作為對照組，男17例，女8例，年齡21～60〔平均(35.2歲±12.7)〕歲。

1.2資料收集 臨床資料按性別、年齡、腫瘤大小和分期進行記錄，其中腫瘤分期按TNM分期〔6〕記錄。對照組和結(jié)直腸癌患者術(shù)前、術(shù)后第2、4、7天均空腹狀況下自上臂靜脈抽取血液標本5 ml。標本在室溫下靜置30 min后，以3 000 r/min進行離心，取上清液保存于-80℃環(huán)境，備用檢測。血清標本IL-11、VEGF和CEA的檢測嚴格按照ELISA試劑盒說明書操作。

1.3統(tǒng)計學方法 采用SPSS19.0軟件進行t檢驗，相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。

2 結(jié) 果

2.1血清IL-11和CEA水平比較 結(jié)直腸癌組術(shù)前、術(shù)后血清IL-11、VEGF和CEA水平均明顯高于對照組(Plt;0.05)；結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者血清IL-11、VEGF和CEA水平較術(shù)前明顯下降(Plt;0.05)。見表1。

表1 各組血清IL-11、VEGF和CEA的表達水平

與對照組比較：1)Plt;0.05；與本組術(shù)前比較：2)Plt;0.05

2.2血清IL-11、VEGF和CEA的相關(guān)性 結(jié)直腸癌組患者術(shù)前血清IL-11與VEGF和CEA之間呈顯著正相關(guān)(r=0.54，0.64，均Plt;0.05)，CEA與VEGF呈顯著正相關(guān)(r=0.70，Plt;0.05)；患者經(jīng)根治性手術(shù)后7 d血清IL-11與VEGF和CEA水平呈顯著正相關(guān)(r=0.71，0.73，均Plt;0.05)，CEA與VEGF仍呈正相關(guān)(r=0.69，Plt;0.05)。

3 討 論

消化道腫瘤患者死亡病因中結(jié)直腸癌現(xiàn)已位于全球第二，我國則上升到第三位〔1〕。IL-11是具有多種生物活性功能的細胞因子，是調(diào)節(jié)多個造血事件的關(guān)鍵物質(zhì)，其主要由機體的間質(zhì)細胞(如成纖維細胞和上皮細胞等)產(chǎn)生〔7〕，作為信號分子的IL-11必須與其特定的受體IL-11Ra結(jié)合才能介導多種特殊功能的表達。在腫瘤細胞及正常組織細胞中，IL-11及IL-11Ra的表達均存在。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-11Ra可以作為早期腎透明細胞癌的獨立預后因素，其水平越高，越容易早期復發(fā)，預后就越差〔8〕。大腸癌的發(fā)生和發(fā)展是多種信號轉(zhuǎn)導通路網(wǎng)絡(luò)共同作用的結(jié)果，gp130能引起腫瘤的發(fā)生〔9〕，其主要的轉(zhuǎn)導通路有：JAK/STAT3信號轉(zhuǎn)導通路、PI3K/Akt/mTOR信號轉(zhuǎn)導通路及Ras/ERK信號轉(zhuǎn)導通路。研究發(fā)現(xiàn)，IL-11在胃癌、乳腺癌等腫瘤中均可發(fā)現(xiàn)，IL-11的表達與上皮細胞的STAT3激活具有顯著相關(guān)性〔10，11〕。這說明IL-11可以通過gp130/Jak/STAT信號途徑發(fā)揮作用，參與機體的多種病理生理活動，可導致多種消化道腫瘤的發(fā)生、發(fā)展〔12〕。本研究也進一步說明IL-11參與結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展。

VEGF具有多種生物學活性和功能，屬于血小板衍生生長因子(PDGF)家族，其序列結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)高度保守性〔13〕。它的亞型共有5種，均能結(jié)合兩個酪氨酸激酶受體(RTK)，其中幾乎完全是在血管內(nèi)皮細胞中表達的亞型分別是VEGFR-1(FLT-1)和VEGFR-2(KDR/FLK-1)。VEGF廣泛存在于人和動物體內(nèi)，尤其是大腦、胰腺、肝臟、腎臟和骨骼等重要的組織中，在生理活動過程中，可被多種細胞因子、缺氧條件等多種因素影響，導致腫瘤組織中新生血管大量產(chǎn)生，促進其他細胞因子活化并經(jīng)共同作用，破壞局部組織的屏障作用，并且還能為腫瘤細胞提供血運轉(zhuǎn)移的便利通道，經(jīng)過綜合因素的作用，最終為腫瘤組織的生長、擴張及轉(zhuǎn)移等多個過程中提供便利。研究發(fā)現(xiàn)，VEGF能夠在宮頸癌、胃癌、乳腺癌、口腔癌、膽管癌、卵巢癌、甲狀腺癌等多種惡性腫瘤中表達，尤其是消化道腫瘤和婦科腫瘤等更常見〔14〕?，F(xiàn)已有的貝伐單抗藥物就是經(jīng)過重組人的單克隆IgG抗體，它能夠充分與VEGF結(jié)合，從而阻止VEGF與Flt-1、KDR這兩種重要的內(nèi)皮細胞表面受體相結(jié)合，進而達到減少血管生成，抑制腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移〔15〕。

CEA與結(jié)腸癌的發(fā)生及其生物學行為存在密切關(guān)聯(lián)，它的升高能預測結(jié)直腸癌術(shù)后發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的風險〔5,16〕。由于結(jié)腸癌患者中CEA檢測陽性率較高，通過對CEA陽性患者進行追蹤檢測可以使結(jié)腸癌的診斷率提高10%～30%，不僅能早期發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌，同時還能對其預后作出判斷〔17〕。本研究驗證了CEA是結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展過程中易于檢測的指標。

本研究表明IL-11、VEGF、CEA均可以同時被用于結(jié)直腸癌患者早期的臨床篩查與診斷，而且術(shù)后三者的變化可能與患者的預后有關(guān)，患者自身術(shù)前、術(shù)后血清中IL-11、VEGF和CEA水平下降的情況不同，現(xiàn)在無法說清機制，仍需進一步研究它們之間的相互關(guān)系。

1Jemal A,Bray F,Center MM,etal.Global cancer statistics〔J〕. CA Cancer J Clin,2011;61(2)：69-90.

2高 旭,劉佐軍,李曉濱.結(jié)直腸癌分子靶向治療的研究進展〔J〕. 中國醫(yī)藥生物技術(shù),2014;9(5)：372-5.

3梁冠盈,遲秋君,傅 瑤,等.HPV感染及IL-1β、IL-6、IL-13的表達與子宮頸癌臨床相關(guān)性分析〔J〕. 哈爾濱醫(yī)科大學學報,2013;47(6)：490-4.

4任 麗,谷彥軍,王曉蕊,等.白細胞介素11 和結(jié)締組織生長因子的表達與乳腺癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的關(guān)系〔J〕. 中華檢驗醫(yī)學雜志,2013;36(1)：68-71.

5Chang SC,Lin JK,Yang SH,etal.Relationship between genetic alterations and prognosis in sporadic colorectal cancer〔J〕. Int J Cancer,2012；118 (7)：1721-3.

6Sobin LH,Gospodarowicz MK.TNM classification of malignant, tumours(UICC)〔M〕.7th ed.Oxford：Wiley-Blackwell,2009：100-5.

7Suliman MI,Qayum I,Saeed F.Randomized clinical trial of human interleukin-11 in Dengue fever-associated thrombocytopenia〔J〕. Coll Phys Surg Pak,2014;24(3)：164-8.

8Pan D,Xu L,Liu H,etal.Interleukin-11 receptor predicts post-operative clinical outcome in patients with early-stage clear-cell renal cell carcinoma〔J〕. Jpn J Clin Oncol,2015;45(2):202-9.

9Pilati C,Zucman-Rossi J.Mutations leading to constitutive active gp130/JAK1/STAT3 pathway〔J〕. Cytokine Growth Factor Rev,2015；26(5):499-506.

10Buzzelli JN,Pavlic DI,Chalinor HV,etal.IL-1RT1 signaling antagonizes IL-11 induced STAT3 dependent cardiac and antral stomach tumor development through myeloid cell enrichment〔J〕. Oncotarget,2015;6(2):679-95.

11Judd LM,Menheniott TR,Ling H,etal.Inhibition of the JAK2/STAT3 pathway reduces gastric cancer growth in vitro and in vivo〔J〕. PLoS One,2014；79(5):e95993.

12Ernst M,Putoczki TL.Molecular pathways;IL11 as a tumor-promoting cytokine-translational implications for cancers〔J〕. Clin Cancer Res,2014;20(22):5579-88.

13Berendsen AD,Olsen BR.How vascular endothelial growth factor-A (VEGF) regulates differentiation of mesenchymal stem cells〔J〕. J Histochem Cytochem,2014;62(2):103-8.

14Zorgetto VA,Silveira GG,Oliveira-Costa JP,etal.The relationship between lymphatic vascular density and vascular endothelial growth factor A (VEGF-A) expression with clinical-pathological features and survival in pancreatic adenocarcinomas〔J〕. Diagn Pathol,2013;8:170.

15Terwisscha van Scheltinga AG,Berghuis P,Nienhuis HH,etal.Visualising dual downregulation of insulin-like growth factor receptor-1 and vascular endothelial growth factor-A by heat shock protein 90 inhibition effect in triple negative breast cancer〔J〕. Eur J Cancer,2014;50(14):2508-16.

16Polat E,Duman U,Duman M,etal.Diagnostic value of preoperative serum carcinoembryonic antigen and carbohydrate antigen 19-9 in colorectal cancer〔J〕. Curr Oncol,2014；21(1):e1-7.

17Hashimoto T,Itabashi M,Ogawa S,etal.Importance of the postoperative carcinoembryonic antigen level during follow-up after curative resection in patients with liver metastatic colorectal carcinoma〔J〕. Hepatogastroenterology,2014;61(132):989-93.

〔2016-10-27修回〕

(編輯 曹夢園)

R735.3

A

1005-9202(2017)21-5336-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.21.053

陜西省科技廳重點研發(fā)計劃項目(No.2017SF-094);陜西省衛(wèi)生廳科學研究基金(No.08H38)； 陜西省教育廳專項科學研究項目(No.2010JK808)；西安醫(yī)學院科研基金項目(No.10FC01)

1 西安醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院全科醫(yī)學科

黎耀東(1980-),男,碩士,主治醫(yī)師,主要從事消化道腫瘤外科診治研究。