陳 瑜， 韓 英

(空軍軍醫(yī)大學(xué)附屬西京醫(yī)院 消化內(nèi)科， 西安 710032)

專家論壇

原發(fā)性膽汁性膽管炎的臨床特征與治療分層管理

陳 瑜， 韓 英

(空軍軍醫(yī)大學(xué)附屬西京醫(yī)院 消化內(nèi)科， 西安 710032)

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種異質(zhì)性相對(duì)較強(qiáng)的疾病，不同患者的臨床經(jīng)過(guò)及表型可能存在較大差異。因此，必須給予長(zhǎng)期的治療和隨訪才能對(duì)患者進(jìn)行準(zhǔn)確的危險(xiǎn)分層。通過(guò)觀察PBC患者臨床癥狀、檢測(cè)指標(biāo)的變化，對(duì)不同患者進(jìn)行個(gè)體化的管理，才能使低風(fēng)險(xiǎn)的PBC患者得到規(guī)范化治療，使高風(fēng)險(xiǎn)患者可能從各種精心設(shè)計(jì)的臨床研究中獲益。

膽管炎， 膽汁性； 臨床方案； 疾病管理

原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis,PBC)是一種慢性自身免疫性的膽汁淤積性疾病，如不給予早期、規(guī)范治療可進(jìn)展為肝硬化，甚至終末期肝病及肝癌。PBC的診斷主要基于乏力及瘙癢的臨床表現(xiàn)，血清ALP和GGT升高，抗線粒體抗體(AMA)陽(yáng)性。PBC的治療管理目標(biāo)為及時(shí)治療，緩解癥狀，預(yù)防患者進(jìn)入肝病終末期。PBC是一種異質(zhì)性相對(duì)較強(qiáng)的疾病，不同患者的臨床經(jīng)過(guò)及表型存在較大差異，因此必須給予患者長(zhǎng)期的個(gè)體化治療和隨訪才能正確對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已正式批準(zhǔn)熊去氧膽酸(UDCA)和鵝去氧膽酸(CDCA)為PBC的治療藥物。目前，貝特類藥物以及布地奈德用于PBC的治療亦有探索?，F(xiàn)綜述PBC的疾病臨床特點(diǎn)以及如何對(duì)患者進(jìn)行合理分層治療及管理。

1 PBC的臨床經(jīng)過(guò)及表型

隨著人們對(duì)PBC認(rèn)識(shí)的提高，尤其是AMA檢測(cè)的廣泛應(yīng)用，越來(lái)越多的PBC患者在疾病早期(即肝硬化發(fā)生之前)得以診斷，且無(wú)需組織學(xué)證據(jù)的輔助[1-2]。PBC以女性發(fā)病為主，僅有5%～10%患者為男性。相比女性，PBC男性患者診斷時(shí)年齡更高(60歲 vs 55歲，P<0.001)，治療不應(yīng)答的男性患者的肝癌風(fēng)險(xiǎn)也更高[3-5]。UK-PBC研究共納入PBC患者2353例，發(fā)現(xiàn)PBC在較年輕女性中的發(fā)病率增加，約有25%的PBC女性患者<50歲，且發(fā)病年齡越小越不易達(dá)到生化應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)[4]。瘙癢和乏力是PBC患者最常見的臨床表現(xiàn)，但約60%的PBC患者在診斷時(shí)無(wú)明顯癥狀[6]。

約5%～10%的PBC患者臨床表現(xiàn)、生化檢測(cè)及組織學(xué)檢查結(jié)果均符合PBC表現(xiàn)，但AMA檢測(cè)陰性。對(duì)于AMA陰性的PBC患者，部分抗核抗體包括抗PML、Sp100以及抗gp-210抗體被認(rèn)為具有診斷價(jià)值。近年通過(guò)蛋白組學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)了2個(gè)PBC自身抗原——kelch樣蛋白(kelch-like，KLHL)12和重組人己糖激酶(hexokinase，HK)1，KLHL12抗體和HK1抗體對(duì)PBC均有較高特異性(>95%)，其診斷價(jià)值尚有待進(jìn)一步臨床驗(yàn)證[7]。AMA具有診斷價(jià)值但無(wú)預(yù)后判斷價(jià)值[4,8-9]?？筭p-210抗體具有預(yù)后判斷價(jià)值，研究[10-11]表明基線時(shí)抗gp-210抗體活性提示患者肝衰竭/肝移植的風(fēng)險(xiǎn)增加6倍，是獨(dú)立于生化應(yīng)答的預(yù)測(cè)因子，可有助于早期前瞻性地辨別高風(fēng)險(xiǎn)患者?？怪行粤＜?xì)胞抗體常見于結(jié)締組織病中，在PBC患者出現(xiàn)抗著絲點(diǎn)抗體陽(yáng)性與門靜脈高壓相關(guān)[10]。約60%的PBC患者同時(shí)具有肝外自身免疫表現(xiàn)，但其對(duì)肝病預(yù)后的影響尚不清楚[12]。

約8%～10%的PBC患者兼具AIH的特征[13]，包括ALT升高>5×正常值上限(ULN)，IgG升高>2×ULN，抗平滑肌抗體陽(yáng)性以及組織學(xué)表現(xiàn)為中重度界板性肝炎等。上述特征可出現(xiàn)在初次診斷為PBC時(shí)，也可以在PBC診斷并治療數(shù)年后出現(xiàn)。因此，指南推薦經(jīng)UDCA規(guī)范治療6～12個(gè)月之后生化應(yīng)答不佳的患者應(yīng)考慮是否存在AIH因素的影響。該類型患者被定義為AIH-PBC重疊綜合征，需接受UDCA聯(lián)合免疫抑制劑治療。所有疑似AIH-PBC重疊綜合征的患者均推薦行肝活組織檢查幫助診斷，并確定界板炎癥的程度。此外，AIH-PBC重疊綜合征患者的肝抗原/肝胰抗原以及抗雙鏈DNA抗體常表現(xiàn)為陽(yáng)性，因此建議行上述檢查輔助診斷[14]。

2 PBC的生化應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)

血清膽紅素水平是PBC疾病預(yù)后的重要指標(biāo)，并被納入多個(gè)預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)中，膽紅素異常提示疾病進(jìn)入晚期[15-16]，因此血清ALP水平是更適用的預(yù)后指標(biāo)。目前一項(xiàng)最大的薈萃分析[8]納入了4845例PBC患者，研究結(jié)果提示ALP與肝移植或死亡之間存在對(duì)數(shù)線性關(guān)系，在疾病早期即可提供預(yù)后信息，并與患者的隨訪時(shí)間、發(fā)病年齡、性別、疾病分期以及治療狀態(tài)無(wú)關(guān)。多項(xiàng)研究[17-20]表明ALP數(shù)值下降的百分比或正?；c臨床改善密切相關(guān)(單獨(dú)使用或與其他生化變量聯(lián)合使用)。表1所示為目前各種生化應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)論使用何種標(biāo)準(zhǔn)，PBC患者在經(jīng)過(guò)1～2年UDCA規(guī)范治療(13～15 mg·kg-1·d-1)后如果達(dá)到應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)，則臨床預(yù)后明顯改善。生化不應(yīng)答患者的肝癌風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。2017年歐洲肝病學(xué)會(huì)指南也指出，盡管傳統(tǒng)上使用UDCA治療一般在12個(gè)月后進(jìn)行評(píng)價(jià)，實(shí)際上治療6個(gè)月后評(píng)估的結(jié)果同樣有效，患者可能獲益更大。

由于一部分應(yīng)答良好的患者仍有疾病繼續(xù)進(jìn)展并有發(fā)生各種不良事件的風(fēng)險(xiǎn)， 因此現(xiàn)有的生化應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)還有待進(jìn)一步完善。有證據(jù)表明，UDCA治療后的肝靜脈/門靜脈壓力梯度與PBC患者的非肝移植生存期相關(guān)，治療2～3年后壓力梯度下降達(dá)20%被視為風(fēng)險(xiǎn)降低。食管靜脈曲張是預(yù)后不良因素，本中心提倡對(duì)PBC患者定期行內(nèi)鏡檢查，評(píng)估門靜脈高壓及食管靜脈曲張的情況。迄今為止，尚無(wú)可靠的非侵入性手段用于評(píng)估門靜脈高壓。APRI指數(shù)，即AST/PLT比值可用于預(yù)測(cè)門靜脈壓力及肝纖維化狀況[21-22]。一項(xiàng)納入了386例患者的多中心研究結(jié)果表明，基線和治療1年后的APRI評(píng)分是非肝移植生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子?；€水平APRI>0.54提示死亡或肝移植，即使UDCA治療1年后獲得生化應(yīng)答，但APRI>0.54的患者預(yù)后明顯劣于APRI達(dá)標(biāo)患者，而生化無(wú)應(yīng)答且APRI>0.54的患者預(yù)后最差[21]。本中心建議患者3～6個(gè)月定期隨訪，評(píng)價(jià)治療效果及疾病進(jìn)展?fàn)顩r。

表1 PBC患者對(duì)UDCA治療的應(yīng)答評(píng)估

評(píng)分系統(tǒng)治療時(shí)間(月)評(píng)分參數(shù)UK-PBC 12 治療12個(gè)月的膽紅素、ALP和AST(或ALT)?；€時(shí)的Alb和PLT水平GLOBE 12 治療12個(gè)月的膽紅素、ALP、Alb和PLT?；€時(shí)的年齡

3 PBC的組織學(xué)及無(wú)創(chuàng)檢查

PBC的診斷主要依靠臨床癥狀以及血清學(xué)檢測(cè)，但當(dāng)診斷存疑時(shí)，肝活組織檢查的作用是無(wú)可替代的，且肝活組織檢查可以提供疾病活躍程度及嚴(yán)重程度等關(guān)鍵信息。當(dāng)前有數(shù)個(gè)PBC的組織學(xué)評(píng)價(jià)系統(tǒng)[23-24]，包括準(zhǔn)確評(píng)估可能出現(xiàn)的界板炎癥、膽管缺失、慢性膽汁淤積和纖維化程度等參數(shù)對(duì)于PBC患者的生化應(yīng)答以及臨床轉(zhuǎn)歸的預(yù)測(cè)均有重要作用(表2)。組織學(xué)檢查是評(píng)估肝纖維化進(jìn)展的金標(biāo)準(zhǔn)，但該檢查存在有創(chuàng)性、局部組織不一定能夠代表病變?nèi)驳染窒扌?，常?guī)使用組織學(xué)檢查對(duì)PBC患者進(jìn)行分層比較困難。因此無(wú)創(chuàng)性評(píng)估手段越來(lái)越多地應(yīng)用于評(píng)估肝纖維化的組織學(xué)分期[25-26]。目前至少有2項(xiàng)關(guān)于瞬時(shí)彈性成像評(píng)估PBC肝纖維化的大型隊(duì)列研究，其中1項(xiàng)單中心回顧性研究[25]顯示瞬時(shí)彈性成像是獨(dú)立于生化應(yīng)答的預(yù)后因子。肝硬度檢測(cè)除了反映肝纖維化程度，也會(huì)受到肝外膽汁淤積的影響，因此不一定能夠反映疾病全貌。有研究[27]表明，當(dāng)PBC患者的肝硬度值(LSM)>9.6 kPa，或每年LSM增加>2.1 kPa時(shí)，提示臨床發(fā)生肝移植、肝病相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)升高。ELF評(píng)分增加1分，則肝相關(guān)不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加3倍。

表2 PBC活組織檢查的病理特點(diǎn)及預(yù)后

4 PBC的藥物治療

口服UDCA的療效已被大量臨床研究廣泛證實(shí)，國(guó)內(nèi)外指南均推薦所有PBC患者終身服用UDCA(13～15 m·kg-1·d-1)，可延緩組織學(xué)進(jìn)展，明顯延長(zhǎng)患者非肝移植生存期。但仍有約40%患者對(duì)UDCA治療應(yīng)答不佳，其發(fā)生肝病不良事件的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。

4.1 奧貝膽酸(OCA) OCA是核受體法尼酯X受體(FXR)的配體，通過(guò)激活FXR信號(hào)通路調(diào)節(jié)膽汁酸合成、分泌、轉(zhuǎn)運(yùn)及減毒等各個(gè)環(huán)節(jié)，從而減輕PBC患者的膽汁淤積狀態(tài)。OCA的Ⅲ期臨床研究[28]表明，在ALP>1.67×ULN和(或)TBil升高<2×ULN的患者中有明顯療效，歐洲肝病學(xué)會(huì)指南推薦對(duì)符合以上條件且對(duì)UDCA應(yīng)答不佳的患者使用OCA治療。OCA治療的主要副作用是瘙癢，瘙癢也是導(dǎo)致臨床研究中受試者退出的主要原因。指南推薦OCA治療起始劑量為5 mg，根據(jù)患者的耐受性，6個(gè)月后加至10 mg。OCA有望改善PBC患者的長(zhǎng)期預(yù)后，但目前該藥每年花費(fèi)為69 350美元，遠(yuǎn)高于患者可接受的成本效益(18 450美元/年)，使大量患者短期內(nèi)無(wú)法受益[29]。

4.2 布地奈德 部分PBC患者的肝活組織檢查可發(fā)現(xiàn)肝界板炎癥，針對(duì)該類患者應(yīng)用布地奈德能夠改善其生化學(xué)及組織學(xué)應(yīng)答[30]，UDCA聯(lián)合布地奈德6～9 mg/d的療效優(yōu)于UDCA單藥治療。布地奈德是肝首過(guò)效應(yīng)的糖皮質(zhì)激素，口服后90%的藥物可在肝內(nèi)進(jìn)行首過(guò)代謝，從而降低了激素所致的全身不良反應(yīng)。隨著肝硬化和門靜脈高壓的出現(xiàn)，布地奈德的藥代動(dòng)力學(xué)也隨之發(fā)生改變，導(dǎo)致其在體內(nèi)的水平增加，因此不適于PBC晚期患者的治療。

4.3 貝特類藥物 貝特類藥物包括匹立尼酸(Wy-14 643)、氯貝特、苯扎貝特和非諾貝特等是過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體家族PPARα的人工合成激活劑。近年研究表明PPARα通路可以從減少膽汁酸的合成，調(diào)節(jié)膽汁酸成分，降低其細(xì)胞毒性，促進(jìn)膽汁的排泄，抑制炎癥反應(yīng)多種途徑改善肝細(xì)胞膽汁淤積。有關(guān)苯扎貝特的報(bào)道多來(lái)自日本，有研究[31]顯示，UDCA療效不佳的PBC患者在加用苯扎貝特后血清ALP下降62.5%；另有報(bào)道稱，苯扎貝特單藥治療或聯(lián)合UDCA治療均可改善PBC患者的膽汁淤積。最近一項(xiàng)Meta分析[32]納入了6項(xiàng)來(lái)自日本的苯扎貝特隨機(jī)臨床試驗(yàn)，結(jié)果提示與無(wú)干預(yù)組或單用UDCA組相比，苯扎貝特治療可降低PBC患者的ALP水平。與日本不同，美國(guó)及中國(guó)等國(guó)家使用苯扎貝特并不普遍，多使用非諾貝特進(jìn)行血脂紊亂的治療。近年來(lái)，也出現(xiàn)了許多嘗試使用非諾貝特治療PBC的報(bào)道。相關(guān)研究結(jié)果提示對(duì)于UDCA治療不佳的PBC患者加用非諾貝特后可明顯降低ALP、GGT、ALT、AST及膽固醇等生化指標(biāo)，還能降低IgM水平。2015年一項(xiàng)薈萃分析[33]表明， 對(duì)于UDCA應(yīng)答不佳的患者使用非諾貝特聯(lián)合UDCA治療后，可顯著改善患者生化指標(biāo)及IgM水平，完全應(yīng)答率提高至44%～88%。整體來(lái)說(shuō)PBC患者對(duì)非諾貝特治療耐受良好。新型PPARα激動(dòng)劑(MBX8025)治療UDCA無(wú)應(yīng)答PBC患者的安全性和有效性的臨床試驗(yàn)(NCT2609048)已經(jīng)結(jié)束，但尚未見結(jié)果報(bào)道。

4.4 PBC的膳食補(bǔ)充 骨質(zhì)疏松是PBC常見的并發(fā)癥，因此患者應(yīng)定期檢測(cè)血清維生素D水平，并補(bǔ)充鈣片和維生素D。必要時(shí)也可以使用二磷酸鹽，但由于其可引起胃炎及食管炎，因此不推薦存在食管靜脈曲張的患者使用。由于膽汁淤積影響PBC患者的膽汁分泌，進(jìn)而影響其脂肪吸收，并可能引起脂溶性維生素缺乏，因此PBC患者應(yīng)考慮監(jiān)測(cè)維生素A、D、E、K的水平，并進(jìn)行相應(yīng)補(bǔ)充[34-35]。

5 PBC的治療管理流程

由于PBC的異質(zhì)性，不同特點(diǎn)的PBC患者的轉(zhuǎn)歸預(yù)后大不相同。因此對(duì)患者進(jìn)行及時(shí)合理的病情評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)分層有利于患者的個(gè)體化管理，高風(fēng)險(xiǎn)患者更加可能受益于各種臨床研究。2016年《Hepatology》上提出的PBC患者入組臨床研究流程可視為一項(xiàng)PBC患者的管理流程(圖1)[36]。確診PBC的患者經(jīng)UDCA規(guī)范治療12個(gè)月后，開始評(píng)估生化應(yīng)答情況。但是如果患者符合：抗gp210陽(yáng)性、基線LSM>9.6 kPa、發(fā)病年齡<50歲等危險(xiǎn)因素，則考慮提前至治療6個(gè)月后進(jìn)行評(píng)估。生化應(yīng)答不佳者，如轉(zhuǎn)氨酶升高明顯(>5×ULN)，推薦行肝活組織檢查以評(píng)價(jià)界板性肝炎的嚴(yán)重程度；無(wú)明顯轉(zhuǎn)氨酶升高者，可入組至相應(yīng)臨床研究。在生化應(yīng)答完全的患者中，應(yīng)進(jìn)一步評(píng)價(jià)：APRI指數(shù)如>0.54，或每年LSM增長(zhǎng)>2.1 kPa，或PBC評(píng)分系統(tǒng)如GLOBE評(píng)分增加，則仍應(yīng)視為風(fēng)險(xiǎn)較高人群，可入組至相應(yīng)的臨床研究。

圖1 PBC患者入組臨床研究的洗程建議

肝移植后PBC的復(fù)發(fā)以及監(jiān)測(cè)管理：UDCA治療能夠極大地改善PBC的病程及臨床轉(zhuǎn)歸，但仍有約1/4的PBC患者最終由于終末期肝硬化、肝細(xì)胞癌及無(wú)法改善的瘙癢而轉(zhuǎn)行肝移植手術(shù)。PBC患者移植術(shù)后的生存預(yù)后較好，據(jù)歐洲肝移植登記中心[37]報(bào)道，PBC患者移植后1年和5年生存率分別為90%和83%?；颊咭浦埠蟮纳钯|(zhì)量取決于PBC的復(fù)發(fā)情況，相關(guān)研究結(jié)論可能受到樣本量、隨訪時(shí)間及診斷復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)等因素影響，不同中心報(bào)道的復(fù)發(fā)率相差較大。在慣例進(jìn)行肝活組織檢查的中心所報(bào)道的復(fù)發(fā)率為10.9%～42.3%。近年一項(xiàng)納入1241例PBC患者的薈萃分析[38]結(jié)果顯示，隨訪時(shí)間中位數(shù)46.5個(gè)月時(shí)復(fù)發(fā)率為18%。目前被廣泛接受的移植后復(fù)發(fā)PBC診斷標(biāo)準(zhǔn)是由Hubscher等[39]提出的：持續(xù)出現(xiàn)AMA、IgM升高以及組織學(xué)符合PBC的特征(淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)、淋巴細(xì)胞聚集、上皮樣肉芽腫及膽管損傷)。由于PBC病程進(jìn)展緩慢，因此相對(duì)于丙型肝炎、AIH、原發(fā)性硬化性膽管炎復(fù)發(fā)的肝移植患者，PBC患者移植物喪失功能的風(fēng)險(xiǎn)最低。目前對(duì)于復(fù)發(fā)性PBC尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，觀察性資料認(rèn)為重新使用UDCA可明顯改善肝酶學(xué)。有回顧性多中心研究[40]表明，預(yù)防性使用UDCA可明顯降低PBC復(fù)發(fā)率。

6 小結(jié)

近年來(lái)人們對(duì)PBC的疾病特點(diǎn)及其疾病的異質(zhì)性認(rèn)識(shí)已有很大的提高。如何盡早準(zhǔn)確識(shí)別出難治性PBC患者并予以針對(duì)性治療是PBC診治中的關(guān)鍵問(wèn)題，相關(guān)問(wèn)題尚需大量的研究探討，尤其是前瞻性收集臨床生化樣本，并與配對(duì)的長(zhǎng)期臨床隨訪資料共同分析，可能有助于難治性PBC的診斷及內(nèi)在機(jī)制研究。少數(shù)患者盡管到達(dá)生化應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)，但仍會(huì)發(fā)生各種肝病相關(guān)不良事件；或者應(yīng)答良好的患者在一段時(shí)間后實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)再度上升，這類患者也是臨床工作中應(yīng)予重視的對(duì)象，其潛在機(jī)制及臨床特點(diǎn)還有待進(jìn)一步研究。只有通過(guò)觀察PBC患者臨床癥狀、檢測(cè)指標(biāo)的變化，對(duì)不同患者實(shí)現(xiàn)治療分層化的管理，才能使低風(fēng)險(xiǎn)的PBC患者得到規(guī)范化治療，使高風(fēng)險(xiǎn)患者可能從各種精心設(shè)計(jì)的臨床研究中獲益。

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引證本文：CHEN Y, HAN Y. Clinical features of primary biliary cholangitis and stratified treatment management[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(11): 2095-2100. (in Chinese)

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(本文編輯：邢翔宇)

Clinicalfeaturesofprimarybiliarycholangitisandstratifiedtreatmentmanagement

CHENYu,HANYing.

(DepartmentofGastroenterology,XijingHospitalAffiliatedtotheFourthMilitaryMedicalUniversity,Xi′an710032,China)

Primary biliary cholangitis (PBC) is a disease with relatively strong heterogeneity, and different patients may have great differences in clinical process and phenotypes. Therefore, long-term treatment and follow-up are necessary for accurate risk stratification of these patients. Observation of clinical symptoms of PBC patients, measurement of the changes in related indices, and individualized management for each patient helps to provide standard treatment for low-risk PBC patients and bring benefits to high-risk patients through well-designed clinical studies.

cholangitis, biliary; clinical protocols； disease management

R575.22

A

1001-5256(2017)11-2095-06

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.009

2017-08-06；

2017-08-31。

陳瑜(1979-)，女，主治醫(yī)師，副教授，主要從事自身免疫性肝病的診斷治療及發(fā)病機(jī)制研究的工作。

韓英，電子信箱：hanying@fmmu.edu.cn。