陳 丹 李加樁 隋 紅

·個(gè)案·

阿帕替尼多重癌1例附文獻(xiàn)回顧

陳 丹 李加樁 隋 紅

多原發(fā)癌(Multiple primary carcinomas，MPC)又稱多重癌，是指同一患者的單個(gè)或多個(gè)器官組織發(fā)生2個(gè)以上的原發(fā)癌。其中同時(shí)發(fā)現(xiàn)或在6個(gè)月內(nèi)相繼發(fā)現(xiàn)的多重癌為同時(shí)癌，超過(guò)6個(gè)月再發(fā)現(xiàn)的多重癌為異時(shí)癌。多重癌發(fā)病率低，其發(fā)病率很大程度上受放化療的影響。多重癌在臨床上容易與轉(zhuǎn)移瘤相混淆，兩者的治療原則及預(yù)后有很大差異。因此及時(shí)診治有利于提高患者生存期?，F(xiàn)將我科收治的1例多重癌病例進(jìn)行報(bào)道。

多重癌；卵巢癌肉瘤；阿帕替尼

1 病例報(bào)道

患者女性，66歲，2012年9月4日于外院行右肺癌切除術(shù)，術(shù)前行全腹盆腔增強(qiáng)CT，未見異常。術(shù)后病理示：右下葉肺周圍型腺癌，腫物面積：2.5 cm×2 cm，以腺泡型為主(90%)伴乳頭狀型，支氣管斷端(-)，支氣管旁淋巴結(jié)(-)0/1，(葉間、第2、4、7、8、10組)淋巴結(jié)(-)(分別為：0/1、0/1、0/5、0/2、0/1、0/1)，術(shù)后病理分期為(pT1N0M0ⅠA期)。未行化療。患者于2012年12月26日因“上腹痛伴黑便15天”行胃癌根治術(shù)，術(shù)后病理示：胃，潰瘍型低分化腺癌，腫物面積為3.0 cm×3.0 cm，未侵透漿膜，上下切緣(-)，脈管癌栓(+)，神經(jīng)侵犯(+)，胃小彎淋巴結(jié)(+)8/12，(大彎)淋巴結(jié)(+)6/6。術(shù)后病理分期：pT4aN3aM0(ⅢC期)。于2013年2月—2013年6月行術(shù)后輔助化療六周期(奧沙利鉑100 mg d1，卡培他濱片1 000 mg bid d2～15，21天/周期)，后行單藥口服卡培他濱片(1 000 mg bid d1～14，28天/周期)2周期。期間患者耐受良好。后患者定期復(fù)查，術(shù)后第一年和第二年每三個(gè)月復(fù)查一次，后每半年復(fù)查一次?；颊哂?016年4月13日復(fù)查PET-CT示盆腔不規(guī)則囊實(shí)性腫塊，范圍約104 mm×97 mm×74 mm(圖1)，考慮惡性病變，腹腔干下方腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(圖2)，左鎖上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(12 mm×9 mm)。行病理穿刺結(jié)果示：左鎖上內(nèi)見低分化癌，盆腔惡性腫瘤，考慮上皮來(lái)源可能，IHC：c-erbB-2(0分)?？紤]胃癌術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。于2016年4月行一線治療一周期(奧沙利鉑170 mg bid d1，卡培他濱片1 000 mg bid d2～15，21天/周期)，于2016年5月13日行婦科超聲示盆腔占位大小142 mm×97 mm，療效評(píng)價(jià)：疾病進(jìn)展(PD)?；颊呓邮芏€治療4周期(伊立替康80 mg，d1、d8，S-1 40 mg，bid，d2～15，21天/周期)，并同時(shí)口服阿帕替尼(250 mg，qd，28天/周期)，于第2周期化療后復(fù)查示盆腔占位(65 mm×84 mm×71 mm)(圖3)，未見腹腔干下方腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)(圖4)，左鎖上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤較前縮小(4 mm×5 mm)，療效評(píng)價(jià)部分緩解(PR)。截止2016年9月6日，化療聯(lián)合靶向治療的無(wú)病進(jìn)展生存期(PFS)為118天，總生存期(OS)超過(guò)45個(gè)月。后患者及家屬要求手術(shù)治療，停止內(nèi)科治療。于2016年9月8日行全子宮切除術(shù)、雙側(cè)附件切除術(shù)、盆腔腫物切除術(shù)、闌尾切除術(shù)、粘連松解術(shù)，術(shù)后病理示：(左盆腔、右附件及盆腔組織)分化差的惡性腫瘤，免疫酶標(biāo)結(jié)果提示病變傾向癌肉瘤。膀胱腹膜反折可見癌組織。IHC：上皮成分：CK(+)；EMA(+)；p53(+)；CA125(3+)；CD10(-)；Caldesmon(-)；S-100(-)；CD68(-)；A-inhibin(-)；CD34(-)；ER(-)；PR(-)；Ki67指數(shù)約為70%。間葉成分：CK(-)；EMA(-)；p53(+)；CA125(-)；CD10(+)；Caldesmon(-)；S-100(-)；CD68(-)；A-inhibin(-)；CD34(-)；ER(-)；PR(-)；Ki67指數(shù)約為80%。

圖2 腹腔干下方腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移Figure 2 The abdominal aortic lymph node metastasis below abdominal cavity

圖3 2016年07月06日盆腔占位Figure 3 Tumor size occupied in the pelvic cavityon July 6，2016

圖4 腹腔干下方腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移消失Figure 4 The abdominal aortic lymph node metastasis disappeared below abdominal cavity

2 討論

肺癌、胃癌的發(fā)病率逐年增高，而卵巢癌肉瘤(Ovarian carcinosroma，OCS)發(fā)生率僅為卵巢惡性腫瘤的1%～2%[1]。三種惡性腫瘤異時(shí)性的出現(xiàn)于同一患者更屬罕見。對(duì)于肺癌、胃癌的研究報(bào)道眾多，而對(duì)于OCS研究屈指可數(shù)，OCS是一種非常罕見的卵巢腫瘤，由惡性上皮成分和肉瘤成分組成[2]。從SEER報(bào)道及相關(guān)數(shù)據(jù)上可知OCS與分期相同的卵巢上皮癌相比預(yù)后差，生存期短。

阿帕替尼是我國(guó)自主研發(fā)的一種小分子抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑，可高度選擇性競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤組織新血管生成，以高效、低毒著稱[3]，是全球首個(gè)晚期胃癌的口服抗血管生成藥物。已被成功的應(yīng)用于胃癌的三線及三線以上治療。一項(xiàng)納入273例患者的阿帕替尼治療晚期胃癌的Ⅲ期臨床研究顯示[4]，阿帕替尼作為胃癌三線治療藥物明顯延長(zhǎng)患者中位無(wú)進(jìn)展生存期(2.6個(gè)月vs. 1.8個(gè)月)和中位總生存期(6.5個(gè)月vs. 4.7個(gè)月)。目前阿帕替尼的適應(yīng)癥限于胃癌一種瘤腫，但結(jié)合阿帕替尼臨床前單藥對(duì)移植瘤模型的藥效可見阿帕替尼對(duì)胃癌、結(jié)腸癌、非小細(xì)胞肺癌、肝癌、肉瘤均有藥效作用。

2012年CSCO年會(huì)報(bào)道，研究入組135例晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者，隨機(jī)分組給予阿帕替尼或安慰劑治療。結(jié)果顯示阿帕替尼與安慰劑組對(duì)比，中位無(wú)病進(jìn)展生存期明顯延長(zhǎng)(4.7個(gè)月vs. 1.9個(gè)月；HR=0.278；P<0.001)。李旭等[5]進(jìn)行的阿帕替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察試驗(yàn)入組86例患者，觀察組行阿帕替尼單藥治療，對(duì)照組行紫杉醇單藥治療，觀察組患者治療后總有效率為95.35%，高于對(duì)照組的76.74%(P<0.05)。證明阿帕替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床治療效果確切。

研究表明VEGF、EGF信號(hào)通路可能對(duì)OCS有益。因OCS發(fā)病率低，限制了相關(guān)通路的研究，但在子宮癌肉瘤研究中HER2與VEGFR的表達(dá)分別占24.8%和58.4%(n=101)，而VEGF表達(dá)率為100%(n=30)[6]。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)同樣證明VEGF靶點(diǎn)對(duì)卵巢癌有益[7]。介于開展OCS臨床試驗(yàn)的難度，現(xiàn)無(wú)數(shù)據(jù)及相關(guān)病例報(bào)道阿帕替尼在OCS的療效。Pazopanib是一種VEGFR、PDGFR、c-KIT多靶點(diǎn)酪氨酸酶抑制劑，目前被廣泛用于軟組織肉瘤的治療。Nishikawa等[8]進(jìn)行的Pazopanib用于一線治療失敗的子宮癌肉瘤(UCS)及卵巢癌肉瘤患者的臨床研究表明，Pazopanib用于UCS、OCS療效顯著。在UCS、OCS的有效率分別為25%(2/8)、50%(4/8)，PFS為2.8個(gè)月，療效為PR、SD的3個(gè)(38%)患者連續(xù)Pazopanib治療長(zhǎng)達(dá)140天。而阿帕替尼與Pazopanib具有相同的作用靶點(diǎn)，是否也可以用于OCS的后線治療值得探討。本病例顯示患者行阿帕替尼聯(lián)合化療后盆腔病灶和鎖上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤明顯縮小，且腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤完全消失，療效顯著。

多重癌病例逐年增加，其發(fā)病原因與多種因素相關(guān)，如遺傳因素、環(huán)境因素、醫(yī)源性因素及機(jī)體免疫力低下等。對(duì)于多重癌的治療仍然是難點(diǎn)問題?？鼓[瘤血管生成可能成為新的治療突破點(diǎn)。在此案例中患者接受阿帕替尼聯(lián)合化療藥物后腹腔占位明顯縮小，提高患者生活質(zhì)量及生存期，為后續(xù)手術(shù)治療贏得機(jī)會(huì)。從本病例中值得思索的問題有：(1)對(duì)于多重癌的后線治療，體能評(píng)分好的患者行抗血管生成聯(lián)合化療方案治療、體能評(píng)分差的患者給予低毒、高效的阿帕替尼治療有望延長(zhǎng)患者總生存期；(2)多重癌的發(fā)生與放化療有一定的相關(guān)性，如何在提高生存期的同時(shí)又降低多重癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)值得思索；(3)多重癌的正確診斷是選擇最優(yōu)治療方案的先決條件，對(duì)于臨床難以鑒別、容易混淆的轉(zhuǎn)移瘤，早期的病理診斷尤為重要。

1 Lu CH，Chen IH，Chen YJ，et al.Primary treatment and prognostic factors of carcinosarcoma of the ovary，fallopian tube，and peritoneum：a Taiwanese Gynecologic Oncology Group Study[J].Int J Gynecol Cancer，2014，24(3)：506-512.

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3 Liu L，Yu H，Huang L，et al.Progression-free survival as a surrogate endpoint for overall survival in patients with third-line or later-line chemotherapy for advanced gastric cancer[J].Onco Targets Ther，2015，8：921-928.

4 Qin S.Phase Ⅲ study of Apatinib in advanced gastric cancer：A randomized double-blind，placebo-controlled trial[J].J Clin Oncol，2014，32(15 Suppl)：a4003.

5 李旭，張翠翠，譚紅葉，等.甲磺酸阿帕替尼片治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床效果觀察[J].中國(guó)生化藥物雜志，2016，36(2)：91-93.

6 Sawada M，Tsuda H，Kimura M，et al.Different expression patterns of KIT，EGFR，and HER2(c-erbB-2)oncoproteins between epithelial and mesenchymal components in uterine carcinosarcoma[J].Cancer Science，2003，94(11)：986-991.

7 Folkman J.A Phase 3 Trial of Bevacizumab in ovarian cancer[J].N Engl J Med，2011，365(26)：2484-2496.

8 Nishikawa T，Hasegawa K，Yabuno A，et al.Pazopanib as a second line treatment for uterine and ovarian carcinosarcoma：a single institutional study[J].J Gynecol Oncol，2017，28(1)：e25.

TreatmentofmultiplecancerwithapatinibAcasereport

CHENDan，LIJiazhuang，SUIHong

Tianjin Children′s Hospital，Tianjin 300134，China

Multiple primary carcinomas(MPC)，also known as multiple cancer，refers to single or multiple organ tissues occur more than two primary cancer in the same patient.In this case，it has been found multiple simultaneous cancers within 6 months.It is called metachronous cancer，which multiple cancers come from different original cancers more than 6 months.It is reported that there is a low incidence rate of multiple primary carcinomas，which is largely influenced by radiotherapy and chemotherapy.Multiple primary cancers are easy to be confused with metastatic tumors in clinical practice，both of them are quite different in terms of treatment and prognosis.Therefore，it is helpful to improve the survival of patients by timely diagnosis and treatment.This article reported a case of multiple primary carcinomas.

Multiple primary carcinomas；Ovarian carcinosroma；Apatinib

天津市兒童醫(yī)院(天津 300134)

陳丹，女，(1987-)，碩士，住院醫(yī)師，從事消化道腫瘤分子診斷與治療的研究。

隋紅，E-mail：doctorsui2003@126.com

R739.9

A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.05.010

(收稿：2017-02-16)