李紅+李雨辰+何冰

摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)補(bǔ)硒干預(yù)對(duì)橋本甲狀腺炎患者血清抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（anti-thyroid peroxidase antibody， TPOAb）滴度的影響。方法：經(jīng)網(wǎng)檢索Cochrane圖書(shū)館、MEDLINE、EMBASE、CNKI和CBM數(shù)據(jù)庫(kù)，同時(shí)手工檢索相關(guān)雜志、會(huì)議和學(xué)位論文，收集補(bǔ)硒干預(yù)治療橋本甲狀腺炎患者的國(guó)內(nèi)外臨床隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)。由兩名研究者獨(dú)立選擇文獻(xiàn)并評(píng)價(jià)其質(zhì)量、提取相關(guān)數(shù)據(jù)，且作交叉核對(duì)。使用RevMan 5.0軟件進(jìn)行meta分析。結(jié)果：共入選33篇文獻(xiàn)，合計(jì)包括3 172例血清TPOAb陽(yáng)性的橋本甲狀腺炎患者，其中補(bǔ)硒干預(yù)組1 602例、對(duì)照組1 570例。分析結(jié)果顯示，補(bǔ)硒干預(yù)組患者的血清TPOAb滴度顯著低于對(duì)照組（標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差=-110.38， 95% CI： -113.88， -106.88； P<0.01），下降率顯著高于對(duì)照組[比值比（odds ratio， OR）=2.04， 95% CI： 1.68， 2.48； P<0.01]，而升高率顯著低于對(duì)照組（OR=0.31， 95% CI： 0.21， 0.45； P<0.01）。結(jié)論：補(bǔ)硒干預(yù)可在一定程度上降低橋本甲狀腺炎患者的血清TPOAb滴度、阻止血清TPOAb滴度升高。

關(guān)鍵詞 硒 橋本甲狀腺炎 抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體

中圖分類號(hào)：R581.4 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2017）21-0012-04

Meta-analysis of the effect of selenium on TPOAb titer of Hashimotos thyroiditis*

LI Hong1**， LI Yuchen2， HE Bing3***

（1. Department of Endocrine， Longhua Hospital affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200032， China； 2. Pharmacology Laboratory， School of Pharmacy， Fudan University， Shanghai 200030， China； 3. Pharmacological Evaluation Center， Chinese Pharmaceutical Industry Research Institute， Shanghai 201210， China）

ABSTRACT Objective： To evaluate the effect of selenium on anti-thyroid peroxidase antibody （TPOAb） in patients with Hashimotos thyroiditis. Methods： The relative data in Cochrane Library， MEDLINE， EMBASE， CNKI and CBM were searched for on internet and meanwhile the relevant papers of clinically randomized and controlled trials on the selenium intervention for the treatment of Hashimotos thyroiditis were manually retrieved from journals， conference collections and dissertations. The references were independently selected by two researchers and their quality was assessed and the data were extracted and crossly checked. Meta-analysis was performed using RevMan 5.0 software. Results： There were 3 172 cases of TPOAb positive patients with Hashimotos thyroiditis in a total of 33 studies selected， in which 1 602 cases belonged to a selenium group and 1 570 cases a control group. The analyzed results showed that serum TPOAb titers were lower in the selenium group than in the control group after selenium intervention （standardized mean difference=-110.38， 95% CI： -113.88， -106.88； P<0.01） and the decline rate of TPOAb titers was significantly higher [odds ratio （OR）=2.04， 95% CI： 1.68， 2.48； P<0.01] while the increase rate was lower in the selenium group than tin the control group （OR=0.31， 95% CI： 0.21， 0.45； P<0.01）. Conclusion： The intervention by selenium supplementation can decrease the level of serum TPOAb titer in patients with Hashimotos thyroiditis and prevent it from increasing.endprint

KEy WORDS selenium； Hashimotos thyroiditis； anti-thyroid peroxidase antibody

橋本甲狀腺炎（Hashimotos thyroiditis， HT）是一種典型的由自身免疫紊亂引起的疾病，疾病持續(xù)期會(huì)產(chǎn)生針對(duì)甲狀腺濾泡細(xì)胞的抗體——抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（anti-thyroid peroxidase antibody， TPOAb），后者可抑制甲狀腺激素代謝，導(dǎo)致甲狀腺濾泡細(xì)胞損傷。TPOAb是指示HT活動(dòng)性的金標(biāo)準(zhǔn)之一，其滴度升高可能與碘活化過(guò)程中產(chǎn)生的過(guò)氧化氫對(duì)甲狀腺的損傷以及患者自身免疫的紊亂有關(guān)[1]。目前，用來(lái)降低HT患者TPOAb滴度的藥物主要有糖皮質(zhì)激素類藥物和左甲狀腺素，其中糖皮質(zhì)激素類藥物治療雖起效迅速、療效明顯，但副作用也較嚴(yán)重，會(huì)抑制免疫系統(tǒng)并引起肥胖、肝損傷、多毛、痤瘡、肌無(wú)力和傷口愈合延遲等。硒是人體必需的微量元素，具有清除過(guò)氧化氫、調(diào)節(jié)免疫的生理功能，近年來(lái)被廣泛用于HT治療，主要用于防止患者的TPOAb滴度升高[2]。不過(guò)，關(guān)于補(bǔ)硒干預(yù)能否降低HT患者的血清TPOAb滴度及能降低多少，迄今還未得到循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的證實(shí)。本研究的目的就在于探究補(bǔ)硒干預(yù)對(duì)HT患者血清TPOAb滴度的影響及影響程度。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial， RCT）文獻(xiàn)；②患者年齡18 ～ 65歲，男、女不限，經(jīng)CT、MRI和病理學(xué)檢查證實(shí)罹患HT；③患者血清TPOAb陽(yáng)性，且基線滴度≥100 IU/ml；④治療組患者接受補(bǔ)硒干預(yù)和左甲狀腺素治療，對(duì)照組患者僅接受左甲狀腺素治療，治療周期均≥90 d。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)的Jadad量表評(píng)分<1分；②兩組的組病例數(shù)<10例或治療周期<90 d；③補(bǔ)硒干預(yù)組患者還接受了除補(bǔ)硒和左甲狀腺素之外的可能影響血清TPOAb滴度的治療藥物，對(duì)照組患者還接受了除左甲狀腺素之外的可能影響血清TPOAb滴度的治療藥物；④患者合并有嚴(yán)重的肝﹑腎﹑心臟病變，合并有嚴(yán)重的甲狀腺功能亢進(jìn)癥；⑤患者罹患產(chǎn)后甲狀腺炎。

1.2 治療措施

兩組患者除接受左甲狀腺素治療外，合并有頸部水腫和心率加快者還接受利尿藥和普萘洛爾的治療。另外，補(bǔ)硒干預(yù)組患者還接受補(bǔ)硒干預(yù)（硒酵母膠囊，安徽華信生物藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)），補(bǔ)硒劑量為：對(duì)輕度HT患者，100 μg/d，治療周期3個(gè)月；對(duì)重度HT患者，200 μg/d，治療周期≥6個(gè)月。

1.3 結(jié)局指標(biāo)

①血清TPOAb滴度：檢測(cè)治療3 ～ 6個(gè)月后的患者血清TPOAb滴度；②血清TPOAb滴度下降率：計(jì)算治療3 ～ 6個(gè)月后血清TPOAb滴度較基線滴度下降>30%的患者比例；③血清TPOAb滴度升高率：計(jì)算治療3 ～ 6個(gè)月后血清TPOAb滴度較基線滴度升高>30%的患者比例。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)與數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析

根據(jù)《Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)（5.0版）》對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，由兩名研究者獨(dú)立篩選、評(píng)價(jià)、提取相關(guān)數(shù)據(jù)并作交叉核對(duì)，有爭(zhēng)議時(shí)與第三者討論解決。若臨床RCT中失訪患者數(shù)>20%，則分析失訪原因，并進(jìn)行意向治療分析。

采用RevMan 5.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比（odds ratio， OR）及其95% CI為統(tǒng)計(jì)效應(yīng)量，計(jì)量資料以標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference， SMD）及其95% CI表示。采用χ2檢驗(yàn)分析各研究間的異質(zhì)性，當(dāng)P>0.1、I2<50%時(shí)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析；當(dāng)P≤0.1、I2≥50%時(shí)，則因存在異質(zhì)性，需分析異質(zhì)性的來(lái)源，如為臨床、方法學(xué)異質(zhì)性則去除異質(zhì)性，此后如異質(zhì)性仍存在或?yàn)榻y(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。

2 研究結(jié)果

2.1 血清TPOAb滴度

33項(xiàng)臨床RCT均報(bào)告了兩組患者治療后血清TPOAb滴度間的差異。分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，補(bǔ)硒干預(yù)組患者治療后的血清TPOAb滴度降幅更大（SMD=-110.38， 95% CI： -113.88， -106.88； P<0.01。表1）。

2.2 血清TPOAb滴度下降率

對(duì)13項(xiàng)臨床RCT的分析顯示，補(bǔ)硒干預(yù)組治療后的血清TPOAb滴度下降率為56.5%，而對(duì)照組為38.9%，組間差異比較具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=2.04， 95% CI： 1.68， 2.48； P<0.01。表2）。

2.3 血清TPOAb滴度升高率

對(duì)7項(xiàng)臨床RCT的分析顯示，補(bǔ)硒干預(yù)組治療后的血清TPOAb滴度升高率為8.5%，而對(duì)照組為23.1%，組間差異比較具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.31， 95% CI： 0.21， 0.45； P<0.01。表3）。

3 討論

HT多見(jiàn)于女性，發(fā)病率在0.8% ～ 1.5%間，是一種以自身甲狀腺組織為抗原的慢性自身免疫性疾病，臨床上常表現(xiàn)為甲狀腺功能減退、血清TPOAb滴度升高。血清TPOAb滴度升高是HT診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，提示甲狀腺濾泡細(xì)胞已受損，嚴(yán)重者可出現(xiàn)甲狀腺腫大及其組織學(xué)改變[3]。有關(guān)研究認(rèn)為，HT的發(fā)病機(jī)制包括兩個(gè)方面[4]：①T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫功能紊亂是引起HT的主要原因；②碘活化過(guò)程中產(chǎn)生的過(guò)量過(guò)氧化氫導(dǎo)致甲狀腺濾泡細(xì)胞損傷，從而引發(fā)自身抗體。目前，HT治療主要使用糖皮質(zhì)激素類藥物和左甲狀腺素，但療效不佳、依從性差且不良反應(yīng)較嚴(yán)重。endprint