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        在模擬人工胃腸道環(huán)境中博落回主要生物堿類成分的穩(wěn)定性特征分析△

        2017-11-21 07:15:14張換成陳梅柳亦松唐昭山曾建國(guó)劉兆穎
        中國(guó)現(xiàn)代中藥 2017年10期
        關(guān)鍵詞:白屈菜博落回腸液

        張換成,陳梅,柳亦松,唐昭山,曾建國(guó)*,劉兆穎*

        (1.湖南農(nóng)業(yè)大學(xué) 獸用中藥資源與中獸藥創(chuàng)制國(guó)家地方聯(lián)合工程研究中心,湖南 長(zhǎng)沙 410128;2.湖南農(nóng)業(yè)大學(xué) 動(dòng)物醫(yī)學(xué)院,湖南省獸藥工程技術(shù)研究中心,湖南 長(zhǎng)沙 410128;3.湖南美可達(dá)生物資源股份有限公司,湖南 長(zhǎng)沙 410005)

        ·基礎(chǔ)研究·

        在模擬人工胃腸道環(huán)境中博落回主要生物堿類成分的穩(wěn)定性特征分析△

        張換成1,2,陳梅1,2,柳亦松1,2,唐昭山3,曾建國(guó)1,2*,劉兆穎1,2*

        (1.湖南農(nóng)業(yè)大學(xué) 獸用中藥資源與中獸藥創(chuàng)制國(guó)家地方聯(lián)合工程研究中心,湖南 長(zhǎng)沙 410128;2.湖南農(nóng)業(yè)大學(xué) 動(dòng)物醫(yī)學(xué)院,湖南省獸藥工程技術(shù)研究中心,湖南 長(zhǎng)沙 410128;3.湖南美可達(dá)生物資源股份有限公司,湖南 長(zhǎng)沙 410005)

        目的為解釋博落回中4個(gè)生物堿(原阿片堿、別隱品堿、血根堿、白屈菜紅堿)生物利用低的原因,對(duì)這四個(gè)生物堿在模擬人工胃腸道環(huán)境下的穩(wěn)定性進(jìn)行考察。方法采用HPLC測(cè)定博落回中4個(gè)生物堿在不同pH緩沖液、人工胃液(pH=1.3)和人工腸液(pH=6.8)中的穩(wěn)定性。結(jié)果原阿片堿和別隱品堿在酸性、中性、堿性、人工胃液及人工腸液環(huán)境下8 h回收率為97.16%~101.89%;血根堿在pH=6.8磷酸鹽緩沖液、水、pH=7.8~8.0 磷酸鹽緩沖液及人工腸液中8 h回收率為48.81%~60.53%;白屈菜紅堿在pH=5.8磷酸鹽緩沖液、pH=6.8磷酸鹽緩沖液、水及人工腸液中8 h的回收率為81.21%~93.48%;在pH=7.8~8.0 磷酸鹽緩沖液中8 h回收率為57.43%。結(jié)論原阿片堿和別隱品堿的穩(wěn)定性不受pH的影響,血根堿和白屈菜紅堿隨pH升高穩(wěn)定性降低,博落回中4個(gè)生物堿在模擬人工胃腸道環(huán)境中的穩(wěn)定性結(jié)果與其在不同pH環(huán)境中一致,為闡明博落回散在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)提供科學(xué)依據(jù)。

        博落回;血根堿;白屈菜紅堿;胃腸道穩(wěn)定性

        博落回Macleayacordata(Willd.)R.Br.屬于罌粟科博落回屬植物,主要分布于中國(guó)西北以及西南部、東南亞、北美洲和歐洲,在中國(guó)已有1000多年的用藥歷史[1]。國(guó)內(nèi)外研究表明,博落回具有抗菌[2]、殺蟲[3-5]、抗炎[6]、抗腫瘤[7-9]、改善肝功能和增強(qiáng)免疫力[10]、調(diào)節(jié)腸道菌群[11]、抗血小板聚集[12]等作用。博落回已被開發(fā)為不同的產(chǎn)品,廣泛應(yīng)用于家禽疾病治療、飼料添加、生物殺蟲、能源調(diào)節(jié)等領(lǐng)域[13]。長(zhǎng)久以來,國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)博落回的研究主要集中在其化學(xué)成分和藥理作用[14],博落回中生物堿的胃腸道穩(wěn)定性研究少見報(bào)道。目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道了約30個(gè)博落回生物堿[13],其中4個(gè)主要生物堿(原阿片堿、別隱品堿、血根堿、白屈菜紅堿)具有顯著生物活性[15]。有文獻(xiàn)報(bào)道,血根堿在給藥后,主要分布在腸道,生物利用度偏低[16]。在不同pH介質(zhì)中,血根堿存在亞胺型(SA+)和烷基醇胺型(SAOH)兩種形式,pH小于6時(shí)主要以亞胺型(SA+)存在[17-18]。本實(shí)驗(yàn)室懷疑血根堿生物利用度低與胃腸道的pH值有關(guān),因此本文采用離體實(shí)驗(yàn)法[19-20]分別考察博落回中原阿片堿、別隱品堿、血根堿、白屈菜紅堿在不同pH緩沖液、人工胃液、人工腸液中的穩(wěn)定性,為闡明博落回中4個(gè)生物堿的藥物代謝動(dòng)力學(xué)提供科學(xué)依據(jù)。

        1 儀器與試藥

        Agilent 1260高效液相色譜儀(美國(guó)Agilent公司),Agilent 5 TC-C18色譜柱(250 mm×4.6 mm,5 μm);KQ-5200DE型超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司);AE240型電子天平(上海梅特勒-托利多儀器有限公司);HERMLE Z323K型低溫高速離心機(jī)(德國(guó)Hermle公司);Milli-Q Advantage A10系統(tǒng)(美國(guó)MILLPORE公司)。

        原阿片堿(純度>98%)、別隱品堿(純度>98%)、血根堿(純度>95%)和白屈菜紅堿(純度>95%)由湖南美可達(dá)生物資源有限公司提供;胃蛋白酶(1∶10 000)、胰蛋白酶(1∶250),購(gòu)自美國(guó)Sigma公司;乙腈、甲醇為色譜純,水為超純水,鹽酸、氫氧化鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀為分析純。

        2 方法

        2.1 色譜條件

        參照本實(shí)驗(yàn)室方法[21]改進(jìn)。色譜柱:Agilent 5 TC-C18(250 mm×4.6 mm,5 μm);流動(dòng)相:乙腈-0.2%甲酸溶液,按程序洗脫(0~14 min,乙腈25%;14~27 min,乙腈25%~60%;27~29 min,乙腈60%~25%;29~35 min,乙腈25%);流速:0.8 mL·min-1;檢測(cè)波長(zhǎng):284 nm;柱溫:35 ℃;進(jìn)樣量:10 μL。

        2.2 穩(wěn)定性考察

        2.2.1 儲(chǔ)備液的配制 分別精密稱取原阿片堿、別隱品堿、血根堿、白屈菜紅堿5.0 mg,置于50 mL容量瓶?jī)?nèi),用甲醇溶液定容。

        2.2.2 溶液制備

        2.2.2.1 不同pH溶劑制備 按照《中華人民共和國(guó)藥典》2010年版二部附錄,配制pH=1鹽酸液、pH=2.5磷酸鹽緩沖液、pH=5.8磷酸鹽緩沖液、pH=6.8磷酸鹽緩沖液、水、pH=7.8~8.0磷酸鹽緩沖液。

        2.2.2.2 供試液制備 精密移取儲(chǔ)備液1 mL于10 mL容量瓶中,分別加入上述6種溶液,定容,搖勻,置37 ℃恒溫水浴鍋,分別于0、0.5、1、2、4、6、8 h取樣0.8 mL置于2.0 mL離心管中,加入0.8 mL甲醇,混合,搖勻,離心(12 000 r·min-1)1 min,上清液過0.22 μm微孔有機(jī)濾膜。

        2.2.2.3 實(shí)驗(yàn)方法 取上述供試液按照2.1項(xiàng)下條件進(jìn)行HPLC分析。

        2.2.3 人工胃液和人工腸液

        2.2.3.1 人工胃液制備 取濃鹽酸9 mL,加至800 mL超純水中,用1 mol·L-1鹽酸調(diào)節(jié)pH值至1.3;取胃蛋白酶10.0 g溶于100 mL超純水。兩液混合,搖勻,加超純水稀釋至1000 mL。

        2.2.3.2 人工腸液制備 精密稱取磷酸二氫鉀6.8 g,加超純水溶解至500 mL,用0.4%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.8;取胰蛋白酶10.0 g溶于100 mL超純水。兩液混合,搖勻,加超純水稀釋至1000 mL。

        2.2.3.3 供試液制備 同2.2.2項(xiàng)下,加入溶液為人工胃液和人工腸液。

        2.2.3.4 實(shí)驗(yàn)方法 取上述供試液按照2.1項(xiàng)下條件進(jìn)行HPLC分析。

        2.3 數(shù)據(jù)處理

        用回收率表示生物堿的穩(wěn)定性,用單點(diǎn)校正法計(jì)算回收率,HPLC分析后記錄各生物堿峰面積,按公式(1)計(jì)算生物堿回收率。

        (1)

        3 結(jié)果

        3.1 博落回中4個(gè)生物堿在不同pH條件下的穩(wěn)定性結(jié)果

        由圖1可知,原阿片堿和別隱品堿在pH=1鹽酸液、pH=2.5磷酸鹽緩沖液、pH=5.8磷酸鹽緩沖液、pH=6.8磷酸鹽緩沖液、水、pH=7.8~8.0磷酸鹽緩沖液中8 h的回收率為97.16%~101.89%。由此可得,原阿片堿和別隱品堿的穩(wěn)定性不受pH影響,在酸性、中性、堿性條件下均穩(wěn)定。

        血根堿在pH=1鹽酸液、pH=2.5磷酸鹽緩沖液中8 h的回收率為100.30%~100.60%;在pH=5.8磷酸鹽緩沖液中8 h的回收率為86.63%;在pH=6.8磷酸鹽緩沖液、水、pH=7.8~8.0磷酸鹽緩沖液中8 h回收率為48.81%~57.14%。由此可得,血根堿的穩(wěn)定性受pH影響,血根堿在酸性條件下較穩(wěn)定,在中性和堿性條件下不穩(wěn)定。

        白屈菜紅堿在pH=1鹽酸液、pH=2.5磷酸鹽緩沖液中8 h的回收率為99.75%~100.02%;在pH=5.8磷酸鹽緩沖液、pH=6.8磷酸鹽緩沖液、水中8 h的回收率為81.21%~93.48%;在pH=7.8~8.0磷酸鹽緩沖液中8 h回收率為57.43%。由此可得,白屈菜紅堿的穩(wěn)定性受pH影響,白屈菜紅堿在酸性和中性條件下較穩(wěn)定,在堿性條件下不穩(wěn)定。

        3.2 博落回中4個(gè)生物堿在模擬胃腸道環(huán)境中的穩(wěn)定性結(jié)果

        由圖2可知,博落回中4個(gè)生物堿在人工胃液中8 h的回收率為99.04%~101.13%,由此可得,博落回中4個(gè)生物堿在人工胃液中均穩(wěn)定。這主要與人工胃液的pH值有較大關(guān)系,試驗(yàn)結(jié)果與4個(gè)生物堿在不同pH溶液中的穩(wěn)定性結(jié)果一致。

        原阿片堿和別隱品堿在人工腸液中8 h的回收率為97.76%~100.50%;白屈菜紅堿在人工腸液中8 h的回收率為87.89%;血根堿在人工腸液中8 h的回收率為60.53%。由此可得,原阿片堿和別隱品堿在人工腸液中均穩(wěn)定;白屈菜紅堿在人工腸液中較穩(wěn)定;血根堿在人工腸液中不穩(wěn)定。這主要與人工腸液的pH有較大關(guān)系,實(shí)驗(yàn)結(jié)果與4個(gè)生物堿在不同pH溶液中的穩(wěn)定性結(jié)果一致。

        注:A.原阿片堿;B.別隱品堿;C.血根堿;D.白屈菜紅堿。圖1 博落回中4個(gè)生物堿在不同pH條件下的穩(wěn)定性結(jié)果

        注:A.人工胃液;B.人工腸液。圖2 博落回中4個(gè)生物堿在模擬人工胃腸道環(huán)境中的穩(wěn)定性結(jié)果

        4 討論

        藥物的溶解性、穩(wěn)定性、膜通透性和首過作用等生物藥劑學(xué)性質(zhì)是影響藥物口服后經(jīng)胃腸道吸收的主要因素。藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性直接影響消化道內(nèi)的母體藥物量。消化液中的藥物有可能因其在胃腸道的不穩(wěn)定性而發(fā)生化學(xué)降解或者酶降解以及在腸道下段被腸內(nèi)細(xì)菌菌叢代謝,從而使得母體藥量減少,降低生物利用度[22]。

        本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,博落回4個(gè)生物中原阿片堿和別隱品堿的穩(wěn)定性不受pH影響,在酸性、中性、堿性條件下均穩(wěn)定;而血根堿和白屈菜紅堿的穩(wěn)定性均受pH影響。血根堿在酸性條件下較穩(wěn)定,在中性和堿性條件下不穩(wěn)定,白屈菜紅堿在酸性和中性條件下較穩(wěn)定,在堿性條件下不穩(wěn)定。結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道一致[17-18]。同時(shí),博落回中4個(gè)生物堿在模擬胃腸道環(huán)境中的穩(wěn)定性結(jié)果和其在不同pH條件下的結(jié)果一致。

        有研究表明,食物在胃內(nèi)停留時(shí)間為1~2 h,最長(zhǎng)達(dá)4 h,飯前pH=1~3.5,飯后pH最高達(dá)5;食物在小腸內(nèi)停留時(shí)間為3~8 h,pH=6.4~7.4[23-24],營(yíng)養(yǎng)成分的吸收主要在小腸段。血根堿和白屈菜紅堿在胃液中主要以離子形式(SA+)存在,不易被吸收;血根堿和白屈菜紅堿在小腸液中主要以分子形式(SAOH)存在,其堿基是親脂性的,所以比較容易通過親脂擴(kuò)散方式被腸道吸收[25]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,血根堿和白屈菜紅堿在人工胃液中穩(wěn)定,在人工腸液中不穩(wěn)定,導(dǎo)致其吸收減少,這也可能是血根堿和白屈菜紅堿生物利用度較低的原因。

        本文采用離體實(shí)驗(yàn)法考察博落回中4個(gè)生物堿在不同pH緩沖液、人工胃液、人工腸液中的穩(wěn)定性,對(duì)進(jìn)一步研究博落回中4個(gè)生物堿的吸收代謝情況及成藥后的劑型設(shè)計(jì)有一定的指導(dǎo)意義,對(duì)解釋其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)有重要作用。

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        StabilityAnalysisofMajorAlkaloidsinMacleayacordataunderSimulatedGastrointestinalEnvironment

        ZHANG Huancheng1,2,CHEN Mei1,2,LIU Yisong1,2,TANG Zhaoshan3,ZENG Jianguo1,2*,LIU Zhaoying1,2*

        (1.NationalandLocalUnionEngineeringResearchCenterfortheVeterinaryHerbalMedicineResourcesandInitiative,
        HunanAgriculturalUniversity,Changsha410128,China;2.NationalandProvincialUnionEngineeringResearchCenterfortheVeterinaryHerbalMedicineResourcesandInitiative,HunanAgriculturalUniversity,Changsha410128,China;3.MicoltaBiologicalResourceINC,Changsha410005,China)

        Objective:In order to explain the reasons of low bioavailability of four alkaloids (protopine,allocryptopine,sanguinarine,chelerythrine) inMacleayacordata,the study explored the stability of four alkaloids in the simulated gastrointestinal environment.MethodsA high performance liquid chromatography method was used to determine the stability of four alkaloids inM.cordataunder the environment of different pH media,artificial gastric juice (pH=1.3) and artificial intestinal juice (pH=6.8).ResultsThe recovery rate of protopine and allocryptopine were ranging from 97.16% to 101.89% in the environment of acidic,neutral,alkalinity media,artificial gastric juice and artificial intestinal juice for 8 h.The recovery rate of sanguinarine was 48.81%-60.53% in the environment of pH=6.8 phosphate buffer solution (PBS),water,pH=7.8-8.0 PBS and artificial intestinal juice for 8 h.The recovery rate of chelerythrine was 81.21%-93.48% in the environment of pH=5.8 PBS,pH=6.8 PBS,water and artificial intestinal juice for 8 h,while in the environment of pH=7.8-8.0 PBS for 8 h,the recovery rate of chelerythrine was 57.43%.ConclusionThe stability of protopine and allocryptopine was not affected by pH.While along with the increase of pH,the stability of sanguinarine and chelerythrine was reduced.The stability of four alkaloids inM.cordataunder the simulated gastrointestinal environment accorded with the environment of different pH media.The results provide a scientific basis for clarifying the pharmacokinetic characteristics of Sangrovit.

        Macleayacordata;sanguinarine;chelerythrine;gastrointestinal tract stability

        湖南省科技重點(diǎn)計(jì)劃(2016SK3002);湖南省自然科學(xué)基金(2017JJ1017)

        *

        曾建國(guó),博士生導(dǎo)師,教授,研究方向:中藥資源與綜合利用,Tel:(0731)84673824,E-mail:zengjianguo@hunau.edu.cn;劉兆穎,碩士生導(dǎo)師,副教授,研究方向:獸醫(yī)藥理學(xué)與毒理學(xué),E-mail:liu_zhaoying@sina.com

        10.13313/j.issn.1673-4890.2017.10.007

        2017-02-22)

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