HIDAYAT Khemayanto, 凌晨潔, 張 崢, 袁林喜, 尹雪斌, 秦立強*

1.蘇州大學醫(yī)學部公共衛(wèi)生學院, 營養(yǎng)與食品衛(wèi)生教研室, 江蘇 蘇州 215123; 2.江蘇省硒生物工程技術(shù)研究中心, 江蘇 蘇州 215123; 3.中國科學技術(shù)大學蘇州研究院, 江蘇 蘇州 215123

硒攝入與胰腺癌風險的Meta分析

HIDAYAT Khemayanto1§, 凌晨潔1§, 張 崢1, 袁林喜2, 尹雪斌3, 秦立強1*

1.蘇州大學醫(yī)學部公共衛(wèi)生學院, 營養(yǎng)與食品衛(wèi)生教研室, 江蘇 蘇州 215123; 2.江蘇省硒生物工程技術(shù)研究中心, 江蘇 蘇州 215123; 3.中國科學技術(shù)大學蘇州研究院, 江蘇 蘇州 215123

全球每年因胰腺癌死亡的人數(shù)超過25萬。盡管有相關(guān)研究證實了胰腺癌的一些危險因素，但是飲食或營養(yǎng)素與胰腺癌的關(guān)系仍不明確。少數(shù)觀察性研究探討了硒攝入和胰腺癌的關(guān)系，但研究結(jié)果并不一致。將在PubMed和Embase數(shù)據(jù)庫中檢索到的2017年5月前發(fā)表的相關(guān)觀察性研究進行了meta分析，分析硒攝入和胰腺癌發(fā)病風險之間的關(guān)系，并利用隨機效應(yīng)模型計算總體效應(yīng)量相對危險度(RR)及其95%可信區(qū)間(CI)。研究共納入3項病例對照研究和3項隊列研究，總的RR為0.76(95% CI:0.62～0.93)，無異質(zhì)性(P=0.66,I2=0%)和發(fā)表偏倚(Begg檢驗:P>0.1;Egger檢驗:P>0.1)。結(jié)果顯示硒攝入可能降低胰腺癌的發(fā)病風險。

硒；胰腺癌；觀察流行病學；meta分析

胰腺癌是癌癥致死的第八大因素，據(jù)統(tǒng)計，全球每年因胰腺癌死亡的人數(shù)超過25萬[1]。盡管諸如乳腺癌、結(jié)腸癌和前列腺癌等癌癥的生存率在不斷上升[2]，但是胰腺癌患者的生存率在過去的幾十年里并無明顯改善[3]。迄今為止，仍無有效的胰腺癌篩查方法，大部分胰腺癌患者在確診時已經(jīng)處于晚期，因而胰腺癌患者往往預(yù)后差、生存率低[4]。鑒于胰腺癌發(fā)病率低，一般人群篩查試驗不能有效地篩查出胰腺癌患者。因此，尋找危險因素對降低胰腺癌的發(fā)病率和死亡率至關(guān)重要。有研究證實吸煙、某些遺傳疾病、肥胖和2型糖尿病是胰腺癌的危險因素[5]，但是飲食或營養(yǎng)素與胰腺癌的關(guān)系的相關(guān)研究結(jié)果不一，早期的病例對照研究發(fā)現(xiàn)蔬菜攝入能減少胰腺癌的發(fā)病風險[6]；但后來在荷蘭實施的大樣本隊列研究則沒有發(fā)現(xiàn)蔬菜的保護作用[7]。在日本實施的病例對照研究發(fā)現(xiàn)作為抗氧化劑的維生素C能減少55%的胰腺癌發(fā)病風險[8]，而荷蘭的隊列研究也并沒有發(fā)現(xiàn)維生素C的保護作用[7]。因此，飲食或營養(yǎng)素與胰腺癌的關(guān)系值得進一步研究。

硒是人體必需微量元素之一，參與體內(nèi)如甲狀腺激素代謝、抗氧化防御系統(tǒng)和免疫功能等重要生理代謝[9]。近年來，硒在預(yù)防癌癥中的潛在作用受到越來越多的關(guān)注。多項觀察性研究的meta分析顯示，硒攝入有助于減少前列腺癌、膀胱癌和肺癌的發(fā)生。Etminan 等[10]的meta分析發(fā)現(xiàn)匯總11個隊列研究后，硒攝取較高人群患前列腺癌的相對危險度(RRs)為0.72(95%可信區(qū)間，95% CI：0.61～0.84)，Amaral等[11]匯總了7個流行病學研究發(fā)現(xiàn)硒攝取與膀胱癌的發(fā)病風險呈負相關(guān)(比值比，OR=0.61，95% CI：0.42～0.87)，而Fritz等[12]的研究則認為在基礎(chǔ)血硒水平較低的人群中硒攝取能降低肺癌的發(fā)病風險。因此，本研究通過meta分析探討硒攝入和胰腺癌發(fā)病風險之間的關(guān)系，以期為通過改善硒營養(yǎng)水平來降低胰腺癌發(fā)病風險提供參考。

1 材料與方法

1.1文獻檢索

本次meta分析根據(jù)PRISMA推薦的標準進行研究設(shè)計、實施和報告[13]。在PubMed和Embase兩大數(shù)據(jù)庫中搜索有關(guān)硒攝入和胰腺癌關(guān)系的研究，關(guān)鍵詞如下：“selenium” OR “trace elements” OR “minerals” OR “anti-oxidant” OR “micronutrients” OR “nutrient” OR “dietary” OR “nutritional”) AND (“pancreatic cancer” OR “pancreatic adenocarcinoma” OR “pancreatic tumor” OR “pancreatic neoplasms” OR “cancer of pancreas” OR “tumor of pancreas” OR “neoplasms of pancreas”， 搜索截至2017年5月。

1.2研究選擇

文獻納入標準如下：①研究類型為觀察性研究(如：隊列研究、病例對照研究和巢式病例對照研究等)；②研究的暴露因素為硒攝入(膳食和/或補充劑)；③研究的結(jié)局變量為胰腺癌的發(fā)病率或患病率；④報告數(shù)據(jù)為RRs、ORs或風險比(HRs)及其95% CI。若多篇文獻研究同一人群，則選取數(shù)據(jù)更詳細的一篇。

1.3數(shù)據(jù)提取和文獻質(zhì)量評估

使用標準的數(shù)據(jù)收集表格，從每一篇入選文獻中提取下列數(shù)據(jù)：第一作者的姓氏、發(fā)表年份、國家、研究類型、研究對象、隨訪年限(僅用于隊列研究)、研究人數(shù)、病例數(shù)、多因素修正后的效應(yīng)量及其95% CI和校正因素。文獻質(zhì)量用9-star Newcastle-Ottawa Scale(NOS)評估，該量表根據(jù)研究組的選擇、組間的可比性以及暴露和結(jié)局的確定來決定文獻質(zhì)量[14]。文獻檢索、研究選擇和數(shù)據(jù)提取由兩位研究人員獨立完成。若文獻入選標準存在分歧，則由小組討論解決。

1.4統(tǒng)計學分析

胰腺癌是一種發(fā)病率低的疾病，此時OR近似RR/HR。本研究將RR作為效應(yīng)量，OR和HR則直接視為RR。采用D-L隨機效應(yīng)模型法合并總體效應(yīng)量[15]。異質(zhì)性評價采用Q值和I2統(tǒng)計量。對于Q值，P<0.1可認為具有統(tǒng)計學意義，即具有異質(zhì)性。同時使用Begg秩相關(guān)檢驗法和Egger線性回歸分析法來檢測潛在發(fā)表偏倚[16]。由于研究納入的樣本量小，因此未進行亞組分析。敏感性分析僅對隊列研究進行。以上統(tǒng)計學分析均采用STATA軟件11.0版(STATA Corp., College Station, TX, USA)，所有P值均為雙側(cè)檢驗，除特定說明外，顯著性水平均為P<0.05。

2 結(jié)果與分析

2.1研究基本特征

圖1為研究選擇流程圖，并標注了文獻排除的原因。所有納入文獻的基本資料匯總于表1。本次研究最終納入3項病例對照研究[17～19]和3項隊列研究[20～22]。這6項研究中，3項研究由美國開展，其余分別在澳大利亞、芬蘭和英國。5項研究的研究對象包括男性和女性，另外一項全部為男性[17]。3項病例對照研究共納入胰腺癌患者1 020例、對照組2 937例。3項隊列研究共有128 215例研究對象，其中發(fā)生胰腺癌的有444例。通過自填式膳食問卷調(diào)查[17]、半定量食物頻率問卷調(diào)查[18]和7 d飲食日記調(diào)查[19]收集研究對象硒的基線攝入情況。隨訪時間為10～17年。大部分研究調(diào)整了年齡、身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、吸煙、能量攝入量以及糖尿病史對效應(yīng)量的影響。文獻質(zhì)量評估結(jié)果顯示，其中4項研究得分≥7分。

2.2Meta分析主要結(jié)果

所有入選研究中，僅有一項結(jié)果顯示硒攝入和胰腺癌存在負相關(guān)。Meta分析結(jié)果顯示匯總RR值為0.76(95% CI：0.62～0.93,P=0.007)，研究間無異質(zhì)性(P=0.718,I2=0%)(圖2)。

2.3靈敏度分析和發(fā)表偏倚分析

若僅對隊列研究進行合并，合并RR值為0.82(95% CI：0.59～1.14)。依次排除6項研究中的一項，進行敏感性分析，結(jié)果顯示RR從0.73(95% CI：0.58～0.93)到0.81(95% CI：0.60～1.02)(圖3)。漏斗圖分析沒有發(fā)現(xiàn)明顯的發(fā)表偏倚(圖4)，Begg檢驗(P=0.851)和Egger檢驗(P=0.728)結(jié)果也表明本次研究無發(fā)表偏倚。

圖1 Meta分析研究篩選流程圖Fig.1 Flow chart of articles selection in meta-analysis.

表1 Meta分析納入研究基本特征及效應(yīng)量Table 1 Characteristics of studies included in the meta-analysis.

注：BMI：身體質(zhì)量指數(shù)；NA：不適用。

圖2 硒攝入和胰腺癌的meta分析森林圖Fig.2 Meta-analysis of selenium and risk of pancreatic cancer.

圖3 硒攝取與胰腺癌關(guān)系的敏感性分析Fig.3 The analysis of sensitivity of selenium intake and pancreatic cancer risk.

圖4 硒攝取與胰腺癌關(guān)系發(fā)表偏倚的漏斗圖Fig.4 Funnel plot of selenium intake and pancreatic cancer risk.

3 討論

本次研究中共納入的6項觀察性研究探討硒攝入和胰腺癌發(fā)病風險的關(guān)系。6項研究的結(jié)果不盡相同，一項納入27 111例的隊列研究結(jié)果顯示，膳食硒攝入和胰腺癌之間無相關(guān)性[20]。但是，該研究招募的研究對象是老年男性吸煙者，該人群本身胰腺癌患病風險高，其結(jié)果外推到一般人群尤其是非吸煙人群時需慎重。歐洲腫瘤前瞻性研究(EPIC)在英國的隊列進行了10年隨訪，與對照比較，膳食硒攝入量四分位最高組硒攝入與胰腺癌存在負相關(guān)[22]。此外，一項有關(guān)維生素和生活方式的研究(VITAL)發(fā)現(xiàn)，硒中等水平消費組人群硒的補充和胰腺癌之間存在負相關(guān)，而硒高消費組則觀察不到這一結(jié)果[21]。其余3項病例對照研究的結(jié)果也不一致。Baghurst[17]和Gong[18]的研究認為硒攝入和胰腺癌之間無關(guān)聯(lián)，但Jansen[16]發(fā)現(xiàn)兩者之間存在負相關(guān)。因此，我們對6項研究進行meta分析，結(jié)果顯示硒攝入能夠顯著降低胰腺癌的發(fā)病風險。

Wang等[23]和Chen等[24]的meta分析也研究了硒攝入和胰腺癌之間的相關(guān)性，但是他們的研究結(jié)果存在明顯的局限性。Wang等[23]在提取 Jansen等[19]的研究數(shù)據(jù)時，使用的RR值為五分位的第四劑量組(OR=0.45，95% CI：0.30～0.68)而非按要求的第五劑量組(最高劑量組，OR=0.65，95% CI：0.45～0.94)。Chen等[24]則納入了有關(guān)趾甲硒濃度和胰腺癌風險的研究[25]，該研究在分析VC和VE時納入了Gong等[18]的研究，但在硒和胰腺癌的meta分析時則遺漏了Gong的研究。另外，對于Han等[21]的研究，兩篇meta分析均只提取了膳食硒而非包括膳食硒和補充硒的總硒，本研究的meta分析則提取了總的硒攝入來進行meta分析，因此結(jié)果能夠更可靠地反映硒攝取與胰腺癌發(fā)病風險之間的關(guān)系。本次分析研究間沒有觀察到異質(zhì)性，但以上兩篇meta分析異質(zhì)性顯著，很大可能是提取和合并數(shù)據(jù)不當導致的。

Kise等[26]用N-亞硝基雙(2-氧丙基)胺誘導豚鼠胰腺癌，同時在飲水中添加硒，18周后可觸及腫瘤數(shù)顯著減少，而且血液中谷胱甘肽過氧化物酶活性也高于對照組。Appel等[27]則用重氮絲氨酸誘導大鼠胰腺癌變，添加硒則能降低誘導癌變后期大鼠的不典型腺泡細胞灶的多樣性。盡管目前對硒的抗腫瘤作用的具體機制尚不明確，但是硒能夠使氧自由基失活、促進DNA修復和誘導細胞凋亡，從而起到抗腫瘤作用。某些硒蛋白(谷胱甘肽過氧化物酶和硒蛋白P)表達異常，尤其是與清除活性氧和減少氧化損傷相關(guān)硒蛋白的異常表達，表明含硒酶的抗氧化特性與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展關(guān)系密切[28]。硒的抗腫瘤作用與細胞中的硒化氫和硒代蛋氨酸的活性密切相關(guān)，通過蛋白巰基修飾和蛋氨酸擬態(tài)，使RNA和硫醇的甲基化效率更高[29]。硒同時也是金屬拮抗劑，硒對減少砷、鎘和鉛暴露引起的氧化應(yīng)激起至關(guān)重要的作用[30]。此外，硒還可通過增強p53的活性，幫助DNA修復或細胞凋亡[31]。

本次meta分析的結(jié)果存在以下局限：①分析基于3項病例對照研究和3項隊列研究。選擇偏倚是病例對照研究中常見的偏倚，且胰腺癌患者確診后其生活方式和飲食習慣往往會發(fā)生改變，從而易產(chǎn)生回憶偏倚；②本次分析樣本量少，根據(jù)潛在混雜因素進行分組分析或利用meta回歸分析深入調(diào)查研究間異質(zhì)性的來源，其結(jié)果因效能過低而受限。另外，所有入選研究均在西方人群中開展，且其中有一項是對男性吸煙者進行的研究[17]。

總之，本文對6項觀察性研究進行了meta分析，結(jié)果顯示硒攝入能夠降低24%的胰腺癌發(fā)病風險。為了進一步闡明這種關(guān)系，需要在血清硒水平低、尤其在亞洲人群中進行更多的前瞻性研究，探討膳食硒攝取量以及硒補充劑長期使用對胰腺癌發(fā)病風險的影響。

[1] Siegel R L, Miller K D, Jemal A. Global cancer statistics, 2016 [J]. CA Cancer J. Clin., 2016, 66(1):7-30.

[2] American Cancer Society. Cancer facts & figures 2013. Atlanta: american cancer society[EB/OL]. http://www.cancer.org/research/cancerfactsfigures/cancerfactsfigures/cancer-facts-figures-2013,2016.

[3] Rossi M L, Rehman A A, Gondi C S. Therapeutic options for the management of pancreatic cancer [J]. World J. Gastroenterol., 2014, 20(32):11142-11159.

[4] Klapman J, Malafa M P. Early detection of pancreatic cancer: Why, who, and how to screen [J]. Cancer Control, 2008, 15(4):280-287.

[5] Ryan D P, Hong T S, Bardeesy N. Pancreatic adenocarcinoma [J]. New Engl. J. Med., 2014, 371(11):1039-1049.

[6] Norell S E, Ahlbom A, Erwald R,etal.. Diet and pancreatic cancer: A case-control study [J]. Am. J. Epidemiol., 1986, 124(6):894-902.

[7] Heinen M M, Verhage B A, Goldbohm R A,etal.. Intake of vegetables, fruits, carotenoids and vitamins C and E and pancreatic cancer risk in the Netherlands cohort study[J]. Int. J. Cancer, 2012, 130(1):147-158.

[8] Lin Y, Tamakoshi A, Hayakawa T,etal.. Nutritional factors and risk of pancreatic cancer: A population-based case-control study based on direct interview in Japan [J]. J. Gastroenterol., 2005, 40(3):297-301.

[9] Brown K M, Arthur J R. Selenium, selenoproteins and human health: A review [J]. Public Health Nutr., 2001, 4(2B):593-599.

[10] Etminan M, FitzGerald J M, Gleave M,etal.. Intake of selenium in the prevention of prostate cancer: A systematic review and meta-analysis [J]. Cancer Causes Control, 2005, 16(9):1125-1131.

[11] Amaral A F, Cantor K P, Silverman D T,etal.. Selenium and bladder cancer risk: A meta-analysis [J]. Cancer Epidemiol. Biomarkers, 2010, 19(9):2407-2415.

[12] Fritz H, Kennedy D, Fergusson D,etal.. Selenium and lung cancer: A systematic review and meta analysis [J]. PLoS ONE, 2011, 6(11):e26259.

[13] Moher D, Liberati A, Tetzlaff J,etal.. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: The PRISMA statement [J]. PLoS Med., 2009, 6(7):e1000097.

[14] Wells G A, Shea B, O′Connell D,etal.. The Newcastle-Ottawa Scale (NOS) for assessing the quality of nonrandomized studies in meta-analyses 2000[J]. Appl. Engin. Agric.,2014,18(6):727-734.

[15] DerSimonian R, Laird N. Meta-analysis in clinical trials [J]. Control Clin. Trials, 1986, 7(3):177-188.

[16] Egger M, Davey Smith G, Schneider M,etal.. Bias in meta-analysis detected by a simple, graphical test [J]. Brit. Med. J., 1997, 315(7109):629-634.

[17] Baghurst P A, McMichael A J, Slavotinek A H,etal.. A case-control study of diet and cancer of the pancreas [J]. Am. J. Epidemio., 1991, 134(2):167-179.

[18] Gong Z, Holly E A, Wang F,etal.. Intake of fatty acids and antioxidants and pancreatic cancer in a large population-based case-control study in the San Francisco Bay Area [J]. Int. J. Cancer, 2010,127(8):1893-1904.

[19] Jansen R J, Robinson D P, Stolzenberg-Solomon R Z,etal.. Nutrients from fruit and vegetable consumption reduce the risk of pancreatic cancer [J]. J. Gastrointest. Cancer, 2013, 44(2):152-161.

[20] Stolzenberg-Solomon R Z, Pietinen P, Taylor P R,etal.. Prospective study of diet and pancreatic cancer in male smokers [J]. Am. J. Epidemiol., 2002,155(9):783-792.

[21] Han X, Li J, Brasky T M,etal.. Antioxidant intake and pancreatic cancer risk: the vitamins and lifestyle (VITAL) study [J]. Cancer, 2013,119(7): 1314-1320.

[22] Banim P J, Luben R, McTaggart A,etal.. Dietary antioxidants and the aetiology of pancreatic cancer: A cohort study using data from food diaries and biomarkers [J]. Gut, 2013, 62(10):1489-1496.

[23] Wang L, Wang J, Liu X,etal.. Association between selenium intake and the risk of pancreatic cancer: A meta-analysis of observational studies [J]. Biosci. Rep., 2016, 36(5): e00395.

[24] Chen J, Jiang W, Shao L,etal.. Association between intake of antioxidants and pancreatic cancer risk: A meta-analysis [J]. Int. J. Food Sci. Nutr., 2016, 67(7), 744-753.

[25] Amaral A F, Porta M, Silverman D T,etal.. Pancreatic cancer risk and levels of trace elements [J]. Gut, 2012, 61(11):1583-1588.

[26] Kise Y, Yamamura M, Kogata M,etal.. Inhibitory effect of selenium on hamster pancreatic cancer induction by N′-nitrosobis (2-oxopropyl) amine [J]. Int. J. Cancer, 1990, 46(1):95-100.

[27] Appel M J, Woutersen R A. Effects of dietary beta-carotene and selenium on initiation and promotion of pancreatic carcinogenesis in azaserine-treated rats [J]. Carcinogenesis, 1996, 17(7):1411-1416.

[28] Murawaki Y, Tsuchiya H, Kanbe T,etal.. Aberrant expression of selenoproteins in the progression of colorectal cancer [J]. Cancer Lett., 2008, 259(2):218-230.

[29] Jackson M, Combs G F J. Selenium and anticarcinogenesis: underlying mechanisms [J]. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care, 2008, 11(6):718-726.

[30] Schrauzer G N. Anticarcinogenic effects of selenium [J]. Cell Mol. Life Sci., 2000, 57:1864-1873.

[31] Smith M L, Lancia J K, Mercer T I,etal.. Selenium compounds regulate p53 by common and distinctive mechanisms [J]. Anticancer Res., 2004, 24(3a):1401-1408.

秦立強教授團隊介紹

秦立強教授團隊長期從事營養(yǎng)元素硒的研究，團隊共有7名研究人員，教授1名，副教授5名，講師1名。其中博士生導師1名，碩士生導師4名，在讀研究生15名。團隊近五年發(fā)表SCI文章30余篇，在研國家自然科學基金項目5項。在《中華流行病學雜志》、《衛(wèi)生研究》、《生物技術(shù)進展》、“Nutrients”、“J. Health. Sci.”等期刊發(fā)表10篇硒與健康的論文，團隊與蘇州硒谷科技有限公司成立了聯(lián)合實驗室，獲批了蘇州大學研究生工作站。帶頭人秦立強教授為中國營養(yǎng)學會理事、江蘇省營養(yǎng)學會常務(wù)理事，是江蘇省科協(xié)選派蘇州硒谷科技有限公司的首席專家。

SeleniumIntakeandRiskofPancreaticCancer:AMeta-analysisofObservationalStudies

HIDAYAT Khemayanto1§, LING Chenjie1§, ZHANG Zheng1, YUAN Linxi2, YIN Xuebin3, QIN Liqiang1*

1.DepartmentofNutritionandFoodHygiene,SchoolofPublicHealth,SoochowUniversity,JiangsuSuzhou215123,China; 2.JiangsuBio-engineeringResearchCentreofSelenium,JiangsuSuzhou215123,China; 3.SuzhouInstituteofAdvancedStudy,UniversityofScienceandTechnologyofChina,JiangsuSuzhou215123,China

Globally, pancreatic cancer causes more than a quarter of a million deaths annually. Although some risk factors have been identified, the association between diet or individual nutrients and pancreatic cancer risk remains unclear. The association between selenium (Se) intake and the risk of pancreatic cancer has been examined by a few observational studies, but remains controversial because of inconsistent results. Therefore, we aimed to conduct this meta-analysis to investigate the association between Se intake and risk of pancreatic cancer. PubMed and Embase databases were searched for observational studies up to May 2017. The summary relative risks (RRs) with 95% confidence intervals (CIs) were calculated with a random-effect model. Final analysis included three cohort studies and three case-control studies. The combined RR of pancreatic cancer for Se intake was 0.76 with a 95% CI of 0.62～0.93. There were no evidence of heterogeneity (P=0.66,I2=0%) and publication bias (Begg′s test:P>0.1; Egger′s test:P>0.1). This meta-analysis provided evidence of a significant inverse association between Se intake and pancreatic cancer.

selenium; pancreatic cancer; observational study; meta-analysis

2017-06-22;接受日期2017-07-10

國家自然科學基金項目(81472974;81273067)資助。

§Hidayat Khemayanto與凌晨潔為本文共同第一作者。Hidayat Khemayanto，博士研究生，主要從事微量營養(yǎng)素研究。E-mail:khemzie_khem@yahoo.com；凌晨潔，碩士研究生，主要從事營養(yǎng)相關(guān)疾病研究。E-mail:296013327@qq.com。*通信作者：秦立強，教授，博士生導師，主要從事營養(yǎng)與食品衛(wèi)生研究。E-mail:qinliqiang@suda.edu.cn

10.19586/j.2095-2341.2017.0066