牛玉蘭 吳 倩 王家猛 周付成

1.江蘇省宿遷市傳染病防治中心感染科，江蘇宿遷 223800；2.江蘇省宿遷市鐘吾醫(yī)院感染科，江蘇宿遷 223800

兩種聚乙二醇干擾素分別聯(lián)合利巴韋林治療丙型病毒性肝炎療效分析

牛玉蘭1吳 倩1王家猛2周付成2

1.江蘇省宿遷市傳染病防治中心感染科，江蘇宿遷 223800；2.江蘇省宿遷市鐘吾醫(yī)院感染科，江蘇宿遷 223800

目的 探討聚乙二醇α-2a干擾素聯(lián)合利巴韋林及聚乙二醇α-2b干擾素聯(lián)合利巴韋林治療丙型肝炎的療效。方法 選取本院收治的丙型肝炎病例120例，分為派羅欣組及佩樂能組，每組60例，派羅新組給予聚乙二醇α-2a干擾素聯(lián)合利巴韋林治療，佩樂能組給予聚乙二醇α-2b干擾素聯(lián)合利巴韋林治療，對兩組患者病毒學(xué)應(yīng)答及副作用進(jìn)行統(tǒng)計分析。 結(jié)果 派羅欣組患者RVR率71.67%，EVR率91.67%，SVR率91.67%，流感樣癥狀83.33%，腹瀉21.67%，粒細(xì)胞下降68.33%，脫發(fā)11.67%，甲狀腺功能異常18.33%。佩樂能組患者RVR率73.33%，EVR率90.00%，SVR率90.00%，流感樣癥狀68.33%，腹瀉23.33%，粒細(xì)胞下降66.7%，脫發(fā)13.33%，甲狀腺功能異常16.67%。兩組患者RVR﹑EVR﹑SVR率無統(tǒng)計學(xué)差異，而流感樣癥狀佩樂能相對較少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），腹瀉﹑粒細(xì)胞下降﹑脫發(fā)及甲狀腺功能異常，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。 結(jié)論 派羅欣及佩樂能聯(lián)合利巴韋林治療丙型肝炎療效等同。目前兩種長效干擾素分別聯(lián)合利巴韋林仍然可以作為丙型肝炎治療的首選方法之一。

聚乙二醇干擾素α-2a；聚乙二醇干擾素α-2b；利巴韋林；丙型肝炎；病毒學(xué)應(yīng)答

丙型病毒性肝炎，目前在我國發(fā)病率在3.2%，多為散發(fā)，偶有爆發(fā)流行[1-2]。人群對丙型肝炎普遍易感，目前尚無有效的疫苗可以預(yù)防，而且一旦感染具有非常高的慢性化率，一般在55%～80%，平均慢性化率在60%。慢性丙型肝炎會逐步發(fā)展為肝硬化﹑肝癌，故丙型肝炎的及時發(fā)現(xiàn)﹑及時治療非常關(guān)鍵[3]。目前治療丙型肝炎有兩類藥物，一是干擾素+利巴韋林方案[2-3]，二是直接口服藥物（DAA）+利巴韋林方案。而在DAA尚未在我國上市之前，我國內(nèi)的丙型肝炎治療主要是干擾素+利巴韋林方案[2-3]。而目前應(yīng)用的干擾素有普通干擾素﹑長效干擾素。比較長用的長效干擾素有聚乙二醇α-2a干擾素（派羅欣），聚乙二醇α-2b干擾素（佩樂能）。某地區(qū)2013年出現(xiàn)丙型肝炎爆發(fā)，總例數(shù)為250例，當(dāng)時均收治在我院，當(dāng)時應(yīng)用派羅欣及佩樂能分別聯(lián)合利巴韋林治療，現(xiàn)在將兩者之間的療效及副作用等進(jìn)行分析比較。

表1 兩組患者在治療前一般資料比較

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年4月～2015年12月某地區(qū)出現(xiàn)丙型肝炎爆發(fā)，當(dāng)時收治在宿遷市鐘吾醫(yī)院感染科，選取丙型肝炎患者120例，其中女54例，男66例；年齡20～68歲，平均（42.5±10.8）歲，分為兩組，每組60例，每組患者組成﹑年齡﹑性別﹑病毒含量均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），兩者具有可比性。該研究分組經(jīng)醫(yī)院倫理委員會通過。診斷符合中華醫(yī)學(xué)會制定的《丙型肝炎防治指南》。120例患者中 HCV基因分型均為1b亞型。對上述病例排除肝硬化患者，排除HBV﹑HAV﹑HEV﹑HIV混合感染，排除嚴(yán)重的心肺腎功能疾病患者，治療前半年內(nèi)未進(jìn)行免疫類藥物應(yīng)用病史，排除妊娠或者哺乳期患者，排除嚴(yán)重的精神疾病病史患者。

1.2 治療方法

120例患者均應(yīng)用PR方案治療，分為派羅新組及佩樂能組，每組60例，他們均符合丙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，將他們的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。派羅新組予Peg-IFN α-2a（派羅欣，上海羅氏制藥有限公司，J20070055）180μg，皮下注射，每周一次，加RBV（江西匯仁藥業(yè)有限公司，H20033538）15mg/（kg·d）口服治療。佩樂能組給予Peg-IFN α-2b (佩樂能，美國先靈葆雅公司，JS20080075）1～1.5μg/kg，皮下注射，每周一次，加RBV（江西匯仁藥業(yè)有限公司，J20070055）15mg/（kg·d），口服治療。對 HCV 基因1b型及未分型患者療程為48周，對于HCV基因2a/3a型患者療程為24周。

1.3 觀察指標(biāo)及方法[1]

快速病毒學(xué)應(yīng)答（rapid virological response，RVR)治療第4周HVC-RNA不可測；早期病毒學(xué)應(yīng)答（early virological response，EVR)治療第 12周HVC-RNA較前下降＞2log；治療結(jié)束時病毒學(xué) 應(yīng) 答（end treatment virological response，ETVR)：治療結(jié)束時HVC-RNA 不可測；持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（sustained virological response，SVR)治 療 結(jié) 束 后第24周HVC-RNA 不可測；流感樣癥狀是指：應(yīng)用干擾素后出現(xiàn)的發(fā)熱﹑頭疼﹑全是肌肉酸痛不適等癥狀，一般發(fā)生在應(yīng)用干擾素的初期；粒細(xì)胞減少標(biāo)準(zhǔn)：指血常規(guī)檢測提示血中性粒細(xì)胞絕對值＜2.0×109/L，治療1個月內(nèi)每周檢測血常規(guī)，以后每月檢查；甲狀腺功能異常：是指在治療前無甲狀腺功能亢進(jìn)或減退患者在治療過程中或者治療結(jié)束后出現(xiàn)的甲狀腺功能亢進(jìn)或者減退。在治療過程中應(yīng)用化學(xué)發(fā)光法對TT3﹑TT4﹑FT3﹑FT4﹑TSH指標(biāo)進(jìn)行檢測，治療前及治療后每月檢查一次。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，采用χ2檢驗或者校正的χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

派羅欣組與佩樂能組患者在治療前一般資料比較。見表1。

2.2 兩種長效干擾素分別聯(lián)合利巴韋林治療病毒學(xué)應(yīng)答情況

派羅欣組患者共60例，治療后快速病毒學(xué)應(yīng)答43例（71.67%），早期病毒學(xué)應(yīng)答55例（91.67%），治療結(jié)束時病毒學(xué)應(yīng)答55例（91.67%），持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答55例（91.67%），在24周之后出現(xiàn)1例患者復(fù)發(fā)，隨訪96周病毒學(xué)應(yīng)答為54例（90%）。對應(yīng)的佩樂能組60例患者快速病毒學(xué)應(yīng)答44例（73.33%），早期病毒學(xué)應(yīng)答54例（90%），治療結(jié)束時病毒學(xué)應(yīng)答54例（90%），持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答54例（90%），隨訪96周病毒學(xué)應(yīng)答為54例（90%）。兩組病毒學(xué)應(yīng)答情況基本相同，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 派羅欣組與佩樂能組病毒學(xué)應(yīng)答率比較[n（%）]

表3 派羅欣組與佩樂能組患者在治療過程中的副作用比較[n（%）]

2.3 兩種長效干擾素分別聯(lián)合利巴韋林治療丙型肝炎副作用情況

干擾素聯(lián)合利巴韋林治療丙型肝炎，常見的副作用有流感樣癥狀﹑腹瀉﹑脫發(fā)﹑粒細(xì)胞減少﹑貧血﹑甲狀腺功能異常﹑精神異常等。本研究對120例患者常見的副作用進(jìn)行統(tǒng)計分析。派羅新組60例患者出現(xiàn)流感樣癥狀有51例，發(fā)生率為83.33%，而佩樂能組流感樣癥狀患者有41例，發(fā)生率為68.33%，兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。其他常見副作用，比如腹瀉﹑脫發(fā)﹑粒細(xì)胞減少﹑貧血﹑甲狀腺功能異常發(fā)生率兩種方案治療發(fā)生率相似，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

3 討論

丙型肝炎感染后慢性化率為55%～80%，也就是說大部分人感染丙型肝炎病毒后不能自然清除，而是形成慢性的肝炎[1-2]。慢性丙型肝炎經(jīng)5～10年可有20%～30%發(fā)展為肝硬化﹑肝癌。丙肝導(dǎo)致的肝硬化﹑肝癌較其他類型肝炎時間更短，病情隱匿，發(fā)病率更高。故發(fā)現(xiàn)丙型肝炎后給予迅速有效的治療可以大大減輕丙型肝炎的危害，減輕社會負(fù)擔(dān)。

雖然目前DAA藥物已經(jīng)在我國上市，但是DAA藥物應(yīng)用時間短，存在耐藥問題，長期預(yù)后不是非常明確，故干擾素聯(lián)合利巴韋林仍然是目前我國慢性丙型肝炎治療的主要方法[4-6]。干擾素通過誘導(dǎo)細(xì)胞合成抗病毒蛋白（AVP）發(fā)揮抗病毒效應(yīng)。干擾素首先作用于細(xì)胞的干擾素受體，經(jīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等一系列生化過程，激活細(xì)胞基因表達(dá)多種抗病毒蛋白，實現(xiàn)對病毒的抑制作用?？共《镜鞍字饕?′-5′寡核苷酸合成酶和蛋白激酶等。2′-5′寡核苷酸合成酶可以降解病毒mRNA，抑制翻譯轉(zhuǎn)錄過程，而蛋白激酶可以抑制病毒多肽鏈的合成，從而使病毒復(fù)制終止[7-9]。干擾素應(yīng)用過程中會出現(xiàn)流感樣癥狀﹑粒細(xì)胞減少﹑甲狀腺功能異常﹑胃腸道不適﹑脫發(fā)﹑精神異常等一系列副作用[9，11]。利巴韋林屬于廣譜抗病毒藥，為合成的核苷類抗病毒藥物，為一種前體藥物，能抑制肌苷酸-5-磷酸脫氫酶，阻斷肌苷酸轉(zhuǎn)化為鳥苷酸，干擾素聯(lián)合利巴韋林治療丙型肝炎，可以明顯提高病毒學(xué)應(yīng)答率，減少復(fù)發(fā)，但是同時也增加了藥物的副作用[10]。

普通干擾素分子量小，血藥濃度不穩(wěn)定，患者隔日一次注射，應(yīng)用不方便，降低了依從性，總體應(yīng)答率不是很高。比較常用的長效干擾素，分為Peg-IFNα-2a（派羅欣），Peg-IFNα-2b（佩樂能），兩者均為聚乙二醇化干擾素，分子量大，藥物半衰期長，體內(nèi)血藥濃度相對穩(wěn)定，應(yīng)用方便，患者依從性好[11]。目前長效干擾素為《丙型肝炎防治指南》推薦的含干擾素方案首選。聚乙二醇干擾素α-2a（派羅欣）是聚乙二醇（PEG）與重組干擾素α-2a（普通干擾素）結(jié)合形成的長效干擾素，分子量為40KD，使派羅欣半衰期延長，一般一周一次皮下注射即可使有效抗病毒血藥濃度維持一周；聚乙二醇干擾素α-2b（佩樂能）是重組人干擾素α-2b與單甲氧基聚乙二醇的共價結(jié)合物，其平均分子量為31.3KD，2004年5月在中國獲得批準(zhǔn)用于治療慢性丙型肝炎。這兩種長效干擾素在治療丙型肝炎方面的療效比較目前文獻(xiàn)報道不多，而且觀點不完全一致[9，11]。

本研究對我院丙型肝炎患者分別應(yīng)用派羅欣聯(lián)合利巴韋林，佩樂能聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療，并對其中120例患者的病毒學(xué)應(yīng)答情況及常見的副作用進(jìn)行比較。本研究顯示派羅欣聯(lián)合利巴韋林治丙型肝炎RVR率71.67%，EVR率91.67%，SVR率91.67%，佩樂能聯(lián)合利巴韋林治療丙肝，病毒學(xué)應(yīng)答情況為RVR率73.33%，EVR率90.00%，SVR率90.00% 。我們發(fā)現(xiàn)在病毒學(xué)應(yīng)答方面派羅欣與佩樂能幾乎一樣，RVR﹑EVR﹑SVR均無統(tǒng)計學(xué)差異，病毒學(xué)應(yīng)答率均高于文獻(xiàn)報道的普通干擾素聯(lián)合利巴韋林治療丙肝的應(yīng)答率[11-13]。停藥后再96周隨訪時派羅欣組有一例出現(xiàn)病毒再次復(fù)陽，即有一例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，佩樂能組無復(fù)發(fā)病例，但是兩者無統(tǒng)計學(xué)差異。本研究提示兩種長效干擾素治療丙型肝炎療效無明顯差異。

本研究中納入的病例病毒學(xué)應(yīng)答情況基本都非常好，RVR﹑EVR﹑SVR均高于一般的文獻(xiàn)報道，不僅高于普通干擾素，也高于其他文獻(xiàn)報道的長效干擾素聯(lián)合利巴韋林治療的應(yīng)答率[10-13]。分析原因可能為當(dāng)時為丙型肝炎爆發(fā)流行，很多患者并不清楚確切的感染時間，本次納入治療的有些患者可能為急性丙型肝炎，部分病例可能會在半年內(nèi)出現(xiàn)自我清除病毒，但是當(dāng)時情況特殊在查到HCVRNA陽性即予立即治療，所以總體的SVR率較一些文獻(xiàn)報道高。

在干擾素聯(lián)合利巴韋林治療丙型肝炎過程中常見的副作用有流感樣癥狀﹑腹瀉﹑粒細(xì)胞減少﹑脫發(fā)﹑貧血﹑甲狀腺功能異常等[14-15]。本研究對兩組病例治療期間的這幾種常見的副作用進(jìn)行統(tǒng)計比較，派羅欣組流感樣癥狀發(fā)生率為83.33%，而佩樂能組流感樣癥狀發(fā)生率68.33%，佩樂能組流感樣癥狀相對較少，患者耐受性稍好。粒細(xì)胞減少發(fā)生率也非常高，本文中統(tǒng)計的粒細(xì)胞減少是指中性粒細(xì)胞正常的患者治療后出現(xiàn)粒細(xì)胞＜2.0×109/L，很多文獻(xiàn)報道中一般統(tǒng)計的為粒細(xì)胞＜0.75×109/L，故本文粒細(xì)胞減少比例較其他文獻(xiàn)報道的高很多[15-17]。在派羅欣組為68.33%，而佩樂能組為66.7%，兩者無明顯差異。在治療過程中給予技術(shù)檢測血常規(guī)，及促白細(xì)胞生成藥物，比如鯊肝醇或者咖啡酸片治療后患者粒細(xì)胞細(xì)胞大部分可以維持在0.75×109/L以上，本研究中120例患者均無因粒細(xì)胞減少而停藥的情況發(fā)生，說明經(jīng)及時治療干擾素造成的粒細(xì)胞減少患者是可以耐受的。在脫發(fā)及甲狀腺功能異常方面兩組患者無明顯差異。患者在治療結(jié)束后半年內(nèi)頭發(fā)數(shù)量均恢復(fù)到患者平時水平。甲狀腺功能異?；颊咴诿芮斜O(jiān)測及藥物干預(yù)后均可以完成療程。

綜上所述，本研究提示應(yīng)用長效干擾素聯(lián)合利巴韋林方案治療丙型肝炎，療效是確切的，與相關(guān)報道一致[18-19]。兩種長效干擾素的效果具有等同性，在治療過程中副作用的發(fā)生率略有不同。佩樂能組患者流感樣癥狀發(fā)生率相對較少，故身體耐受性稍差的患者可以選擇佩樂能聯(lián)合利巴韋林治療。而其他副作用方面兩種長效干擾素沒有明顯差異，故總體來說兩種長效干擾素是等效的。干擾素聯(lián)合利巴韋林治療丙型肝炎過程中雖然出現(xiàn)各種副作用，但是經(jīng)適當(dāng)及時的臨床處理，大部分患者可以順利完成療程，達(dá)到治愈丙肝的目標(biāo)。但是本研究仍存在一定的局限性，本研究為回顧性分析，不能做到雙盲，樣本例數(shù)不夠大，有些資料不夠詳細(xì)等，在以后的研究中需要繼續(xù)完善。

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The efficacy of two pegylated interferon separately combined with Ribavirin in the treatment of hepatitis C virus infection

NIU Yulan1WU Qian1WANG Jiameng2ZHOU Fucheng2
1.Infectious Disease,Infectious Disease Prevention and Control Center of Suqian,Suqian 223800,China;2.Infectious Disease,Suqian Zhongwu Hospital,Suqian 223800,China

Objective To investigate the efficacy of PEG-IFNα-2a combined with ribavirin and PEGIFNα-2b combined with ribavirin in the treatment of hepatitis C. Method In this study,the clinical data of 120 cases of patients with hepatitis C in our hospital were selected and divided into pegasys group and pegIntron group,60 cases in each group.The pegasys group was treated with pegylated interferon alpha -2a combined with ribavirin.The pegIntron group was treated with pegylated interferon-2b combined with ribavirin.The virological response and side effects of the two groups were statistically analyzed. Results In pegasys group,the RVR rate was 71.67%,the EVR rate was 91.67%,the SVR rate was 91.67%,the flu like symptoms were 83.33%,diarrhea 21.67%,granulocytes decreased 68.33%,alopecia 11.67%,and thyroid dysfunction 18.33%.In pegIntron group RVR rate was 73.33%,EVR rate was 90%,SVR rate was 90%,flu like symptoms were 68.33%,diarrhea was 23.33%,granulocytes decreased by 66.7%,hair loss was 13.33%,and thyroid function was abnormal 16.67%.The differences of RVR,EVR,SVR rate and flu like symptoms between the two groups were statistically significant (P＜0.05),and there was no significant difference in diarrhea,granulocyte drop,alopecia and thyroid dysfunction (P＞0.05).Conclusion The efficacy of pegasys and pegIntron in the treatment of hepatitis C is equivalent.At present,the combination of the two long-acting interferon combined with Leigh Bhave Lin can still be used as the first choice for the treatment of hepatitis C.

Pegylated interferon alpha-2a;Pegylated interferon alpha-2b;Ribavirin;Hepatitis C;Virologic response;Side effects

R563.5

A < class="emphasis_bold"> [文章編號]]

] 2095-0616（2017）21-184-05

2017-08-18）