杜玉茗 張 雷 郭 宇 李可心

(吉林省人民醫(yī)院內(nèi)分泌二科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

利拉魯肽對(duì)2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的防治作用

杜玉茗 張 雷 郭 宇 李可心

(吉林省人民醫(yī)院內(nèi)分泌二科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

目的探討胰高血糖素樣肽(GLP)-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽對(duì)2型糖尿病(T2DM)合并非酒精性脂肪肝(NAFLD)的防治作用。方法篩選在該院初診的T2DM合并NAFLD 66例，按照隨機(jī)數(shù)字法平均分為兩組，M+P組給予二甲雙胍聯(lián)合吡格列酮治療，Lira組給予利拉魯肽治療，兩組均治療12 w，觀察兩組體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腰臀比(WHR)、餐后2 h血糖(2 h PPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、甘油三酯(TG)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、γ-轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)、高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、脂聯(lián)素(ADP)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)21、過(guò)氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)及肝臟超聲肝腎回聲衰減系數(shù)等的變化，同時(shí)觀察兩組的不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果兩組治療前基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)，經(jīng)治療后除FGF21外，Lira組各項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于M+P組(Plt;0.05)；兩組治療過(guò)程中均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論利拉魯肽可明顯改善T2DM合并NAFLD患者肝脂肪變性，防治價(jià)值較高。

2型糖尿??；非酒精性脂肪肝；利拉魯肽

2型糖尿病(T2DM)患者中非酒精性脂肪肝(NAFLD)的發(fā)病率高達(dá)34%～74%〔1〕，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)研究證實(shí)NAFLD和T2DM都是心血管疾病的高危因素〔2〕。目前尚缺乏可明確治療T2DM合并NAFLD的藥物，近年新上市的治療T2DM藥物胰高血糖素樣肽(GLP)-1受體激動(dòng)劑(GLP-1RA)具有明確降糖作用，同時(shí)其可顯著降低體重并改善體內(nèi)多種代謝紊亂狀態(tài)〔3〕。本研究應(yīng)用GLP-1RA利拉魯肽對(duì)T2DM合并NAFLD患者進(jìn)行臨床干預(yù)治療，探討利拉魯肽對(duì)其防治作用。

1 資料與方法

1.1藥品與試劑 試劑：鹽酸二甲雙胍(格華止)由上海施貴寶藥業(yè)有限公司生產(chǎn)；吡格列酮(艾可拓)由日本武田醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)；利拉魯肽(諾和力)由丹麥諾和諾德醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)；脂聯(lián)素(ADP)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)21、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)試劑盒均購(gòu)自南京建成生物科技研究所。儀器：TGL-16B型離心機(jī)由上海安亭科學(xué)儀器廠生產(chǎn)；AU2700全自動(dòng)生化分析儀由日本Olympus公司生產(chǎn)；ARCHITECT i2000SR全自動(dòng)免疫發(fā)光分析儀由科大創(chuàng)新股份有限公司中佳光電分公司生產(chǎn)。

1.2一般資料 選擇就診于吉林省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科初次診斷為T2DM的患者均符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)對(duì)糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡45～69歲，糖化血紅蛋白(HbA1c)≤8.0%，肝腎功能正常，甲狀腺彩超檢查未提示存在甲狀腺結(jié)節(jié)或腺瘤，血、尿淀粉酶正常，無(wú)糖尿病急性并發(fā)癥、自身免疫性肝病、感染、膽道疾病、肝臟惡性腫瘤等疾病，不伴有其他全身重癥疾病。患者均符合2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性脂肪肝病學(xué)組提出的NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)〔4〕：(1)無(wú)飲酒史或飲酒量每周lt;70 g；(2)除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃缘瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定疾?。?3)有體重超重和(或)內(nèi)臟性肥胖、血糖增高、血脂紊亂、高血壓等代謝綜合征相關(guān)癥狀；(4)血清轉(zhuǎn)氨酶和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)水平伴有或不伴有輕至中度增高；(5)肝臟影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審查通過(guò)。

1.3分組及干預(yù) 本研究采用陽(yáng)性藥物對(duì)照實(shí)驗(yàn)，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字法隨機(jī)分為利拉魯肽治療組(Lira組)和二甲雙胍聯(lián)合吡格列酮治療組(M+P組)，每組33例。治療前兩組一般指標(biāo)、生化指標(biāo)、影像學(xué)指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。M+P組給予鹽酸二甲雙胍(格華止)500 mg，3次/d，餐前30 min口服；吡格列酮(艾可拓)第1周15 mg，1次/d，早餐前30 min口服，第2～12周據(jù)患者血糖情況可增加至30 mg，用法同前。Lira組第1周給予利拉魯肽0.6 mg/d皮下注射，據(jù)血糖情況第2～5周可給予利拉魯肽最高1.2 mg/d皮下注射、第6～12周可給予利拉魯肽最高1.8 mg/d皮下注射。

表1 治療前兩組基線資料比較

1.4判斷指標(biāo)

1.4.1一般指標(biāo)測(cè)定 測(cè)定所有患者治療前及治療12 w后的一般指標(biāo)，主要包括：血壓、身高、體重、腰圍及臀圍。采用臺(tái)式血壓計(jì)測(cè)量坐位收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)。腰圍取被測(cè)者髂前上棘和第十二肋下緣連線中點(diǎn)，水平位繞腹1 w；臀圍取經(jīng)臀部最隆起部位繞1 w，皮尺應(yīng)緊貼軟組織但不壓迫，測(cè)量值精確到0.1 cm。計(jì)算體重指數(shù)(BMI)和臀腰圍比(WHR)，BMI=體重(kg)/身高(m2)；WHR=腰圍/臀圍。

1.4.2生化指標(biāo)測(cè)定 測(cè)定所有患者治療前及治療12 w后的生化指標(biāo)，采用葡萄糖氧化酶法測(cè)量空腹血糖(FPG)及餐后2 h血糖(2 h PPG)，采用日本OlympusAU2700全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)甘油三酯(TG)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、γ-轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)、高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平，采用ARKRAY(HA-8180)自動(dòng)糖化血紅蛋白(HbA1c)分析儀測(cè)量HbA1c水平，采用ARCHITECT i2000SR免疫發(fā)光分析儀測(cè)定空腹胰島素(FINS) 水平，采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定ADP、FGF21、SOD、MDA水平，每間隔3 d測(cè)全天餐前、餐后及睡前的指血血糖，根據(jù)指血血糖調(diào)整降糖藥物劑量。胰島素抵抗(IR)按照HOMA-IR公式計(jì)算， HMOA-IR=FPG×FINS/22.5，當(dāng)HOMA-IR≥2.69時(shí)考慮存在IR。

1.4.3影像學(xué)測(cè)定 使用GE-Logiq 7彩色多普勒超聲儀及NIH image圖像分析軟件計(jì)算肝腎回聲衰減系數(shù)和肝腎回聲比值。彩色多普勒超聲診斷儀的探頭頻率為3.5～5 MHz，顯示深度固定為15 cm，增益、時(shí)間補(bǔ)償增益均固定在同一水平以便清晰顯示肝區(qū)和腎皮質(zhì)區(qū)回聲。患者平臥位時(shí)行右肋間隙掃查，獲取肝臟切面圖像；在患者左側(cè)臥位與右肋下腋前線水平時(shí)獲取肝-右腎矢狀切面圖像，要求肝腎交界面位于圖像中央位置，充分暴露肝區(qū)和腎皮質(zhì)區(qū)，選取切面時(shí)盡量避開(kāi)肝內(nèi)大血管、膽囊及囊腫等結(jié)構(gòu)，腎區(qū)注意避免腎盂對(duì)腎皮質(zhì)區(qū)域的干擾。將獲得的圖像導(dǎo)入計(jì)算機(jī)，應(yīng)用NIH image圖像分析軟件分別對(duì)肝臟、肝-右腎進(jìn)行感興趣區(qū)(ROI)取樣分析。取肝右葉肋間切面圖，以超聲圖像扇面的切點(diǎn)作垂線，標(biāo)記聲波直線傳導(dǎo)路徑，在肝臟近場(chǎng)深度約5 cm處及同一聲束上近肝臟后緣位置分別選取0.9 cm×0.9 cm肝內(nèi)ROI，測(cè)量?jī)扇涌蜷g距離；取肝-右腎矢狀切面圖，在肝實(shí)質(zhì)區(qū)域選取0.9 cm×0.9 cm腎內(nèi)ROI。利用計(jì)算機(jī)圖像分析軟件得出所有ROI平均灰階強(qiáng)度。根據(jù)公式測(cè)定肝腎回聲衰減系數(shù)和肝腎回聲比值：肝臟回聲衰減系數(shù)=e(In近場(chǎng)回聲-In遠(yuǎn)場(chǎng)回聲)/(取樣框間距離×探頭頻率)；肝腎回聲比值=肝ROI平均回聲強(qiáng)度/同一深度腎ROI平均回聲強(qiáng)度。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS16.0軟件進(jìn)行分析，非正態(tài)采用中位數(shù)M(Q1-Q3)表示，符合正態(tài)分布及方差齊性采用配對(duì)t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1治療后兩組一般指標(biāo)比較 治療后M+P組、Lira組BMI值分別為(28.4±3.10) kg/m2、(23.7±2.60) kg/m2，WHR值分別為(0.96±0.04)、(0.87±0.05)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)。M+P組、Lira組治療后2 h PPG〔(10.37±0.82)mmol/L，(8.06±0.39)mmol/L〕、HbA1c(6.81%±0.35%，6.02%±0.47%)、HOMA-IR(4.07±1.39，3.05±1.00)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)。

2.2治療后兩組肝臟相關(guān)指標(biāo)比較 Lira組治療后TG、AST、γ-GT、hs-CRP、MDA水平明顯低于M+P組(Plt;0.05)；ADP、SOD水平明顯高于M+P組(Plt;0.05)；兩組FGF21水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。見(jiàn)表2。治療后M+P組肝腎回聲衰減系數(shù)(1.16±0.37)顯著高于Lira組(0.82±0.05)；肝腎回聲比值(1.08±0.22)明顯低于Lira組(6.63±0.44)(Plt;0.05)。

2.3兩組不良反應(yīng)比較 兩組治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖、腎功能皆無(wú)明顯異常，彩超檢查顯示兩組治療前后甲狀腺形態(tài)對(duì)比無(wú)明顯變化。M+P組出現(xiàn)胃痛、腹脹3例，Lira組出現(xiàn)惡心5例，癥狀皆為輕度，兩組治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，皆無(wú)患者脫落。

表2 治療后兩組患者肝臟相關(guān)指標(biāo)比較

與Lira組比較：1)Plt;0.05

3 討 論

2011年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性脂肪肝病學(xué)組專家在《中國(guó)非酒精性脂肪性肝病診療指南》中明確指出，只有治療肥胖和IR才能從根本上治療NAFLD〔5〕。改善IR的治療方法包括減肥和使用胰島素增敏劑，其中減肥(包括減肥藥物)是最好的治療措施。目前推薦使用的胰島素增敏劑包括針對(duì)肝臟IR的二甲雙胍和針對(duì)外周IR的格列酮類藥物，二者聯(lián)合使用可改善患者的IR狀態(tài)，但是因其減肥作用不明顯，故對(duì)NAFLD患者而言需持續(xù)用藥1.5年以上方能展現(xiàn)療效〔6〕。多種治療藥物和治療方式的循環(huán)使用可使患者的治療依從性下降，再加之NAFLD久治不愈，也會(huì)進(jìn)一步加劇患者的抵觸情緒。2012年在我國(guó)上市的治療T2DM新藥GLP-1RA恰恰能滿足從根本上治療NAFLD的要求，從臨床應(yīng)用情況來(lái)看其對(duì)肥胖T2DM患者發(fā)揮降糖作用的同時(shí)還具有顯著的減重和改善IR作用〔7〕。

目前T2DM合并NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但是目前較為公認(rèn)的研究結(jié)果認(rèn)為其主要和患者機(jī)體發(fā)生IR有直接關(guān)系，患者機(jī)體發(fā)生IR后可使機(jī)體繼發(fā)血糖血脂代謝紊亂，導(dǎo)致患者機(jī)體多臟器發(fā)生直接損害〔8〕。利拉魯肽是一種新型抗糖尿病藥物，其作用機(jī)制主要是以葡萄糖濃度依賴的方式來(lái)促進(jìn)患者機(jī)體本身胰島素分泌，抑制胰高血糖素的分泌，延緩胃排空時(shí)間，減少饑餓感控制食欲，增加胰島素敏感性，從而在降糖同時(shí)發(fā)揮減重作用〔9〕。

本研究提示利拉魯肽可明顯改善血糖、血脂紊亂，減少肝臟脂肪沉積進(jìn)而改善肝功能，可能與利拉魯肽減少內(nèi)臟脂肪、改善氧化應(yīng)激和胰島素抵抗指數(shù)、升高ADP水平等有關(guān)。另外，利拉魯肽可改善T2DM合并NAFLD早期氧化應(yīng)激和組織慢性炎癥，對(duì)NAFLD晚期肝纖維化無(wú)明顯影響，且利拉魯肽對(duì)NAFLD的控制效果優(yōu)于傳統(tǒng)M+P治療。

綜上所述，本研究顯示GLP-1RA利拉魯肽對(duì)降低血糖及改善脂肪肝方面均較傳統(tǒng)用藥有一定的優(yōu)勢(shì)且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，這可能與利拉魯肽與人體自身分泌的GLP-1具有97%的序列同源性，除降糖外可以明顯減重和改善IR有關(guān)〔10〕。

1鄧曉龍,朱紅霞,王敏哲,等.利拉魯肽應(yīng)用于2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者的療效及安全性分析〔J〕.標(biāo)記免疫分析與臨床,2016;23(8):911-3.

2范世宏,毛玉山.利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療初診肥胖2型糖尿病的臨床效果分析〔J〕.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生,2016；54(11):26-8，38.

3毛培軍,李桂玲,黃 倩,等.利拉魯肽聯(lián)合門冬胰島素30治療難治性2型糖尿病的臨床療效及安全性評(píng)價(jià)〔J〕.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志,2015;31(16):1578-81.

4劉春雨.利拉魯肽治療早期2型糖尿病腎病的療效分析及機(jī)制探討〔D〕.大連：大連醫(yī)科大學(xué),2015.

5李 意.利拉魯肽對(duì)胰島素控制血糖欠佳的2型糖尿病患者心血管危險(xiǎn)因素的影響〔D〕.廣州：南方醫(yī)科大學(xué),2015.

6邱偉忠,史治宙,葉秀文,等.利拉魯肽改善2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者血脂代謝〔J〕.華夏醫(yī)學(xué),2015;28(1):86-8.

7丁卓玲,熊杏安,肖 碩.利拉魯肽在2型糖尿病治療中的應(yīng)用進(jìn)展〔J〕.實(shí)用藥物與臨床,2014;17(5):615-9.

8高 燕.短期利拉魯肽治療與強(qiáng)化胰島素治療對(duì)初發(fā)2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能影響的研究〔D〕.泰安：泰山醫(yī)學(xué)院,2014.

9傅曉瑩,楊華章,鄺 建,等.利拉魯肽治療2型糖尿病的療效及安全性〔J〕.廣東醫(yī)學(xué),2013;34(23):3651-3.

10奚 悅.利拉魯肽對(duì)初發(fā)2型糖尿病伴肥胖患者療效及微炎癥狀態(tài)的影響研究〔J〕.中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2013;16(34):3339-40,3345.

〔2017-03-16修回〕

(編輯 袁左鳴)

R587.4

A

1005-9202(2017)21-5282-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.21.028

吉林省衛(wèi)生計(jì)劃生育委員會(huì)資助項(xiàng)目(No.20142007)

杜玉茗(1964-)，女，碩士，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事內(nèi)分泌代謝病基礎(chǔ)及臨床研究。