·國外醫(yī)學(xué)動(dòng)態(tài)·

聚 焦 疼 痛

循標(biāo)治本——細(xì)分疼痛類型會(huì)改善治療效果(Michael Eisenstein)

2014年丹麥神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生Sindrup報(bào)告的一項(xiàng)關(guān)于改進(jìn)現(xiàn)有疼痛治療模式的臨床研究。標(biāo)志著臨床對(duì)于神經(jīng)病理性疼痛的治療認(rèn)識(shí)開始轉(zhuǎn)變。對(duì)于神經(jīng)病理性疼痛的治療，Sindrup依據(jù)疼痛的癥狀表現(xiàn)來分類進(jìn)行治療，其結(jié)果優(yōu)于傳統(tǒng)的病因分類治療。疼痛可表現(xiàn)為燒灼樣、電擊樣、麻木或針刺感等，因損傷原因而不同。皰疹后神經(jīng)痛通常是自發(fā)的電擊樣疼痛，但是在有些人也可以表現(xiàn)為痛覺超敏。應(yīng)用多種問卷量表將疼痛癥狀細(xì)分，對(duì)于明確疼痛性質(zhì)和治療有著重要意義。例如，奧卡西平對(duì)溫度和針扎反應(yīng)過度的疼痛類型效果好于反應(yīng)非過度型三倍以上。臨床上使用問卷、QST、皮膚活檢甚至基因檢查等多種工具將疼痛細(xì)分，可能會(huì)提高藥物治療的有效率和針對(duì)性。

尚不完整的拼圖 ——精準(zhǔn)尋找慢性疼痛的病因(Eryn Brown)

許多學(xué)者研究慢性疼痛的基因, 希望找到治療的靶點(diǎn)。盡管許多基因已被證實(shí)與疼痛相關(guān)，至今未有突破性的發(fā)現(xiàn)。在相關(guān)領(lǐng)域有兩種研究策略。第一種方案通過研究罕見的家族性疼痛障礙來發(fā)現(xiàn)單基因突變。例如，遺傳性紅斑肢痛癥在全球存在于30～40個(gè)家族中，它就是由于單基因突變導(dǎo)致鈉離子通道NaV1.7過度興奮。如果未來能找到NaV1.7的抑制物，則可能治療遺傳性紅斑肢痛。第二種方案是在大量疼痛病人中篩查DNA，尋找和疼痛相關(guān)的基因變異。研究證實(shí)，與許多慢性疾病相同，慢性疼痛是由基因和環(huán)境共同作用產(chǎn)生，而相關(guān)的基因可能成百上千。研究的局限性在于基因組篩查通常不足以發(fā)現(xiàn)變異，而慢性疼痛的臨床分類還不夠細(xì)致。有些學(xué)者已經(jīng)開始表觀基因組的研究，希望揭示疼痛的更多遺傳學(xué)信息。

展示疼痛的位置——現(xiàn)代科技正在揭示疼痛模式(Simon Makin)

英國Reading大學(xué)的神經(jīng)學(xué)者應(yīng)用功能磁共振研究疼痛在大腦中的激活部位。通過這個(gè)方法，既可以提供一個(gè)衡量疼痛的客觀方法，又可以研究急性和慢性疼痛的不同。疼痛通常和諸多區(qū)域構(gòu)成的“疼痛矩陣”相關(guān)聯(lián)，包括軀體感覺皮層、扣帶回前部、島葉、前額葉以及丘腦。研究者應(yīng)用機(jī)器-學(xué)習(xí)技術(shù)區(qū)分不同疼痛的特征模式，例如生理和心理的疼痛、造成痛感和不造成痛感的高溫、預(yù)期和回憶的疼痛等。疼痛受期待(和安慰劑有關(guān))、注意力、情緒甚至個(gè)性等因素影響。研究證實(shí)很多因素可以改變疼痛的激活模式。

很多功能與解剖區(qū)域僅和慢性疼痛相關(guān)，而和急性疼痛無關(guān)。有研究證實(shí)，慢性疼痛的發(fā)展過程中，病人島葉和伏隔核的灰質(zhì)密度降低。此外，前額葉內(nèi)側(cè)與伏隔核的聯(lián)系增強(qiáng)預(yù)示慢性疼痛的發(fā)生，精準(zhǔn)度達(dá)80%。當(dāng)疼痛由急性向慢性轉(zhuǎn)變，大腦的激活向情感和獎(jiǎng)賞區(qū)域轉(zhuǎn)移。學(xué)者們?cè)趪X類動(dòng)物模型上已經(jīng)可以用抑制伏隔核神經(jīng)元的藥物阻止急性向慢性疼痛的轉(zhuǎn)化，而人類研究也正在進(jìn)行中。疼痛的影像學(xué)客觀化展現(xiàn)對(duì)于藥物研發(fā)和無法表達(dá)疼痛的人群（例如嬰兒、昏迷者、失智者）具有重要意義。這方面研究有一些進(jìn)展，然而仍有許多局限。有學(xué)者稱，我們可以通過影像學(xué)確認(rèn)某些疼痛，但永遠(yuǎn)不能通過影像學(xué)排除疼痛，因?yàn)槿说拇竽X有個(gè)體特異性。

疼痛也不平等——談性別在疼痛研究中的區(qū)別(Jeffrey Mogil)

疼痛和鎮(zhèn)痛方面的性別差異是真實(shí)存在而且非常明顯的。在研究生期間，Mogil偶然發(fā)現(xiàn)某種對(duì)雄性大鼠起作用的藥物在雌鼠上毫無效果。自此，他開始了疼痛的性別差異研究。盡管有大量的證據(jù)支持疼痛的性別差異，直至今天，許多疼痛領(lǐng)域的研究者仍沒有將雌性動(dòng)物納入研究中。數(shù)據(jù)顯示女性比男性對(duì)疼痛更敏感，忍受度更低。Mogil的研究發(fā)現(xiàn)：雄鼠和雌鼠在脊髓中參與疼痛處理的免疫細(xì)胞完全不同：雄鼠通過小膠質(zhì)細(xì)胞，而在雌鼠中是T細(xì)胞?；谠S多性別差異研究，在全球范圍內(nèi)正在出臺(tái)政策要求：臨床前實(shí)驗(yàn)要納入兩種性別的動(dòng)物。2014年，NIH（美國國立衛(wèi)生院）已要求在臨床前研究中考慮性別差異。然而，2015年“Pain”雜志發(fā)表的71篇使用鼠的研究性論文中，56篇僅研究了雄鼠，6篇僅研究雌鼠，6篇未披露動(dòng)物性別，而僅有3篇（4.2%）使用了兩種性別的動(dòng)物。研究中拒絕納入兩種性別的原因可能有：①研究者擔(dān)心納入雌性動(dòng)物會(huì)增加新的變量，因?yàn)榇菩詣?dòng)物有性激素的波動(dòng)；②擔(dān)心增加樣本數(shù)量和研究成本；③需要在動(dòng)物發(fā)情周期的不同階段重復(fù)研究。Mogil希望對(duì)疼痛研究同行傳遞一條信息：在研究中要納入兩種性別，這樣從大局看才能更加造福人類和社會(huì)。

真實(shí)的謊言——對(duì)“假藥”的真實(shí)反應(yīng)(Jo Marchant)

安慰劑的作用機(jī)制已經(jīng)被研究了幾十年，現(xiàn)在學(xué)者們傾向于認(rèn)為安慰劑不僅僅只是臨床研究的對(duì)照組，而本身可以成為一種治療手段。安慰劑的現(xiàn)代應(yīng)用始于1955年，美國醫(yī)生Henry Beecher通過分析了15項(xiàng)研究得出結(jié)論：不管病人的主訴是什么，三分之一的病人會(huì)對(duì)安慰劑有明顯反應(yīng)。安慰劑通常作為研究的對(duì)照組，但是現(xiàn)在有大量文獻(xiàn)提示：安慰劑真的可能有效。

1978年，神經(jīng)科學(xué)家Jon Levine做了一項(xiàng)研究：將生理鹽水靜脈注射入術(shù)后病人體內(nèi)并告之為嗎啡，結(jié)果三分之一病人感到疼痛明顯減輕，而加入納洛酮（阿片受體拮抗劑）后，病人的疼痛又重新出現(xiàn)。Levine的研究是革命性的，因?yàn)樗f明病人不是簡單想象或者裝作疼痛被安慰劑緩解。安慰劑的鎮(zhèn)痛效果是由內(nèi)啡肽、大麻素、多巴胺或者降低前列腺素介導(dǎo)。影像學(xué)也證實(shí)安慰劑可以改變腦內(nèi)的激活區(qū)域。安慰劑的效果與病人的期待相關(guān)，因此在真實(shí)的鎮(zhèn)痛藥之后使用安慰劑往往可以獲得良好效果。有研究提示，如果病人被告知藥物是安慰劑，仍可收到相當(dāng)?shù)男ЧＲ虼伺R床上有時(shí)會(huì)使用真實(shí)藥物和安慰劑各一半的處方。美國哈佛醫(yī)學(xué)院的學(xué)者Kaptchuk說，未來在某些情形下，醫(yī)生可能會(huì)坦誠的告之病人安慰劑也是治療的一部分。

嗎啡之外——不久的將來可能有替代選擇(James Mitchell Crow)

澳洲男孩Michael在15歲時(shí)被同學(xué)踢到背部造成椎間盤破裂。在接受了多達(dá)12輪手術(shù)、身上植入了許多骨科釘棒之后，他的疼痛仍然劇烈，難以入睡，大量強(qiáng)阿片類藥物無法緩解。這樣的病例其實(shí)并不少見：全球每五位成年人中就有一位持續(xù)受到疼痛困擾，通常還伴有睡眠缺失、抑郁、失業(yè)和家庭關(guān)系受到影響。和Michael受到明顯外傷不同，許多人的疼痛始于輕微的損傷。

針對(duì)這類慢性疼痛的有效藥物并不多，許多醫(yī)生因此會(huì)為病人開強(qiáng)阿片類藥物，這也導(dǎo)致阿片類藥物成癮日趨嚴(yán)重。研究者們?cè)噲D尋找新的替代治療方案。強(qiáng)阿片類藥物對(duì)于輔助治療和急性期治療效果好，然而長期使用可能導(dǎo)致耐藥或成癮。新的藥物如曲馬多（美國1995年批準(zhǔn)）和他噴他多（2008年批準(zhǔn)）在這方面較嗎啡有優(yōu)勢(shì)。南澳大利亞大學(xué)學(xué)者Julie Fleet指導(dǎo)產(chǎn)婦生產(chǎn)時(shí)使用芬太尼的鼻噴劑，收到了輔助鎮(zhèn)痛的滿意效果。此外，有學(xué)者研究內(nèi)啡肽的相似物在鎮(zhèn)痛方面的應(yīng)用。

急性疼痛轉(zhuǎn)變?yōu)槁蕴弁纯赡芎鸵韵乱蛩叵嚓P(guān)：之前已經(jīng)存在的焦慮、抑郁、已有疼痛、個(gè)體差異以及急性疼痛的程度。具備這些危險(xiǎn)因素的病人遇到急性疼痛后及時(shí)接受醫(yī)療干預(yù)可能減少發(fā)展為慢性疼痛的幾率。一旦發(fā)展為慢性疼痛，病人還可以接受脊髓電刺激來控制疼痛。隨著技術(shù)的進(jìn)步，脊髓電刺激的有效率顯著提高，因此它不應(yīng)該只是作為疼痛無法緩解時(shí)的最后選擇。文初提到的病人Michael接受了脊髓電刺激器的植入，并且配合藥物的綜合治療。現(xiàn)在，他已得到疼痛的明顯緩解，可以安然入睡、獨(dú)立生活、甚至到海外度假。

總之，新的藥物、儀器以及早期干預(yù)帶給病人更好的疼痛控制。

(van Hecke O,et al. Pain, 2014,155:654 ～ 662.喬梁 杜濤 譯 李勇杰 校 )

導(dǎo)語：2016年7月《Nature》推出疼痛?？?，分別從生理病理、診治現(xiàn)狀、發(fā)展前景、社會(huì)負(fù)擔(dān)等多角度介紹了疼痛，我刊編譯部分內(nèi)容與讀者分享。

10.3969/j.issn.1006-9852.2017.07.002