中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會

肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南

中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會

肝硬化；腹水；自發(fā)性細菌性腹膜炎；肝腎綜合征；診療指南

一、概 述

腹水（ascites）是失代償期肝硬化患者常見且嚴重的并發(fā)癥之一，也是肝硬化自然病程進展的重要標志，一旦出現(xiàn)腹水， 1年病死率約15%，5年病死率約44%-85%[1，2]。因此，腹水的防治一直是臨床工作中常見的難點和研究的熱點問題。2001年4月，世界胃腸病學(xué)組織（WGO） 制定了《臨床指南 :成人肝硬化腹水的治療（2001）》。 2004年美國肝病學(xué)會（ AASLD）制定了《成人肝硬化腹水處理指南》，并于2009年和2012年進行了更新。2006年英國肝病學(xué)會也制定了《腹水管理指南》，2010年歐洲肝病學(xué)會（EASL）發(fā)表了《肝硬化腹水、自發(fā)性細菌性腹膜炎和肝腎綜合征處理臨床實踐指南》。1996、2013年國際腹水俱樂部（ICA）制定了《腹水管理共識》[3-6]。國內(nèi)也先后制定過一些肝硬化腹水、自發(fā)性細菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis, SBP）的專家共識等。為幫助臨床醫(yī)生在肝硬化腹水及其相關(guān)并發(fā)癥的診療和預(yù)防工作中做出合理決策，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會組織肝病、消化、感染、藥學(xué)和統(tǒng)計等領(lǐng)域的專家編寫了本指南。本指南不是強制性標準，不可能包括或解決肝硬化腹水診治中的所有臨床問題。因此，臨床醫(yī)生在面對某一患者時，可以指南為參考，充分了解病情，并根據(jù)患者具體情況制訂全面合理的個體化診療方案。

指南中提及的證據(jù)和推薦意見基本按照GRADE系統(tǒng)進行分級（表1）。

表1 推薦意見的證據(jù)等級和推薦強度等級

任何病理狀態(tài)下導(dǎo)致腹腔內(nèi)液體量增加超過200 ml時，稱為腹水。腹水是多種疾病的表現(xiàn)，根據(jù)引起腹水的原因可分為肝源性、癌性、心源性、血管源性（靜脈阻塞或狹窄）、腎源性、營養(yǎng)不良性和結(jié)核性等[7]。本指南主要介紹肝源性腹水中由肝硬化引起的腹水。

二、肝硬化腹水

（一）發(fā)病機制

肝硬化時腹水的形成常是幾個因素聯(lián)合作用的結(jié)果，門靜脈高壓是腹水形成的主要原因及始動因素。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) (RAAS)失衡以及低蛋白血癥也在腹水的形成中發(fā)揮作用。

1.門靜脈高壓

門靜脈高壓是肝硬化發(fā)展到一定程度的必然結(jié)果。肝硬化導(dǎo)致肝內(nèi)血管變形、阻塞，門靜脈血回流受阻，門靜脈系統(tǒng)血管內(nèi)壓增高，毛細血管靜脈端靜水壓增高，水份漏入腹腔。當(dāng)門靜脈壓力＜12 mmHg時，很少形成腹水。研究表明斷流術(shù)后腹水發(fā)生率遠高于門體靜脈分流術(shù)。

2. RAAS活性增強

門靜脈高壓引起脾臟和全身循環(huán)改變致使RAAS活性增強，導(dǎo)致鈉水潴留，是腹水形成與不易消退的主要原因。

3.其他血管活性物質(zhì)分泌增多或活性增強

肝硬化時，其他血管活性物質(zhì)如心房肽、前列腺素、血管活性肽等分泌增多及活性增強，使脾臟小動脈廣泛擴張，促使靜脈流入量增加，同時引起小腸毛細血管壓力增大和淋巴流量增加，可產(chǎn)生鈉潴留效應(yīng)。

4.低白蛋白血癥

肝硬化時，白蛋白合成功能明顯減低，引起血漿膠體滲透壓降低，促使液體從血漿中漏入腹腔，形成腹水。

5.淋巴回流受阻

肝硬化時肝內(nèi)血管阻塞，肝淋巴液生成增多，當(dāng)回流的淋巴液超過胸導(dǎo)管的引流能力時，可引起腹水。如有乳糜管梗阻及破裂，形成乳糜性腹水。

（二）診斷、評估、分級與分型

1.腹水的診斷

（1）癥狀和體征 肝硬化患者近期出現(xiàn)乏力、食欲減退等或原有癥狀加重，或新近出現(xiàn)腹脹、雙下肢水腫、少尿等表現(xiàn)。查體見腹壁靜脈曲張及腹部膨隆等。移動性濁音陽性提示患者腹腔內(nèi)液體＞1000 ml[8]，若陰性則不能排除腹水。

（2）影像學(xué)檢查 最常用的是腹部超聲，簡單、無創(chuàng)、價廉。超聲可以確定有無腹水及腹水量，初步判斷來源、位置（腸間隙、下腹部等）以及作為穿刺定位。其次包括腹部CT和MRI檢查。

2.腹水的評估

診斷腹水后要對腹水的性質(zhì)和量以及是否合并SBP進行評估，包括病史、體格檢查、實驗室檢查、腹部影像學(xué)檢查及診斷性腹腔穿刺。

（1）腹腔穿刺 腹腔穿刺抽取適量腹水是操作簡單、安全的措施。通過腹水理化性質(zhì)、微生物學(xué)和細胞學(xué)等分析，可明確腹水性質(zhì)，早期發(fā)現(xiàn)潛在的感染。腹腔穿刺術(shù)的禁忌證較少，應(yīng)由培訓(xùn)后的醫(yī)師進行操作。腹腔穿刺術(shù)的并發(fā)癥有腹壁血腫，穿刺點液體漏出、腸穿孔等。

（2）腹水實驗室檢查和分析 腹水實驗室檢查內(nèi)容見表2。

表2 腹水實驗室檢查內(nèi)容

腹水外觀可無色透明、渾濁、膿性、血性、乳糜樣等。 腹水實驗室常規(guī)檢查包括細胞計數(shù)、分類、白蛋白、總蛋白定量等。腹水細胞計數(shù)及分類是腹水檢測的首要指標，無并發(fā)癥的肝硬化腹水細胞總數(shù)＜500×106/L。如腹水的中性粒細胞（PMN）計數(shù)＞250×106/L，即使患者無任何癥狀，也應(yīng)考慮SBP。此時PMN比例＞腹水白細胞總數(shù)50%，并發(fā)結(jié)核性腹膜炎或腫瘤則以淋巴細胞增高為主。腹水細菌培養(yǎng)陽性率較低，一般在20%-40%左右。為了提高陽性率，應(yīng)以血培養(yǎng)瓶在床旁取得腹水立即注入10-20 ml。不可先沉淀腹水，以沉淀物培養(yǎng)，這會增加PMN吞噬細菌的機會，反而不易得到陽性結(jié)果。

如已明確是肝硬化腹水，且考慮為單純性的，只需對首次樣本進行常規(guī)檢查。若患者有發(fā)熱、腹部疼痛、不明原因的肝性腦病等，臨床懷疑腹腔感染時可使用血培養(yǎng)瓶在床旁行腹水細菌培養(yǎng)和厭氧菌培養(yǎng)，應(yīng)在使用抗菌藥物治療之前留取標本，立刻送檢，嚴格無菌操作，以免污染。

（3）腹水的常見病因 肝硬化是引起腹水的最主要原因，其他肝外疾病約占15%，其中最常見的是惡性腫瘤、結(jié)核性腹膜炎、慢性心力衰竭或腎病綜合征等。部分腹水患者有兩個或以上的病因。肝硬化引起的腹水常通過腹水實驗室檢查判斷漏出液或滲出液，以及血清-腹水白蛋白梯度（serum-ascites albumin gradient, SAAG）判斷是門靜脈高壓性或非門靜脈高壓性腹水。

SAAG即血清白蛋白與同日內(nèi)測得的腹水白蛋白之間的差值（SAAG=血清白蛋白-腹水白蛋白）。腹水中的白蛋白含量可體現(xiàn)腹水的滲透壓，其與血清白蛋白含量之差可間接反映血清與腹水的滲透壓差，可間接判斷腹水是否因為門靜脈壓力增高而引起[9]。

SAAG與門靜脈壓力呈正相關(guān)，SAAG越高，門靜脈壓就越高[10]。SAAG≥11g/L的腹水為門靜脈高壓性，常見于各種原因?qū)е碌拈T靜脈高壓性腹水[11]。SAAG＜11g/L的腹水多為非門靜脈高壓性，病因包括腹腔惡性腫瘤（peritoneal malignancy）、結(jié)核性腹膜炎、胰源性腹水等。在美國引起腹水的主要原因是肝硬化（約85%）、腹腔惡性腫瘤（約7%）、心力衰竭（約3%）和其他少見原因如結(jié)核性腹膜炎、腎病等[12]。以腹水為主要表現(xiàn)就診時可利用SAAG結(jié)合腹水總蛋白判斷常見的主要原因（表3）[13]。

表3 腹水的原因與SAAG、腹水總蛋白的相關(guān)性

3.腹水的分級與分型

臨床上根據(jù)腹水的量可分為1級（少量），2級（中量），3級（大量）。1級或少量腹水：只有通過超聲檢查才能發(fā)現(xiàn)的腹水，患者一般無腹脹的表現(xiàn)，查體移動性濁音陰性；超聲下腹水位于各個間隙，深度＜3 cm。2級或中量腹水：患者常有中度腹脹和對稱性腹部隆起，查體移動性濁音陰/陽性；超聲下腹水淹沒腸管，但尚未跨過中腹，深度3-10 cm。3級或大量腹水：患者腹脹明顯，查體移動性濁音陽性，可有腹部膨隆甚至臍疝形成；超聲下腹水占據(jù)全腹腔，中腹部被腹水填滿，深度＞10 cm。

根據(jù)腹水量、對利尿藥物治療應(yīng)答反應(yīng)、腎功能及伴隨全身疾病的情況，臨床上大致可將腹水分為普通型肝硬化腹水和頑固（難治）型肝硬化腹水。2012年AASLD推薦的頑固型腹水診斷標準[4]：①限鹽（4-6 g/d）及強化利尿藥物（螺內(nèi)酯400 mg/d、呋塞米160 mg/d）治療至少1周或治療性放腹水（每次＞5000 ml），腹水無治療應(yīng)答反應(yīng)（4 d內(nèi)體重平均下降＜0.8 Kg/d，尿鈉排泄少于50 mEq/d；或已經(jīng)控制的腹水4周內(nèi)復(fù)發(fā)，腹水增加至少1級）。②出現(xiàn)難控制的利尿藥物相關(guān)并發(fā)癥或不良反應(yīng)：如急慢性腎損傷、難控制的電解質(zhì)紊亂、男性乳房腫大脹痛等。臨床上僅以對利尿藥物的治療反應(yīng)作為頑固型腹水的定義一直存在爭論。

2014年國內(nèi)學(xué)者報告了肝硬化頑固型腹水的參考診斷標準[14]：①較大劑量利尿藥物（螺內(nèi)酯160 mg/d、呋塞米80 mg/d）治療至少1周或間斷治療性放腹水（4000-5000 ml/次）聯(lián)合白蛋白（20-40 g/次/d）治療2周腹水無治療應(yīng)答反應(yīng);②出現(xiàn)難控制的利尿藥物相關(guān)并發(fā)癥或不良反應(yīng)。

（三）腹水的治療

一般情況下，臨床上根據(jù)腹水的量及伴隨疾病確定患者是否需要住院治療。1級腹水：多數(shù)患者無癥狀，伴肝硬化其它并發(fā)癥少，對利尿藥物治療敏感，可門診治療，并應(yīng)督促患者定期門診隨訪。2級腹水：大多數(shù)患者有癥狀，常伴肝硬化其它并發(fā)癥，需要住院治療。3級腹水：必須住院治療。見圖1。

1.肝硬化腹水治療的原則

（1）治療目標：腹水消失或基本控制，改善臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，延長生存時間。

（2）一線治療：包括①病因治療；②合理限鹽（4-6 g/d）及應(yīng)用利尿藥物（螺內(nèi)酯和/或呋塞米）；③避免應(yīng)用腎毒性藥物。

（3）二線治療：包括①合理應(yīng)用縮血管活性藥物和其他利尿藥物，如特利加壓素、鹽酸米多君及托伐普坦等；②大量放腹水及補充人血白蛋白；③經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)（TIPS）；④停用非甾體抗炎藥（NSAIDs）及擴血管活性藥物，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker, ARB）等。

（4）三線治療：包括①肝移植；②腹水濃縮回輸或腎臟替代治療；③腹腔α-引流泵或腹腔靜脈Denver分流。

2.利尿劑和其他相關(guān)藥物

利尿藥物是治療肝硬化腹水的主要方法，常用的利尿藥物種類：醛固酮拮抗劑、袢利尿劑及血管加壓素V2受體拮抗劑等。

（1）醛固酮拮抗劑 螺內(nèi)酯是臨床最廣泛應(yīng)用的醛固酮拮抗劑，其次為依普利酮（eplerenon）等。肝硬化腹水患者鈉、水潴留的主要原因是腎臟近曲、遠曲腎小管鈉重吸收增加。螺內(nèi)酯為醛固酮的競爭性抑制劑，作用于遠曲小管和集合管，阻斷Na-K和Na-H交換，導(dǎo)致水鈉排泄增多。推薦螺內(nèi)酯起始劑量40-80 mg/d，以3-5天階梯式遞增劑量，常規(guī)用量上限為100 mg/d。最大劑量不超過400 mg/d。不良反應(yīng)：高鉀血癥，男性乳房發(fā)育脹痛，女性月經(jīng)失調(diào)，行走不協(xié)調(diào)等。依普利酮臨床主要用于治療高血壓，缺少治療肝硬化腹水的臨床療效及安全性報道。

（2）袢利尿劑 呋塞米（furosemide）是最常用的袢利尿劑，其他有托拉塞米（torasemide）等。呋噻米存在明顯的劑量效應(yīng)關(guān)系，隨著劑量加大，利尿效果明顯增強，且藥物劑量范圍較大。主要通過抑制腎小管髓袢升支粗段與Na+、Cl-配對轉(zhuǎn)運有關(guān)的Na+-K+ATP酶，從而抑制NaCl的主動重吸收，導(dǎo)致水鈉排泄增多。肝硬化患者口服呋塞米的生物利用度較好，靜脈效果優(yōu)于口服。對于肝硬化腹水復(fù)發(fā)及頑固型腹水患者，袢利尿劑聯(lián)合螺內(nèi)酯的療效與安全性優(yōu)于單用螺內(nèi)酯。呋塞米推薦起始劑量20-40 mg/d，3-5天可遞增20～40 mg，呋塞米常規(guī)用量上限為80 mg/d，每日最大劑量可達160 mg[15]。不良反應(yīng)：體位性低血壓、低鉀、低鈉、心律失常等。

（3）高度選擇性血管加壓素2型受體（V2）拮抗劑 血管加壓素V2主要介導(dǎo)血管加壓素激活集合管水通道蛋白（aquaporin-2），導(dǎo)致水重吸收增加。V2受體拮抗劑可以競爭性結(jié)合位于腎臟集合管主細胞上的V2受體，減少集合管對水的重吸收，從而改善肝硬化腹水、稀釋性低鈉血癥及周圍組織水腫，且該藥幾乎不影響心臟、腎臟功能。V2拮抗劑可能成為治療肝硬化腹水特別是伴低鈉血癥者的新方法。

這類藥物包括托伐普坦（tolvaptan）、利伐普坦（lixivaptan）等。托伐普坦對肝硬化腹水和/或伴低鈉血癥患者、終末期肝病患者合并腹水或頑固型腹水均有較好的療效及安全性[14,16]。短期（30天內(nèi)）應(yīng)用托伐普坦治療肝硬化腹水和/或伴低鈉血癥患者安全有效，且血鈉糾正患者其生存率顯著提高[17]。開始一般15 mg/d，根據(jù)服藥后8小時、24小時的血鈉濃度與尿量調(diào)整劑量，最大劑量60 mg/d，最低劑量3.75 mg/d，一般連續(xù)應(yīng)用不超過30天。禁忌證為低血容量低鈉血癥。不良反應(yīng)：口渴、高鈉血癥、腎功能衰竭等，需密切監(jiān)測血鈉及肝腎功能[18]。

（4）其他類利尿藥物 ①噻嗪類利尿藥氫氯噻嗪是最常用的噻嗪類利尿藥，通過抑制近曲小管、腎小管髓袢升支對鈉、氯離子的重吸收，促進鈉、氯、鉀離子的排泄。常用量口服每次25-50 mg，每日1-2次。噻嗪類利尿劑可引起糖代謝紊亂與胰島素抵抗，可增加糖尿病的發(fā)生，因此肝硬化腹水患者不建議長期應(yīng)用。不良反應(yīng)與呋塞米相似。

②鹽酸阿米洛利（amiloride）和氨苯喋啶 系保鉀利尿藥，與噻嗪類或袢利尿劑合用有協(xié)同作用。如果螺內(nèi)酯不能耐受，可用阿米洛利替代治療，10-40 mg/d。由于該藥價格較貴且療效較螺內(nèi)酯差，臨床應(yīng)用很少。

（5）收縮血管活性藥物 ①特利加壓素：內(nèi)臟血管擴張是肝硬化腹水，特別是頑固型腹水或大量放腹水后發(fā)生循環(huán)功能障礙（post-paracentesis circulatory dysfunction, PICD）的關(guān)鍵因素[19]。在大量腹腔放液后給予特利加壓素（6-12mg/d）聯(lián)合人血白蛋白（1g·kg-1·d-1）可以有效預(yù)防大量放腹水后循環(huán)功能障礙及肝腎綜合征（hepatorenal syndrome, HRS）[20]。特利加壓素聯(lián)合人血白蛋白與單用人血白蛋白比較，1型HRS及全身炎癥反應(yīng)綜合癥患者的腎功能有明顯改善，可用于肝硬化患者頑固型腹水和HRS的治療[21]。特利加壓素禁忌證為孕婦及未控制的高血壓；相對禁忌證包括缺血性心血管疾病等。不良反應(yīng)為腹部絞痛、大便次數(shù)增多、頭痛和動脈壓增高等。特利加壓素不良反應(yīng)與劑量及靜脈點滴速度有關(guān)。

用法：1-2 mg/次，q12 h靜脈緩慢推注（至少15分鐘）或持續(xù)靜脈點滴，有治療應(yīng)答反應(yīng)則持續(xù)應(yīng)用5-7 d；如果無反應(yīng)，1-2 mg/次，每6 h一次靜脈緩慢推注或持續(xù)靜脈點滴，有反應(yīng)則持續(xù)應(yīng)用5-7 d。停藥后病情反復(fù)，可再重復(fù)同樣劑量。如果無反應(yīng)，可增加劑量，最大劑量12 mg/d。

②鹽酸米多君（midodrine） 為α1受體激動劑，常用于治療低血壓，可增加肝硬化頑固型腹水患者24小時尿量和鈉排泄，對非氮質(zhì)血癥肝硬化腹水患者有較好療效[22]。用法：12.5 mg，一天3次，口服。國內(nèi)缺乏應(yīng)用鹽酸米多君經(jīng)驗及數(shù)據(jù)。

血管活性藥物治療應(yīng)答反應(yīng)指標[23]：①完全應(yīng)答：72小時內(nèi)血肌酐（SCr）降低至基線值 0.3 mg/dl（26.5 μmol/L）以下或較用藥前下降50%以上。②部分應(yīng)答：72小時內(nèi)急性腎損傷（acute kidney injury, AKI）分期下降及SCr降低至≥基線值0.3 mg/dl或較用藥前下降＞25%。③無應(yīng)答：AKI無恢復(fù)。

3.利尿藥物及劑量選擇

肝硬化腹水患者呋塞米、螺內(nèi)酯的應(yīng)用劑量及療程均缺乏隨機對照研究[24]。因此，臨床如何選擇利尿藥物及劑量仍以經(jīng)驗性為主。

（1）1級腹水或初發(fā)腹水 單獨給予螺內(nèi)酯，推薦起始劑量40-80 mg/d，1-2次/d口服，若療效不佳時，3-5天遞增40 mg或聯(lián)合呋塞米。螺內(nèi)酯常規(guī)用量上限為100 mg/d，最大劑量400 mg/d。呋塞米推薦起始劑量20-40 mg/d，3-5天可遞增20-40 mg，呋塞米常規(guī)用量上限為80 mg/d，最大劑量160 mg/d。

（2）2/3級腹水或復(fù)發(fā)性腹水 螺內(nèi)酯聯(lián)合呋塞米療效明顯高于螺內(nèi)酯序貫或劑量遞增，且髙鉀血癥發(fā)生率顯著降低[25]。因此，推薦螺內(nèi)酯與呋塞米起始聯(lián)合使用，初始劑量螺內(nèi)酯80 mg/d，呋塞米40 mg/d，3-5 d可遞增螺內(nèi)酯與呋塞米的劑量，至達最大劑量。

（3）何時應(yīng)用V2受體拮抗劑 對于1級腹水患者不推薦托伐普坦，對于2/3級腹水、復(fù)發(fā)性腹水患者，當(dāng)常規(guī)利尿藥物（呋塞米40 mg/d，螺內(nèi)酯80 mg/d）治療應(yīng)答差者，可應(yīng)用托伐普坦[26]。

利尿藥物相關(guān)并發(fā)癥大多出現(xiàn)在治療1周內(nèi)，因此建議在用藥3天內(nèi)監(jiān)測SCr、血鈉、鉀離子濃度。監(jiān)測隨機尿Na/K，可評估利尿藥物的治療應(yīng)答反應(yīng)[27]，如果尿Na/K＞1或尿鈉排泄＞50 mEq/d，提示利尿藥物治療有應(yīng)答反應(yīng)。

4.利尿藥物的配伍禁忌

肝硬化腹水患者的慎用藥物包括：NSAIDs，如布洛芬、阿司匹林等，可致腎臟前列素合成從而減少腎血流灌注，增加出現(xiàn)急性腎衰、低鈉血癥等風(fēng)險，多個指南均建議這些藥物慎用于肝硬化腹水患者[3,4,28]；ACEI和ARB類藥物可引起血壓降低，腎功能損傷[29]；氨基糖甙類抗菌藥物單用或與氨芐西林、美洛西林、頭孢類等抗菌藥物聯(lián)用均可增加腎毒性；造影劑有可能加重腎功能異?；颊吣I臟損傷的風(fēng)險[30]。

5.利尿藥物治療應(yīng)答反應(yīng)評估和停藥時機

（1）利尿藥物治療應(yīng)答反應(yīng)的評估[14,31]利尿藥物治療應(yīng)答反應(yīng)（顯效、有效及無效）包括24小時尿量、下肢水腫及腹圍3個主要指標綜合評估。①24小時尿量：顯效：較治療前增加大于1000 ml；有效：較治療前增加500-1000 ml；無效：較治療前增加小于500 ml。②下肢水腫：選擇雙足中水腫程度較重一側(cè)，檢查部位選擇脛骨嵴或足背。顯效：完全看不到壓痕為無水腫。有效：可見壓痕為輕度水腫；無效：明顯壓痕為重度水腫。③腹圍：平臥以臍的位置水平繞腹一周測定腹圍。顯效：治療后腹圍減少2 cm以上；有效：腹圍減少0-2 cm；無效：無減少或增加。

（2）腹水治療無應(yīng)答反應(yīng)： ①4天內(nèi)體重平均下降＜0.8 kg/d，尿鈉排泄少于50 mEq/d；或已經(jīng)控制的腹水4周內(nèi)復(fù)發(fā)，腹水增加至少1級；② 出現(xiàn)難控制的利尿藥物相關(guān)并發(fā)癥或不良反應(yīng)。

（3）利尿藥物何時停藥 理論上肝硬化腹水患者利尿藥物需要長期維持治療，以避免腹水反復(fù)發(fā)生，特別是Child B/C級肝硬化患者。HRS時停用利尿藥物仍存在爭議，迄今，沒有證據(jù)支持1型HRS應(yīng)用呋噻米是安全的，但它可維持足夠的尿量[32]。

6.營養(yǎng)支持治療與限鹽

（1）合理限鹽 補鈉和限鹽一直是肝硬化腹水治療中爭論的問題。限鹽是指飲食中鈉攝入80-120 mmol/d（4-6 g/d）[3,4]。若更大程度限制鈉的攝入，雖然有利于消退腹水，且10-20%初發(fā)型腹水患者的鈉水潴留明顯改善，減少腹水復(fù)發(fā)風(fēng)險，但長期限鈉會導(dǎo)致患者食欲下降及低鈉血癥，加重營養(yǎng)不良。另一方面，嚴格限鈉，血漿低鈉時RAAS活性增強，尿鈉排泄減少，形成難以糾正的惡性循環(huán)。研究表明，短期大劑量利尿藥物及適當(dāng)補充鹽治療肝硬化腹水安全有效[33]。因此，多數(shù)學(xué)者認為肝硬化腹水不必嚴格限制鈉的攝入。

肝硬化患者每天攝入熱量應(yīng)在2000卡以上[34,35]，以補充碳水化合物為主，肝硬化低蛋白血癥時應(yīng)補充優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)及維生素，蛋白質(zhì)1～1.2 g·kg-1·d-1，明顯肝性腦病時蛋白應(yīng)限制在0.5 g·kg-1·d-1內(nèi)，補給的營養(yǎng)成份可參考相關(guān)指南[36]。肝硬化病人夜間加餐3個月，多數(shù)患者血清白蛋白水平和氮平衡可恢復(fù)正常。

（2）低鈉血癥及處理 絕大多數(shù)肝硬化腹水患者不必要限水，但如果血鈉＜125 mmol/L時應(yīng)該適當(dāng)?shù)南匏?。臨床發(fā)現(xiàn)，60%左右肝硬化腹水患者存在不同程度的等容量或高容量低鈉血癥。由于多數(shù)肝硬化低鈉血癥發(fā)生緩慢，常常被肝硬化其他癥狀所掩蓋，高滲鹽水可快速糾正低鈉血癥，但本身會導(dǎo)致更多的水鈉潴留，故一般不推薦使用高滲鹽水溶液糾正低鈉血癥。肝硬化腹水患者如有重度的低鈉血癥（血鈉＜110 mmol/L）或出現(xiàn)低鈉性腦病，可適當(dāng)靜脈補充3%-5% NaCI溶液50-100 ml。托伐普坦能夠糾正低鈉血癥。在使用托伐普坦過程中，應(yīng)嚴密監(jiān)測患者尿量、體征和電解質(zhì)，24 h血鈉上升不超過12 mmol/L，以免加重循環(huán)負荷或?qū)е律窠?jīng)系統(tǒng)脫髓鞘損害。

（3）人血白蛋白及新鮮血漿 人血白蛋白具有十分重要的生理功能[37]。在肝硬化腹水，特別是頑固型腹水、HRS患者的治療中，補充人血白蛋白對于改善肝硬化患者預(yù)后及提高利尿藥物、抗菌藥物的治療效果都十分重要[38]。國外指南建議[3,4]，每放1000 ml腹水，補充6-8 g白蛋白，可以防治大量放腹水后循環(huán)功能障礙，提高生存率。臨床試驗發(fā)現(xiàn)，在腹腔穿刺放腹水即將結(jié)束或剛結(jié)束時，補充人血白蛋白每1000 ml 8 g或減半劑量每1000 ml 4 g，大量放腹水后循環(huán)功能障礙的發(fā)生率相似[39]。對于肝硬化腹水伴SBP患者，首日應(yīng)用人血白蛋白1.5 g/kg，第2-5 d人血白蛋白1 g/kg，與未使用人血白蛋白患者比較，肝硬化SBP患者腎衰竭發(fā)生率、在院期間病死率和3個月病死率明顯降低（分別為4.7% ，3.1%和7% VS 25.6% 、38.2% 和 47% ）[40]。

人血白蛋白的療效及安全性均優(yōu)于右旋糖酐、聚明膠肽等其他擴容劑[41]。 我國肝硬化住院患者多數(shù)病情較重，對于一次性放腹水不超過5L或伴SBP患者，補充人血白蛋白劑量缺乏臨床循證醫(yī)學(xué)的依據(jù)，專家意見仍不統(tǒng)一，值得進一步研究。

7.腹腔穿刺放液

腹腔穿刺放腹水仍然是頑固型腹水的有效治療方法，也是快速、有效緩解患者腹脹的方法[42]。大量腹腔穿刺放液后的常見并發(fā)癥是低血容量、腎損傷及大量放腹水后循環(huán)功能障礙。研究證實，連續(xù)大量放腹水（4～6 L/d）同時補充人血白蛋白（8 g/1000ml腹水）較單用利尿劑更有效，并發(fā)癥更少。對于伴大量或張力性腹水患者，大量放腹水聯(lián)合人血白蛋白治療，可明顯緩解患者的臨床癥狀。肝硬化頑固型腹水患者早期大量放腹水可顯著降低30天再住院率及90天病死率[43]。目前有關(guān)放置腹腔引流管放腹水的報道，大多數(shù)為癌癥相關(guān)腹水。比較腹腔放置引流管與反復(fù)腹腔穿刺大量放腹水（間隔10天，每次5000 ml）的效果及安全性，放腹水次數(shù)＞9次或存活時間＜90 d的患者，放置引流管的優(yōu)勢僅為節(jié)省費用[44]。因此，即使為癌癥相關(guān)腹水，患者預(yù)期生存超過90天，也不推薦放置腹腔引流管放腹水[45]。

8.TIPS

TIPS是治療頑固型腹水的有效方法之一[46]，可以作為需要頻繁進行腹穿放腹水或頻繁住院患者（≥3 次/月）或肝移植的過渡治療。TIPS 同樣可以緩解60%～70%難治型肝性胸腔積液患者的癥狀[47]。研究顯示，TIPS不僅降低門靜脈壓力，緩解腹水，而且能改善尿鈉排泄和腎臟功能。但TIPS后肝性腦病發(fā)生率25%-50%，60 歲以上者風(fēng)險更高。TIPS 會增加心臟前負荷，既往有心臟病的患者容易誘發(fā)心衰。因此，肝性腦病，心肺疾病、肝功能衰竭（膽紅素5.8 mg/dL以上）、膿毒血癥被認為是TIPS的絕對禁忌癥，2012年AASLD治療指南中，還將70歲以上高齡Child-Pugh評分12分以上作為TIPS的禁忌癥。

9.腹水超濾濃縮回輸及腎臟替代治療

（1）無細胞腹水濃縮回輸 無細胞腹水濃縮回輸（cell-free and concentrated ascites reinfusion therapy, CART）也是臨床治療頑固型腹水的方法之一。 CART 可提高藥物治療無反應(yīng)的失代償期肝硬化頑固型腹水患者的生活質(zhì)量，改善部分患者的癥狀，對腎功能無明顯影響，也可作為一種有效的姑息性治療方法。大部分患者可出現(xiàn)發(fā)熱[48]。

（2）腹腔α-引流泵 一種自動化腹水引流泵系統(tǒng)，通過腹腔隧道PleurX引流導(dǎo)管將腹水回輸至膀胱，可通過正常排尿來消除腹水。對惡性腹水具有一定的效果，對肝硬化頑固型腹水患者的應(yīng)用經(jīng)驗較少[45]。

（3）腹腔-靜脈分流 1970年代腹腔靜脈分流（Denver）是常見的外科治療腹水方法[49]。然而，與內(nèi)科治療比較，腹腔靜脈分流并發(fā)癥多、生存期無延長，臨床不推薦使用。

（4）腎臟替代治療 有報道通過床旁血液透析或持續(xù)靜脈血液濾過治療肝硬化頑固型腹水及HRS，但腎臟替代治療與其他治療方法（如血管收縮藥物）之間并無對照研究。

10.肝移植

對于Child C級肝硬化合并頑固型腹水患者應(yīng)優(yōu)先考慮肝移植。肝移植前盡可能控制急慢性腎損傷及感染，在等待肝移植的患者中，對血管活性藥物治療有反應(yīng)者，有可能延緩進行肝移植的時間[20]。

11.病因治療與隨訪

引起肝硬化腹水的病因包括病毒、酒精、膽汁淤積、免疫、遺傳代謝、藥物及寄生蟲等，應(yīng)重視對原發(fā)疾病的治療。對可進行病因治療的肝硬化要積極進行病因治療，病因治療可減輕肝纖維化，降低門靜脈壓力，阻止或逆轉(zhuǎn)肝纖維化、肝硬化的進展[50,51]。

對于失代償期肝硬化患者可通過病因治療達到病情穩(wěn)定或逆轉(zhuǎn)成為再代償期甚至是無肝硬化的狀況；乙型肝炎、丙型肝炎相關(guān)肝硬化失代償期患者給予及時抗病毒、抗炎保肝等治療，多數(shù)患者肝功能可明顯改善，減少腹水等并發(fā)癥的發(fā)生，甚至達到肝硬化再代償。對于尚未出現(xiàn)腹水的代償期肝硬化患者，治療原發(fā)疾病同樣會明顯改善肝功能，逆轉(zhuǎn)肝纖維化和肝硬化，是預(yù)防肝硬化失代償及腹水發(fā)生的關(guān)鍵。研究顯示一些中藥具有抗肝纖維化和肝硬化的作用，如安絡(luò)化纖丸能夠逆轉(zhuǎn)四氯化碳誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化，其機制可能是通過影響TGFβ1產(chǎn)生，抑制肝星狀細胞激活而發(fā)揮抗肝纖維化的作用；安絡(luò)化纖丸、扶正化瘀膠囊和鱉甲軟肝片等對肝硬化有較好的輔助治療效果[52-54]。

病情穩(wěn)定的肝硬化合并腹水患者每3個月復(fù)查生化、血常規(guī)、凝血功能、甲胎蛋白及腹部超聲等。每12個月復(fù)查胃鏡以了解有無食管靜脈曲張及程度。對失代償期肝硬化患者需制定長期、甚至是終身的臨床管理方案。

12.預(yù)后

腹水出現(xiàn)較為迅速，常有明顯誘因，預(yù)后較好。如與門靜脈高壓有關(guān)，則對治療反應(yīng)較好。腹水發(fā)生的原因如為肝衰竭所致，臨床表現(xiàn)黃疸及肝性腦病，預(yù)后差。出現(xiàn)腎功能衰竭，少尿或氮質(zhì)血癥，3個月病死率為50%～70%。失代償期肝硬化是肝癌發(fā)生的極高危人群。

推薦意見1：對新出現(xiàn)的腹水和2、3級以上腹水患者行腹腔穿刺腹水常規(guī)檢查， 包括腹水細胞計數(shù)和分類 、腹水總蛋白、白蛋白。與腹穿同日檢測血清白蛋白，計算SAAG，≥11 g/L的腹水為門靜脈高壓性（B，1）。

推薦意見2：疑似腹腔感染時可使用血培養(yǎng)瓶在床旁行腹水細菌培養(yǎng)和厭氧菌培養(yǎng)，盡可能在使用抗菌藥物前留取標本，嚴格無菌操作，在床旁取得腹水立即注入血培養(yǎng)瓶10-20 ml，并即刻送檢（A，1）。

推薦意見3：頑固型腹水的診斷。1）利尿藥物（螺內(nèi)酯160 mg/d、呋塞米80 mg/d）治療至少1周或治療性間斷放腹水（約4000-5000 ml/次）聯(lián)合人血白蛋白（20-40 g·次-1·d-1）治療2周，腹水治療無應(yīng)答反應(yīng)；2）出現(xiàn)難以控制的利尿藥物相關(guān)并發(fā)癥或不良反應(yīng)；3）排除惡性腹水及竇前性門靜脈高壓癥引起的腹水（B，1）。

推薦意見4：螺內(nèi)酯起始劑量40-80 mg/d，3-5天遞增40 mg/d，常規(guī)用量上限100 mg/d，最大劑量400 mg/d；呋噻米起始劑量20-40mg/d，3-5天遞增40 mg/d，常規(guī)用量上限80 mg/d，最大劑量160 mg/d （B，1）。

推薦意見5：托伐普坦是治療肝硬化腹水，特別是伴低鈉血癥的有效排水藥物，起始劑量15 mg/d，根據(jù)血鈉水平調(diào)整劑量，避免血鈉升高過快。最低劑量3.75 mg/d，最大劑量60 mg/d（A，1）。

推薦意見6：特利加壓素可用于肝硬化頑固型腹水的治療，1-2 mg，每12 h一次靜脈緩慢推注（至少15分鐘）或持續(xù)靜脈點滴，有應(yīng)答者持續(xù)應(yīng)用5-7天；無應(yīng)答者，可1-2 mg，每6 h一次靜脈緩慢推注或持續(xù)靜脈點滴。停藥后病情反復(fù)，可再重復(fù)應(yīng)用（B，1）。

推薦意見7：肝硬化腹水患者避免應(yīng)用非甾體抗炎藥及氨基糖甙類抗菌藥物（C，1）。

推薦意見8： 頑固型腹水患者需要進行限鹽教育，4-6 g/d（B，1）；血鈉低于125 mmol/L，需限制水?dāng)z入量，否則不需嚴格限水（C，2）。

推薦意見9：人血白蛋白（20-40 g/d）可改善肝硬化腹水患者的預(yù)后，特別是頑固型腹水及SBP患者（A，1）。

推薦意見10：大量放腹水（4000-5000 ml·次-1·d-1）聯(lián)合人血白蛋白（每1000 ml腹水4 g）是治療頑固型腹水有效的方法（B，1）。

推薦意見11：對利尿藥物治療效果不佳的肝硬化頑固型腹水，有條件且無禁忌癥時可早期行TIPS治療（B，1）。

推薦意見12：通常情況不推薦腹腔放置引流管放腹水（B，1）。肝硬化頑固型腹水患者應(yīng)列入優(yōu)先肝移植等待名單（B，2）。

推薦意見13：對可進行病因治療的肝硬化要積極進行病因治療，通過病因治療達到病情穩(wěn)定或逆轉(zhuǎn)失代償期肝硬化為再代償期甚至無肝硬化的狀況（A，1）。

圖1 肝硬化腹水實用治療流程

推薦意見14：在必要時可輔以中藥治療，如安絡(luò)化纖丸、扶正化瘀膠囊和鱉甲軟肝片等，對改善肝硬化、肝纖維化有一定療效（B，2）。

三、自發(fā)性細菌性腹膜炎（SBP）

SBP是在肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的腹腔感染，是指無明確腹腔內(nèi)病變來源（ 如腸穿孔、腸膿腫）的情況下發(fā)生的腹膜炎，是病原微生物侵入腹腔，造成明顯損害引起的感染性疾病，是肝硬化等終末期肝病患者常見并發(fā)癥（40%-70%）。肝硬化腹水患者住院即行腹腔穿刺檢測，SBP發(fā)生率約27%，有SBP 病史的肝硬化患者12個月內(nèi)的SBP復(fù)發(fā)率高達40%-70%。SBP可迅速發(fā)展為肝腎功能衰竭，致使病情進一步惡化，是肝硬化等終末期肝病患者死亡的主要原因。近年來隨著早期診斷和安全有效抗菌藥物的臨床應(yīng)用，使SBP 感染相關(guān)的病死率由70年代90%降低至目前大約20%-60%，但未經(jīng)及時治療SBP病人或院內(nèi)感染SBP（nosocomial SBP）病死率接近50%-60%[55,56]。

（一）臨床表現(xiàn)

肝硬化SBP患者多數(shù)起病隱匿，臨床表現(xiàn)多種多樣，容易漏診。約1/3患者具有典型腹膜炎的癥狀與體征，表現(xiàn)為發(fā)熱、腹痛或腹瀉，腹部壓痛和/或反跳痛。大部分患者無典型的腹膜炎癥狀與體征，可表現(xiàn)為頑固型腹水、休克、肝性腦病等。SBP高危人群包括曾發(fā)生SBP；老年人（＞65歲）；伴糖尿病；伴肝癌或其他腫瘤；使用免疫抑制劑；嚴重肝功能受損的患者（Child-Pugh B/C 級、肝衰竭），食管胃底靜脈曲張出血后者。對可疑細菌感染經(jīng)抗菌治療無效的發(fā)熱，或原因不明的肝功能衰竭、膿毒血癥不典型的癥狀、長時間低血壓（收縮壓＜80 mmHg，且＞2 h）并且對擴容復(fù)蘇無反應(yīng)的腹水患者，要警惕SBP。

（二）SBP診斷與鑒別診斷

SBP臨床表現(xiàn)缺乏特異性，積極主動尋找SBP的證據(jù)非常重要。目前早期診斷基于以下幾個方面：

1.有以下癥狀或體征之一：①急性腹膜炎。腹痛、腹部壓痛或反跳痛，腹肌張力增大，嘔吐、腹瀉或腸梗阻；②全身炎癥反應(yīng)綜合癥的表現(xiàn)。發(fā)熱或體溫不升、寒戰(zhàn)、心動過速、呼吸急促；③無明顯誘因肝功能惡化；④肝性腦?。虎菪菘耍虎揞B固型腹水或?qū)騽┩话l(fā)無反應(yīng)或腎功能衰竭；⑦急性胃腸道出血。

2.有以下實驗檢查異常之一：①腹水PMN計數(shù)≥0.25×109/L；②腹水細菌培養(yǎng)陽性。③PCT＞0.5 ng/ml，排除其它部位感染。國內(nèi)報道，體溫、腹部壓痛、外周血中性粒細胞百分比、總膽紅素、腹水PMN計數(shù)5個指標聯(lián)合對早期篩查無癥狀SBP具有一定的應(yīng)用價值[57]。

SBP患者出現(xiàn)以下任何2條臨床表現(xiàn)或?qū)嶒炇耶惓ＵJ為是重癥感染：①高熱、寒顫，體溫＞39.5 ℃；②感染性休克；③急性呼吸窘迫綜合征；④不明原因急性腎損傷3期；⑤外周血白細胞＞10×109/μl；⑥ PCT ＞ 2 ng/ml。

（三）SBP 臨床特殊類型

1.腹水培養(yǎng)陰性的中性粒細胞增多性腹水（culture negative neutrocyticascites, CNNA） ，其診斷標準為：①腹水細菌培養(yǎng)陰性；②腹水PMN計數(shù)≥0.25×109/L ；③排除繼發(fā)性腹膜炎；④30天內(nèi)未使用抗菌藥物治療。CNNA與培養(yǎng)陽性的SBP比較，在臨床癥狀、體征、腹水分析、病死率及對抗菌藥物治療的反應(yīng)性均無明顯差異，因此認為，CNNA和SBP是同一個疾病。

2.中性粒細胞不增高單株細菌性腹水（monomicrobial nonneutrocytic bacterascites,MNB）或稱細菌性腹水（bacterascite, BA）。其診斷標準為：①腹水細菌培養(yǎng)陽性；②腹水PMN計數(shù)＜ 0.25×109/L；③無明顯腹腔內(nèi)感染灶。過去認為細菌性腹水大多無癥狀，無需治療，不會發(fā)展為SBP 或CNNA。但一些研究發(fā)現(xiàn)，相當(dāng)量的細菌性腹水患者是有癥狀的，且其臨床表現(xiàn)、實驗室指標、腹水檢查指標及住院病死率等均與SBP 及CNNA 相似?，F(xiàn)認為有癥狀的細菌性腹水是SBP 的一種變型，其長期預(yù)后與腹水細菌培養(yǎng)陽性患者相似，因此需要采取與SBP同樣的治療方法；而無癥狀的細菌性腹水患者與無菌性腹水相似，故認為僅是短暫的細菌定植[58]。

（四）SBP的抗感染治療

SBP早期臨床診斷、早期病原學(xué)診斷及早期經(jīng)驗性的抗感染治療仍是臨床醫(yī)師面臨的巨大挑戰(zhàn)[59]。區(qū)別社區(qū)獲得SBP與院內(nèi)感染SBP對于經(jīng)驗性選擇抗菌藥物非常重要[60]。肝硬化腹水患者住院48小時以后，出現(xiàn)SBP的癥狀與體征或符合SBP實驗室診斷條件，可認為是院內(nèi)獲得SBP。

1. 經(jīng)驗性抗感染治療 單一廣譜抗菌藥物也可使腹水細菌培養(yǎng)陰性率達86%，只能檢測到耐藥菌株。由于肝硬化SBP患者高病死率，早期經(jīng)驗性正確使用抗菌藥物，對于降低其病死率很重要[21]。

對于社區(qū)獲得性SBP，其經(jīng)驗治療要覆蓋革蘭陰性腸桿菌和革蘭陽性球菌，并盡可能選擇可以覆蓋厭氧菌的抗菌藥物。初始治療獲得滿意臨床療效時不需要改變治療方案，即使之后報告顯示存在未被覆蓋的病原體。

對于輕中度社區(qū)獲得性SBP推薦頭孢西丁、莫西沙星、替卡西林/克拉維酸單藥方案，聯(lián)合方案推薦頭孢唑林、頭孢呋辛、頭孢曲松或頭孢噻肟聯(lián)合甲硝唑以及氟喹諾酮聯(lián)合甲硝唑；對于重度社區(qū)獲得性SBP，單藥方案推薦亞胺培南/西司他丁、美羅培南、比阿培南、哌拉西林/他唑巴坦，聯(lián)合方案推薦頭孢他啶、頭孢吡肟聯(lián)合甲硝唑，氟喹諾酮聯(lián)合甲硝唑[61]。

針對醫(yī)院獲得性SBP的經(jīng)驗性抗菌藥物治療，應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)匚⑸飳W(xué)調(diào)查結(jié)果來確定，為了實現(xiàn)對可能病原菌的經(jīng)驗性覆蓋，需要使用包含廣譜抗革蘭陰性菌與厭氧菌的多藥聯(lián)合治療方案，這些藥物包括亞胺培南/西司他丁、美羅培南、比阿培南、哌拉西林/他唑巴坦，頭孢他啶、頭孢吡肟聯(lián)合甲硝唑，亦可需要替加環(huán)素或黏菌素類藥物[62]。

治療嚴重社區(qū)獲得性感染和醫(yī)院獲得性感染的藥物不推薦用于治療輕中度社區(qū)感染。

可疑SBP可選用頭孢噻肟或類似三代頭孢類抗菌藥物，可以覆蓋95%的細菌。但是，長期經(jīng)驗性應(yīng)用三代頭孢類抗菌藥物為基礎(chǔ)的治療方案，增加細菌耐藥的風(fēng)險及較差的臨床預(yù)后[63]。研究發(fā)現(xiàn)：肝硬化院內(nèi)SBP患者隨機接受美羅培南聯(lián)合達托霉素比頭孢他啶更有效[64]。因此，院內(nèi)獲得性SBP經(jīng)驗抗感染治療首選碳青霉烯類為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療，可顯著降低病死率。

2. 三代頭孢類抗菌藥物聯(lián)合人血白蛋白研究發(fā)現(xiàn)，SBP患者使用頭孢噻肟后6小時內(nèi)加用人血白蛋白1.5 g/kg、第3天1.0 g/kg和單用頭孢噻肟進行比較：病死率明顯下降，可有效控制肝硬化并發(fā)癥[65]?？咕幬锫?lián)合人血白蛋白延遲肝硬化SBP患者急性腎損傷的發(fā)生，對預(yù)后沒有影響[66]。

3. 特利加壓素、人血白蛋白聯(lián)合三代頭孢類抗菌藥物 肝硬化SBP是急性腎損傷及HRS的重要誘因。特利加壓素聯(lián)合人血白蛋白、三代頭孢類抗菌藥物可顯著提高住院生存率[67]。

4. 耐藥細菌的目標治療 由于氟喹諾酮類抗菌藥物的廣泛使用、患者頻繁住院以及廣譜抗菌藥物的使用，導(dǎo)致腹水感染菌株發(fā)生變化，革蘭陽性菌和產(chǎn)ESBL大腸埃希菌等多重耐藥菌株的增加,嚴重影響抗感染治療的效果和患者的預(yù)后[59,68]。國內(nèi)針對革蘭陰性桿菌耐藥率較低的為哌拉西林/他唑巴坦，頭孢派酮舒巴坦、亞胺培南、美羅培南、比阿培南、阿米卡星、鹽酸米諾環(huán)素和磺胺類藥物；對葡萄球菌敏感的藥物為萬古霉素、達托霉素、替考拉寧、利奈唑胺和利福平；對腸球菌耐藥率較低的為萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺和達托霉素。萬古霉素耐藥腸球菌（VRE），主要是屎腸球菌，宜選擇達托霉素、利奈唑胺、米諾環(huán)素或大劑量氨芐西林；針對常見真菌如白念珠菌耐藥率較低的為伏立康唑、氟康唑和兩性霉素B等。多重耐藥（MDR）及泛耐藥（XDR）致病菌感染的危險因素包括：院內(nèi)感染，長期氟喹諾酮類藥物預(yù)防用藥、近期曾感染耐藥細菌或使用β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物。這些耐藥細菌的感染與較高的病死率相關(guān)。為了盡量減少細菌耐藥性，謹慎的做法是限制預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物。一旦獲得感染證據(jù)，應(yīng)縮短抗菌藥物用藥時間，根據(jù)體外藥敏實驗，選擇窄譜抗菌藥物。對于高度疑似耐藥菌感染的SBP患者，可選擇哌拉西林/他唑巴坦、或頭孢哌酮舒巴坦或碳青酶烯類抗菌藥物聯(lián)合達托霉素、萬古霉素或利奈唑胺經(jīng)驗性治療策略。對于抗菌藥物治療無應(yīng)答反應(yīng)的肝硬化腹水患者應(yīng)該監(jiān)測真菌性腹膜炎[69,70]。

5. 腸道非吸收抗菌藥物 利福昔明（rifaximin）是利福霉素的衍生物，可廣譜、強效抑制腸道內(nèi)細菌生長，具有殺菌/抑菌，免疫調(diào)節(jié)和抗炎活性，它與腸微生物環(huán)境的相互作用了解甚少。利福昔明-α晶型已被美國FDA批準治療肝性腦病，同時可減少內(nèi)毒素血癥和改善肝硬化患者的血流動力學(xué)。對肝硬化SBP及頑固型腹水的防治具有一定效果[71]。

推薦意見15：肝硬化腹水患者腹部癥狀、體征（如發(fā)熱、腹部疼痛或壓痛等）或感染相關(guān)實驗室檢查異?？勺鳛樵缙诮?jīng)驗性抗感染治療指征（B，1）。

推薦意見16：無近期應(yīng)用β-內(nèi)酰胺抗菌藥物的社區(qū)獲得輕、中度SBP患者，首選三代頭孢類抗菌藥物單藥經(jīng)驗性治療（A，1）。未使用過氟喹諾酮類藥物患者，可單用氟喹諾酮類藥物（B，2）。

推薦意見17：在醫(yī)院環(huán)境和/或近期應(yīng)用β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的SBP患者，應(yīng)根據(jù)藥敏試驗或選擇以碳青酶烯類為基礎(chǔ)的經(jīng)驗性抗感染治療（A，1）。

推薦意見18：腹水PMN計數(shù)低于250個/ mm3，伴感染的癥狀或腹部疼痛、觸痛也應(yīng)接受經(jīng)驗性抗感染治療（B，1）。

推薦意見19：肝硬化腹水患者使用抗感染藥物需慎重， 密切觀察藥物不良反應(yīng)（C，1）。利福昔明可預(yù)防SBP反復(fù)發(fā)生（B，2）。

四、肝腎綜合征（HRS）

（一）定義

HRS是嚴重肝病患者病程后期出現(xiàn)的功能性腎衰竭，腎臟無明顯器質(zhì)性病變，是以腎功能損傷、血流動力學(xué)改變和內(nèi)源性血管活性物質(zhì)明顯異常為特征的一種綜合征。HRS是AKI的一種特殊形式，由極度血管舒張引起，且對擴容治療無反應(yīng)。肝硬化腹水患者合并急性腎功能衰竭，即出現(xiàn) GFR急性顯著下降，SCr大于1.5 mg /dl（133 μmol /L）可診斷AKI，排除其它引起AKI的病因，結(jié)合腎臟無明顯器質(zhì)性病變等可做出HRS的診斷。

根據(jù)患者病情進展及預(yù)后，HRS分為兩型[72]：1型HRS：快速進展性腎功能損害，2周內(nèi)SCr成倍上升，超過基礎(chǔ)水平2倍或＞226 μmol/L（2.5 mg/dl），或eGFR下降50%以上或＜20 ml/min。2型HRS：緩慢進展性腎功能損害，中度腎功能衰竭，SCr水平133-226 μmol/L（1.5-2.5 mg/dL），常伴有頑固型腹水，腎功能下降過程緩慢；多為自發(fā)的過程，有時也有誘因，預(yù)后相對1型較好，但中位生存期較無氮質(zhì)血癥的肝硬化腹水短。

（二）發(fā)病機制

肝硬化HRS的發(fā)病機制目前尚未完全清楚。一般認為主要是由于嚴重的肝功能障礙導(dǎo)致的血流動力學(xué)改變進而影響到腎功能。

嚴重的肝功能障礙使得血管活性介質(zhì)滅活減少，如半胱氨酰白三烯，血栓素A2等，在門靜脈高壓時經(jīng)門體分流進入體循環(huán)，使內(nèi)臟血管舒張導(dǎo)致有效動脈血容量減少和平均動脈壓下降。有效血容量減少，通過神經(jīng)體液系統(tǒng)反射性地引起腎內(nèi)血管收縮和水鈉潴留。交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAAS激活導(dǎo)致腎血管收縮和腎血管自動調(diào)節(jié)功能改變，致使腎血流對平均動脈壓變化更加敏感。此外，內(nèi)毒素血癥也是嚴重肝病患者發(fā)生HRS的重要因素。嚴重肝病時由于肝細胞解毒功能降低，由腸道吸收的內(nèi)毒素可通過肝臟或側(cè)支循環(huán)大量進入體循環(huán)。內(nèi)毒素可引起腎內(nèi)血管的強烈收縮，腎血流減少，GFR降低，導(dǎo)致少尿和氮質(zhì)血癥[73]。

近年，臨床上發(fā)現(xiàn)并不是所有肝功能嚴重異常的患者均會發(fā)展成HRS。因此，有學(xué)者提出“二次打擊”學(xué)說，認為竇性門靜脈高壓和肝功能失代償作為“第一次打擊”，引起全身外周血管擴張，有效循環(huán)血容量減少，在此基礎(chǔ)上，任何加重血流動力學(xué)異常的誘因（如上消化道出血、過度利尿、SBP、大量抽取腹水等），即“第二次打擊”，可促進HRS的形成[74]。

（三）診斷

HRS的診斷標準：①肝硬化合并腹水；②無休克；③SCr 升高大于基線水平50% 以上，＞1.5 mg/dl（133 μmol/L）；④至少停用 2 天利尿劑（如使用利尿劑）并且使用人血白蛋白1 g·kg-1·d-1，直到最大100 g/d擴容后腎功能無持續(xù)性改善（SCr＜133 μmol/L）；⑤近期無腎毒性藥物使用史（NSAIDs、氨基甙類抗菌藥物、造影劑等）；⑥無腎實質(zhì)疾病。

尿量在肝硬化合并腹水的HRS的診斷意義存在爭議，原因是肝硬化腹水患者常合并尿少及嚴重鈉潴留卻維持相對正常的GFR，有些患者可能由于使用利尿劑而造成尿量增加。

2015年ICA提出動態(tài)監(jiān)測SCr更能準確反映HRS患者AKI的過程，即48小時內(nèi)SCr急性升高并超過基線水平的50%，并最終≥1.5 mg/dl（ 133 μmol /L）[23]。并對AKI進行分期，1 期：SCr升高≥0.3 mg/dl（26.5 μmol/L），或SCr 升高至1.5-2.0倍基線值；2 期：或SCr升高≥2.5 mg/dl（226 mol /L），或SCr升高＞2.0-3.0 倍基線值；3 期： SCr升高至＞3.0倍基線值，或 SCr升高≥ 4.0 mg/dl（353.6 μmol /L）并且急性升高≥0. 3 mg/dl（26.5 μmol /L），或開始連續(xù)性血液濾過（RRT）。

與HRS相比，其他因素導(dǎo)致的AKI往往更容易緩解，且損傷持續(xù)時間較短，短期（30天）病死率較HRS低。而HRS患者的非移植生存率更低、預(yù)后更差。因此，即使是SCr 的輕微升高，都要及早發(fā)現(xiàn)并給予盡可能的早期干預(yù)，以防止HRS發(fā)生。

如患者存在上消化道出血、電解質(zhì)紊亂、腹水感染控制不佳、大量放腹水、大量利尿及嚴重嘔吐、腹瀉等情況，且腎功能快速減退，要考慮HRS：① 了解患者近期用藥情況，將利尿劑減量或停用，停用具有潛在腎毒性藥物、血管擴張藥或NSAIDs。② 對可疑低血容量患者進行擴容治療（根據(jù)臨床判斷可采用晶體液、人血白蛋白或血制品）。③ 如確診或高度懷疑合并細菌感染，應(yīng)進行細菌鑒定并給予早期抗感染治療。④經(jīng)上述措施無效，且SCr 繼續(xù)升高＞基線水平50%，＞1.5 mg/dl（133 μmol/L）可診斷 HRS。

（四）治療

HRS預(yù)后差，一旦確診，應(yīng)盡早開始治療，防止腎功能衰竭進一步惡化。

1.一般治療

臥床休息，給予高熱量易消化飲食，密切監(jiān)測血壓、尿量、保持液體平衡。監(jiān)測肝腎功能及臨床評估伴隨的肝硬化并發(fā)癥狀況。避免過量攝入液體，防止液體超負荷和稀釋性低鈉血癥發(fā)生。

2.藥物治療

根據(jù)HRS發(fā)生的病理生理特征，藥物治療的機理是通過收縮明顯擴張的內(nèi)臟血管床和升高動脈壓，改善循環(huán)功能，應(yīng)用血管收縮藥物。此類藥物主要通過收縮已顯著擴張的內(nèi)臟血管床，改善高動力循環(huán)，增加外周動脈壓力，從而增加腎血流量和GFR。目前主要有血管加壓素及其類似物（特利加壓素）、α-腎上腺素能受體激動劑（米多君和去甲腎上腺素） 和生長抑素類似物（奧曲肽）等 。

（1）特利加壓素聯(lián)合人血白蛋白 Meta分析顯示，特利加壓素能改善1型HRS患者的腎功能，療效約40%—50%[75]，但針對2型HRS的研究較少，少數(shù)非隨機對照研究顯示特利加壓素治療2型HRS患者亦可改善腎功能。國外研究表明，特利加壓素聯(lián)合人血白蛋白（第1天1 g/kg，隨后20-40 g/d）效果明顯優(yōu)于單用特利加壓素或人血白蛋白，國內(nèi)研究也有類似結(jié)果，但人血白蛋白的用量為10-20 g/d[76]。特利加壓素的起始劑量為每4-6 h 1 mg，如經(jīng)過3天治療，SCr較基線水平未下降至少25%，則特利加壓素可逐漸加量，最大劑量可增加至每4-6 h 2 mg，維持治療直至SCr下降＜133 μmol/L，（治療應(yīng)答定義為：SCr緩慢而進行性下降至＜133 μmol/L，并且動脈壓，尿量和血鈉濃度增加）。中位應(yīng)答時間是14天，患者基線SCr越低，治療所需時間越短，應(yīng)答率越高。應(yīng)答者停藥后一般復(fù)發(fā)較少見，若復(fù)發(fā)，可再使用特利加壓素。

預(yù)測因素：1型HRS患者基線血清膽紅素＜10 mg/dl 和治療3 天后平均動脈壓上升≥5 mmHg是兩個獨立的縮血管藥物治療應(yīng)答預(yù)測因素[77]。

（2）生長抑素類似物、米多君聯(lián)合人血白蛋白 生長抑素類似物聯(lián)合米多君及人血白蛋白治療1型HRS可作為特利加壓素的替代方法[78]。米多君口服起始劑量每8 h 2.5 mg-7.5 mg，生長抑素類似物每8 h 100 μg皮下注射，如腎功能無改善，劑量分別增加至每8 h 12.5 mg和 每8 h 200 μg。

（3）去甲腎上腺素聯(lián)合人血白蛋白 去甲腎上腺素聯(lián)合人血白蛋白（去甲腎上腺素0.5-3 mg/h，人血白蛋白10-20 g/d，療程7-14天）對1型或2型HRS與特利加壓素有類似的結(jié)果，但該Meta分析納入的僅為幾項非隨機對照研究[79]。國內(nèi)的小樣本非隨機試驗也顯示去甲腎上腺素同樣有效[80]。

（4）利尿劑與托伐普坦 臨床研究證實，普通利尿劑并不能增加HRS患者的尿量，且有可能加重腎功能損害。原因是HRS患者外周動脈擴張，有效循環(huán)血量降低，壓力感受器反射使心率加快收縮加強，血液在內(nèi)臟快速通過，形成高動力循環(huán)。此時，常規(guī)利尿劑治療可激活神經(jīng)-內(nèi)分泌反射，刺激抗利尿激素的不適當(dāng)釋放，引起循環(huán)內(nèi)游離水份大量潴留，導(dǎo)致滲透壓進一步降低。托伐普坦可選擇性結(jié)合非肽類血管加壓素受體，抑制抗利尿激素作用而不刺激交感神經(jīng)或醛固酮系統(tǒng)，排水不排鈉?？擅黠@增加患者的尿量且可糾正低鈉血癥，而不影響腎臟功能，不增加肝性腦病、食管靜脈曲張破裂出血及HRS的發(fā)生率[81]。

（5）擴血管藥物 外周血管擴張是肝硬化HRS的主要發(fā)病機制，目前對肝硬化HRS已不再推薦使用擴血管藥物。

3. TIPS

TIPS可改善1型HRS患者的腎功能[82]。但肝硬化腹水患者如果出現(xiàn)1型HRS一般病情較重，多數(shù)有TIPS治療的禁忌癥。理論上，TIPS能有效控制腹水，減輕門靜脈壓力，因此對2型HRS患者應(yīng)該有較好療效[83]。

4.腎臟替代治療

研究表明[84]，腎臟替代治療如血液透析、連續(xù)靜脈血液濾過并不能改善預(yù)后，對部分1型HRS患者可能改善腎功能。因此, 腎臟替代治療僅用于HRS并發(fā)嚴重高鉀血癥、代謝性酸中毒、容量超負荷時需要腎臟替代治療時的搶救治療。分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)只對部分1型HRS患者治療有效，約40%患者的腎功能可得到明顯改善[85]。

5. 肝移植

肝移植是1型和2型HRS的首選治療方法。移植術(shù)后1型HRS生存率約為65%，與無HRS的肝硬化患者比較，生存率較低主要是由于腎功能衰竭導(dǎo)致[86]。移植后應(yīng)用特利加壓素和/或腎臟替代療法可提高生存率。1型HRS患者短期內(nèi)病死率高，應(yīng)該優(yōu)先列入肝移植計劃。

（五）HRS 的預(yù)防

在肝硬化腹水患者中，細菌感染、過度使用利尿劑、大量放腹水、上消化道出血、膽汁淤積性黃疸等二次打擊都可以誘發(fā)HRS。

1.預(yù)防感染

肝硬化腹水患者尤其是靜脈曲張出血者易發(fā)生細菌感染，預(yù)防性使用抗菌藥物可以提高生存率。約30%肝硬化腹水伴SBP可以進展為HRS，而預(yù)防性使用抗菌藥物聯(lián)合人血白蛋白可將HRS 的發(fā)生率降為10%。2009 年AASLD 指南、2010 年EASL指南均推薦SBP輸注人血白蛋白聯(lián)合抗菌藥物，減少HRS的發(fā)生提高生存率[3,5,60]。

2.慎用大劑量利尿劑和大量放腹水

一般肝硬化腹水治療為限鈉飲食和合理應(yīng)用利尿劑。研究顯示，對血鈉降低的肝硬化腹水患者在慎用利尿劑的同時，不限鈉飲食，而對血鈉基本正常者可先適當(dāng)限鈉飲食，避免因低鈉血癥引起的腎功能損害。

3.慎用非選擇性β受體阻滯劑

非選擇性β受體阻滯劑降低門靜脈壓力， 可減少肝硬化患者靜脈曲張破裂出血的風(fēng)險。然而， 肝硬化腹水患者合并SBP、動脈收縮壓＜90 mmHg、血清鈉＜130 mmol/L或腎功能障礙時， 非選擇性β受體阻滯劑的使用可增加血流動力學(xué)紊亂。因此，對于正在使用非選擇性β受體阻滯劑預(yù)防食管靜脈曲張破裂出血的患者出現(xiàn)HRS時，β受體阻滯劑應(yīng)暫時停用，待循環(huán)功能和腎功能改善后恢復(fù)正常應(yīng)用[87]。

推薦意見20：肝硬化腹水患者存在上消化道出血、電解質(zhì)紊亂、腹水感染、大量放腹水、大量利尿及嚴重嘔吐、腹瀉等情況，且腎功能快速減退，需考慮HRS（C，2）。

推薦意見21：HRS的診斷。1）肝硬化合并腹水；2）無休克；3）SCr 升高＞基線50% ，或＞ 1.5 mg/dl （133 μmol/L）；4）停用利尿劑并擴容后，腎功能無改善（SCr＜133 μmol/L）；5）近期無腎毒性藥物使用史；6）無腎實質(zhì)性疾?。ˋ，1）。

推薦意見22：1型HRS。腎功能損害進展快速，2周內(nèi)SCr上升＞基礎(chǔ)水平2倍或＞226 μmol/L（2.5 mg/dl），或eGFR下降50%以上或＜20 ml/min；2型HRS：腎功能損害進展緩慢，SCr水平133-226 μmol/L（1.5-2.5 mg/dl），常伴有頑固型腹水（A，1）。

推薦意見23：1 型或2型HRS可應(yīng)用特利加壓素（每4-6 h 1 mg）聯(lián)合人血白蛋白（20-40 g/d），治療3 天SCr未降低至少25%，可逐步增加至最大劑量每4 h 2 mg。有效，療程7-14天。無效停用特利加壓素。有效復(fù)發(fā)可重復(fù)應(yīng)用（A，1）。

推薦意見24：肝硬化頑固型腹水并低鈉血癥的HRS可使用托伐普坦。HRS患者建議暫停使用非選擇性β受體阻滯劑。不推薦HRS使用血管擴張劑（C，2）。

推薦意見25：血管收縮藥物治療無效且滿足腎臟替代治療標準的1型HRS，可選擇腎臟替代治療或人工肝支持系統(tǒng)等。不推薦2型HRS行腎臟替代治療（B，1）。

推薦意見26：對血管收縮藥物治療無應(yīng)答且伴大量腹水的2型HRS可行TIPS治療。不推薦1型HRS行TIPS治療。1 型或2型HRS均應(yīng)優(yōu)先納入肝移植計劃（B，1）。

五、待解決的問題

（一）提高檢測腹水病原微生物的敏感性和特異性的早期診斷及快速診斷方法的研究。

（二）利尿劑、血管活性藥物與人血白蛋白應(yīng)用劑量、療程及安全性評估，腹腔穿刺每次放腹水最大量的臨床研究。

（三）經(jīng)驗性抗菌藥物的應(yīng)用劑量、療程和安全性評估。

（四）肝硬化腹水患者新型利尿藥物、干細胞治療等新治療方案研究。

（五）腸道微生態(tài)與肝硬化并發(fā)癥防治的研究。

R511.1

A

1007-8134(2017)05-000Ⅰ-17

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.05.001

執(zhí)筆：徐小元、丁惠國、李文剛、賈繼東、魏來、段鐘平、令狐恩強、莊輝

徐小元、段鐘平