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        汗孔角化癥的致病基因研究進(jìn)展

        2017-11-03 02:22:23孫瑞鳳陳慧連石朱威
        中華皮膚科雜志 2017年4期
        關(guān)鍵詞:光化肌動蛋白淺表性

        孫瑞鳳 陳慧 連石 朱威

        100053北京,首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院皮膚性病科

        汗孔角化癥的致病基因研究進(jìn)展

        孫瑞鳳 陳慧 連石 朱威

        100053北京,首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院皮膚性病科

        汗孔角化癥(porokeratosis,PK)是一種慢性進(jìn)行性角化不全性皮膚病,臨床以邊緣堤狀疣狀隆起、中央輕度萎縮為特點,組織學(xué)以角質(zhì)樣板層為特點。病因不明,大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是一種外顯不全并具有遺傳異質(zhì)性的常染色體顯性遺傳性皮膚病,但是研究表明,紫外線照射、免疫抑制、創(chuàng)傷、感染(如人乳頭瘤病毒、丙肝病毒)等均可能誘發(fā)或加重PK。依據(jù)臨床表現(xiàn),分為經(jīng)典斑塊型(PK of Mibelli)、播散性淺表性(disseminated superficial PK)、播散性淺表性光化性(disseminated superficial actinic PK)、掌跖點狀(PK punctate palmaris et plantaris)、掌跖點狀合并播散性(palmaris et plantaris disseminate PK)、疣狀(ptychotropica PK)、線狀(Linear PK)、發(fā)疹性瘙癢性丘疹型(eruptive pruritic papular porokeratosis)等,其中播散性淺表性光化性PK最常見[1]。一般無自覺癥狀,但發(fā)疹性瘙癢性丘疹型PK伴有明顯瘙癢。本病皮損持續(xù)存在且緩慢進(jìn)展,偶有惡變,發(fā)生率為7.5%~11%,除了掌跖點狀PK外,其他亞型均被報道可發(fā)生惡變,鱗狀細(xì)胞癌是最常見惡變腫瘤[2]。近年來,甲羥戊酸激酶(mevalonatekinase,MVK)、磷 酸 甲 羥 戊 酸 激 酶(phosphomevalonate kinase,PMVK)、5焦磷酸甲羥戊酸脫羧酶(mevalonate decarboxylase,MVD)、異戊二烯焦磷酸異構(gòu)酶(farnesyl diphosphate synthase、FDPS)、彈弓蛋白磷酸絲切酶(slingshot protein phosphatase,SSH1)、肌動蛋白相關(guān)蛋白復(fù)合物3(actin related protein complex 3,ARPC3)、鱗狀細(xì)胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen recognized by T cells 3,SART3)和溶質(zhì)運(yùn)載蛋白家族17中第9成員(solute carrier family 17,member 9,SLC17A9)基因突變均被報道與PK的發(fā)病有關(guān)。本文綜述PK致病基因的最新研究進(jìn)展,總結(jié)每一種致病基因發(fā)現(xiàn)過程、功能學(xué)實驗以及可能的發(fā)病機(jī)制,為進(jìn)一步病因?qū)W和發(fā)病機(jī)制研究提供思路。

        一、MVK基因、PMVK基因、MVD基因、FDPS基因與PK

        MVK基因位于12q24.11,含有11個外顯子,約23 576 bp;PMVK基因位于1q21.3,含有5個外顯子,約12 277 bp;MVD基因位于16q24.2,含有10個外顯子,約11 210 bp;FDPS基因位于1q22,含有11個外顯子,約11 753 bp。MVK、PMVK、MVD和FDPS均參與機(jī)體甲羥戊酸途徑,基本過程為兩分子的乙酰輔酶A(CoA)在轉(zhuǎn)移酶作用下形成乙酰乙酰CoA,然后在3?羥基?3甲基戊二酰輔酶A(3?hydroxy?3?methylglutaryl coenzyme A,HMG?CoA)合成酶作用下形成HMG?CoA,HMG?CoA可被HMG?CoA還原酶還原成甲羥戊酸(mevalonic acid,MVA),MVA經(jīng)過MVK和PMVK磷酸化、MVD脫羧形成異戊烯焦磷酸(isopentenylpyrophosphate,IPP),IPP經(jīng)過FDPS生成二甲烯丙基焦磷酸(dimethylallylpyrophosphate,DMAPP),IPP和DMAPP是異戊二烯的活化單位,最終促進(jìn)類固醇和類萜等甾醇合成,以及法尼基焦磷酸(farnesyl pyrophosphate,F(xiàn)PP)和尨牛兒基焦磷酸(geranylgeranyl pyrophosphate,GGPP)等非甾醇合成類,F(xiàn)PP和GGPP參與蛋白質(zhì)翻譯后的脂化修飾過程,增加蛋白質(zhì)C端的疏水性,使其能定位在細(xì)胞膜上,例如小G蛋白,小G蛋白在細(xì)胞生長、分化、周期、存活和遷移中起到重要作用。

        2012年,Zhang等[3]采用全基因組外顯子組測序,在1個播散性淺表性光化性PK家系中發(fā)現(xiàn)MVK基因突變,見表1,并對57個播散性淺表性光化性PK家系和25個散發(fā)播散性淺表性光化性PK患者采用Sanger測序檢測MVK基因,發(fā)現(xiàn)33%播散性淺表性光化性PK家系和16%的散發(fā)播散性淺表性光化性PK患者存在MVK基因突變,見表1,提出MVK可能是播散性淺表性光化性PK的致病基因。功能學(xué)實驗發(fā)現(xiàn),MVK基因突變導(dǎo)致顆粒層和棘層中角質(zhì)形成細(xì)胞的角蛋白1和內(nèi)披蛋白表達(dá)減少,角質(zhì)形成細(xì)胞對紫外線的抵抗力下降。2013年,朱騰飛等[4]研究發(fā)現(xiàn),MVK基因突變導(dǎo)致編碼蛋白表達(dá)量減少,穩(wěn)定性下降,半衰期縮短和結(jié)構(gòu)異常,推測MVK基因突變導(dǎo)致MVA磷酸化異常,其下游產(chǎn)物減少,如FPP和GGPP,引起小G蛋白脂化不足,導(dǎo)致細(xì)胞生長和分化異常。2016年,Liu等[5]研究發(fā)現(xiàn),MVK基因突變導(dǎo)致編碼蛋白的三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)結(jié)合結(jié)構(gòu)域錯誤折疊,并且推測ATP結(jié)合結(jié)構(gòu)域錯誤折疊導(dǎo)致MVK活性下降,ATP不能與MVK結(jié)合,MVA磷酸化異常,最終導(dǎo)致細(xì)胞生長和分化異常。有研究報道,MVK基因突變存在于播散性淺表性光化性PK、疣狀PK,包括無義突變、錯義突變、起始密碼子突變、缺失突變、剪切位點突變,主要由第10號外顯子的錯義突變引起[5?12],見表1。

        2015年,Zhang等[13]采用平行測序和外顯子拷貝數(shù)變異分析,在61個PK家系和73個散發(fā)PK患者中檢測甲羥戊酸途徑相關(guān)基因,發(fā)現(xiàn)98%PK家系和73%散發(fā)PK患者,至少可檢測到MVK、PMVK、MVD或FDPS這4個基因中的1個發(fā)生突變(表1),它們均可能是PK的致病基因,MVK基因突變可見于播散性淺表性光化性PK、播散性淺表性PK、經(jīng)典斑塊型PK和線狀PK,PMVK基因突變可見于經(jīng)典斑塊型PK和線狀PK,MVD基因突變可見于播散性淺表性光化性PK、播散性淺表性PK和線狀PK,F(xiàn)DPS基因突變可見于播散性淺表性光化性PK和播散性淺表性PK,部分播散性淺表性光化性PK、播散性淺表性PK、線狀PK未檢測到這4個基因中任何1個發(fā)生突變,推測MVK、PMVK、MVD或FDPS基因突變導(dǎo)致甲羥戊酸途徑異常,最終導(dǎo)致細(xì)胞增殖分化異常;部分患者未檢測到MVK、PMVK、MVD或FDPS基因突變,推測可能存在其他基因突變或者檢測技術(shù)受限。2016年,Wang等[14]采用外顯子測序,在2個播散性淺表性PK家系中發(fā)現(xiàn)PMVK基因突變。功能學(xué)實驗發(fā)現(xiàn),PMVK基因突變導(dǎo)致其編碼蛋白在細(xì)胞質(zhì)呈點狀分布,表達(dá)量減少,溶解度下降,推測PMVK基因突變導(dǎo)致機(jī)體的甲羥戊酸途徑異常,膽固醇和類異戊二烯合成減少,引起角質(zhì)形成細(xì)胞的壞死和分化異常;甲羥戊酸途徑在PK發(fā)病中具有重要作用。

        表1 文獻(xiàn)報道與汗孔角化癥有關(guān)的甲羥戊酸激酶基因(NM_000431.2)突變

        二、SSH1基因、ARPC3基因與PK

        SSH1基因位于12q24.11,含有15個外顯子,約74 894 bp,為肌動蛋白解聚因子/絲切蛋白分子家族的磷酸酶,使絲切蛋白去磷酸化從而激活絲切蛋白,纖維型肌動蛋白解聚,調(diào)節(jié)快速肌動蛋白纖維聚合/解聚,促進(jìn)細(xì)胞遷移和運(yùn)動。同時SSH1可以結(jié)合纖維型肌動蛋白,調(diào)節(jié)纖維型肌動蛋白動力和細(xì)胞形態(tài)發(fā)生。ARPC3位于12q24.11,含有7個外顯子,約15 521 bp,與纖維型肌動蛋白發(fā)生交聯(lián)形成新分枝,參與細(xì)胞板狀偽足突出形成,促進(jìn)細(xì)胞板狀偽足中肌動蛋白聚集、裝配,從而推動表皮細(xì)胞從基底層向表皮層移動。SSH1和ARPC3均在裝配和分解肌動蛋白纖維中起重要作用,參與表皮細(xì)胞形態(tài)構(gòu)成和遷移。

        2004年,Zhang等[15]采用全基因組連鎖分析,在3個播散性淺表性光化性PK家系和5個散發(fā)播散性淺表性光化性PK患者中發(fā)現(xiàn)SSH1基因錯義突變和移碼突變(c.188G>A,p. Ser63Asn;c.fDec03:56_57del,p.Ser19CysfsX24;c.fDec03:85_88del,p.Pro27ProfsX54),提出SSH1可能是播散性淺表性光化性PK的致病基因,推測SSH1基因突變可引起肌動蛋白聚合異常,肌動蛋白微絲在細(xì)胞內(nèi)聚集,角質(zhì)形成細(xì)胞形態(tài)異常,細(xì)胞增殖和分化的速度異常;角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)骨架代謝紊亂與播散性淺表性光化性PK發(fā)病相關(guān)。同年,Zhang等[16]采用全基因組連鎖分析,在1個播散性淺表性光化性PK家系中發(fā)現(xiàn)SSH1基因錯義突變(c.188G>A,p.Ser63Asn)和ARPC3基因啟動子雜合突變(dbSNP3759383: G>A)緊密連鎖,推測SSH1和ARPC3功能上的相互聯(lián)系導(dǎo)致了播散性淺表性光化性PK的發(fā)生。但是多項研究未發(fā)現(xiàn)SSH1和ARPC3基因突變,提出SSH1和ARPC3可能不是PK的致病基因[10,17?19]。

        三、SART3基因與PK

        SART3基因位于12q23.3,含有18個外顯子,約39 176 bp,是一種RNA結(jié)合蛋白,位于正常增殖細(xì)胞和惡性增殖細(xì)胞的細(xì)胞核中,參與mRNA的剪接過程,可能參與角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖與分化。

        2005年,Zhang等[20]采用全基因組連鎖分析,在1個播散性淺表性光化性PK家系中發(fā)現(xiàn)SART3基因錯義突變(c.1771G>A,p.Val591Met),提出SART3可能是播散性淺表性光化性PK的致病基因,推測SART3基因突變可能導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和分化異常。但是多項研究未發(fā)現(xiàn)SART3基因突變,提出SART3可能不是PK的致病基因[5,10,17,19]。

        四、SLC17A9基因與PK

        SLC17A9基因位于20q13.33,含有13個外顯子,約15 951 bp,主要調(diào)控囊泡形成過程中ATP的轉(zhuǎn)入、儲存以及轉(zhuǎn)出。外來因素刺激通過不同的通路引起離子濃度的變化,從而啟動由SLC17A9調(diào)控的ATP轉(zhuǎn)運(yùn)。ATP轉(zhuǎn)運(yùn)伴隨細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度變化,對于維持表皮分化至關(guān)重要。Ca2+濃度增加促進(jìn)分化,抑制增殖,Ca2+濃度減少抑制分化,促進(jìn)增殖[21]。

        2014年,Cui等[22]采用全基因組外顯子測序,在MVK、SSH1、SART3基因檢測陰性的7個播散性淺表性光化性PK家系和19個散發(fā)播散性淺表性光化性PK患者中發(fā)現(xiàn)SLC17A9基因錯義突變(c.932G>A,p.Arg311Gln;c.25C>T,p.Arg9Cys),提出SLC17A9可能是播散性淺表性光化性PK的致病基因,推測SLC17A9基因突變導(dǎo)致囊泡核酸類轉(zhuǎn)運(yùn)體與ATP結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)異常,進(jìn)一步引起依賴ATP轉(zhuǎn)運(yùn)的Ca2+濃度變化,最終導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和分化異常。但Wang等[13?14]研究未發(fā)現(xiàn)SLC17A9基因突變。

        五、結(jié)語

        PK的臨床分型尚未明確,致病基因也未明確,且臨床分型與致病基因之間并無明確對應(yīng)關(guān)系。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,SSH1、ARPC3、SART3不是PK的致病基因,MVK是PK的致病基因,但是MVK在PK發(fā)病中的分子學(xué)機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。目前關(guān)于PMVK、MVD、FDPS和SLC17A9與PK發(fā)病的研究較少,PMVK、MVD、FDPS和SLC17A9是否為PK的致病基因,仍需進(jìn)一步研究。同時,在部分PK家系和散發(fā)PK患者中未檢出突變基因,同一致病基因與多種表型相關(guān),需進(jìn)一步研究。

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        連石,Email:drlianshi@sina.com

        10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2017.04.018

        2016?05?03)

        (本文編輯:顏艷)

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