司 麗 張 森 劉桂凌 謝勝學 余立權 郝 麗

甲狀旁腺全切加自體移植在繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進患者中的療效觀察

司 麗1張 森1劉桂凌1謝勝學2余立權2郝 麗1

目的：探討甲狀旁腺全切加自體移植 (PTX+AT) 術后移植物成活率，及其對繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(SHPT)患者預后和生活質量的影響。 方法：選取2011-02-01至2015-11-30在安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院成功切除甲狀旁腺并行前臂移植的160例維持性血液透析(MHD)患者進行隨訪。術后2周同時測定雙側前臂甲狀旁腺激素(PTH)值，判斷移植物存活情況。收集患者術后第1、3、6、9、12月檢查鈣、磷等生化指標，觀察臨床癥狀改善及術后并發(fā)癥和SHPT復發(fā)情況。 結果：(1)術后移植物成活率為66.25%。手術成功患者骨痛、瘙癢等癥狀顯著改善。(2)與術前相比，術后血鈣、磷、全段甲狀旁腺激素(iPTH)、堿性磷酸酶水平顯著下降，血紅蛋白、總蛋白、白蛋白水平明顯上升(P<0.05) 。移植物成活組術后3月和12月血鈣水平、術后12月iPTH水平明顯高于未成活組(P<0.05)外，其余指標兩組間差異無統(tǒng)計學意義。移植物未成活組中因低鈣血癥再入院人數略高于成活組，而兩組嚴重低鈣血癥均好發(fā)于透析齡長、術前PTH高及骨骼畸形嚴重的患者。(3)術后1年內，未成活組死亡2例，成活組死亡1例。 成活組術后SHPT復發(fā)率高于未成活組(10/106vs2/54,P<0.05)。 結論：PTX+AT后移植物成活與否均可顯著改善患者預后和生存質量。術后嚴重低鈣血癥主要與SHPT的嚴重程度相關。

甲狀旁腺切除術 自體移植 甲狀旁腺功能亢進癥 維持性血液透析

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進 (SHPT) 是終末期腎病 (ESRD)的嚴重并發(fā)癥之一，有報道在我國發(fā)病率約86.55%[1]。SHPT患者的血鈣、磷和全段甲狀旁腺激素(iPTH)水平異常，不僅增加骨痛及骨折事件的發(fā)生[2]，而且是導致患者全因死亡和心血管死亡率增加的獨立危險因素[3-4]，嚴重影響患者的生活質量。

手術是治療藥物抵抗或禁忌等重度SHPT的主要方法[5]。手術方式包括甲狀旁腺次全切除術(sPTX)、甲狀旁腺全切術(tPTX)和甲狀旁腺全切加自體移植術(PTX+AT)。由于上述術式各有優(yōu)缺點，對于SHPT 術式的選擇，目前仍存在爭議[6-7]。本研究回顧性分析160例行PTX+AT并隨訪至少12個月的SHPT患者的臨床資料，觀察術后移植物成活率及其對患者的影響，為SHPT患者的術式選擇提供指導。

材料與方法

病例資料選取2011-02-01至2015-11-30在安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院成功切除甲狀旁腺并行前臂移植的160例維持性血液透析(MHD)患者作為研究對象，并簽署知情同意書。

手術指征入選標準：(1)iPTH超過正常范圍上限的9倍以上(約600 pg/ml)，伴高鈣血癥或高磷血癥；(2)降磷、骨化三醇沖擊等內科保守治療失敗和/或加強透析無效；(3)合并嚴重臨床癥狀，如肌無力、骨關節(jié)痛和皮膚瘙癢等；(4)頸部彩超顯示至少1個甲狀旁腺增大，直徑大于1 cm且有豐富血流信號；(5)甲狀旁腺同位素99m锝-甲氧基異丁基異腈雙時相掃描除外胸骨后異位甲狀旁腺；(6)放射學檢查顯示有纖維性骨炎或骨代謝指標提示高運轉骨代謝。其中(1)～(4)是行手術治療的必要指征[8]。排除標準：惡性腫瘤、嚴重營養(yǎng)不良、感染或炎癥狀態(tài)、凝血功能異常、嚴重心肺疾病不能耐受手術者。

圍手術期處理所有患者術前1天加行MHD 1次。術前行血常規(guī)、肝腎功能電解質、iPTH、凝血功能、免疫學、甲狀旁腺彩超及甲狀旁腺同位素99m锝-甲氧基異丁基異腈雙時相掃描、心肺功能等檢查。

PTX+AT：患者全麻下于頸部行橫切口，仔細尋找并取出全部甲狀旁腺腺體，所有腺體標示后送檢病理證實，取彌漫性增生、體積較小的腺體，置于4 ℃林格氏液中切成 1～2 mm3的小片，取10～30小片種植于非動、靜脈內瘺側的前臂皮下。

術后密切觀察患者生命體征，注意有無聲音嘶啞、出血、嗆咳等情況。嚴密監(jiān)測血鈣，術后48～72 h內每隔4～6 h監(jiān)測血鈣。低血鈣者，靜脈輸注葡萄糖酸鈣或口服碳酸鈣(元素鈣1.2～3.6 g/d)及骨化三醇。必要時以10 ml/h的速度靜脈泵入10%葡萄糖酸鈣，使用1.75 mmol/L高鈣透析液透析，保持血清總鈣2.1～2.5 mmol/L，避免患者出現肢體抽搐、麻木等低鈣癥狀。根據血鈣水平逐步由靜脈過渡到口服鈣劑及骨化三醇。

觀察指標和療效判定收集術前及術后第1、3、6、9、12月的血生化指標[鈣(矯正鈣)、磷、iPTH、血紅蛋白(Hb)、白蛋白(Alb)、總蛋白、堿性磷酸酶(ALK)]及血壓值，記錄術后骨痛、瘙癢等癥狀緩解、并發(fā)癥及SHPT復發(fā)情況。甲狀旁腺切除手術成功定義為術后即刻測得血清iPTH下降率超過術前50%[9]。 SHPT復發(fā)定義為術后6個月血清iPTH>300 pg/ml[10]。血壓控制效果判定標準參考衛(wèi)生部規(guī)定的降壓藥物療效判定標準制定[11]。

移植物成活判定方法術后2周時測定雙側前臂靜脈血iPTH值[12]，種植側iPTH/非種植側iPTH≥1.5為移植物成活，種植側iPTH/非種植側iPTH<1.5為移植物未成活，等同于甲狀旁腺全切。根據雙側前臂iPTH比值將研究人群分為移植物成活組(簡稱成活組)與移植物未成活組(簡稱未成活組)。

結 果

一般資料160例MHD并SHPT患者中，男88例，女72例；年齡49.1±8.4(31～65)歲，透析齡121.3±43.6(48～258)月；原發(fā)病包括慢性腎小球腎炎98例，高血壓腎損害34 例，糖尿病腎病6例，多囊腎6例，梗阻性腎病5例，其他11例。

移植物成活及兩組術前臨床特征比較PTX+AT后移植物成活106例，成活率66.25%。除未成活組合并糖尿病患者較少外，其余術前參數差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表1)。

表1 兩組患者術前臨床特征

iPTH:全段甲狀旁腺激素

癥狀緩解情況術前癥狀以骨關節(jié)痛最多見，發(fā)生率84.4%，成活組術后緩解率96.6%(86/89)，未成活組緩解率97.8%(45/46)，兩組之間發(fā)生率無差異；術后皮膚瘙癢、睡眠障礙均有不同程度的改善，身高縮短停止進展，骨骼畸形不再加重。兩組間比較，術前各臨床癥狀發(fā)生率及術后緩解率差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表2)。

表2 移植物存活與臨床癥狀緩解情況

手術前后兩組參數變化術后1月時成活組與未成活組血鈣、磷、iPTH、ALK水平均明顯低于術前(P<0.05)。兩組術前、術后5個時間點血磷、 ALK水平分別進行比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而成活組術后3月 (1.95±0.21vs1.82±0.29，F=8.609,P=0.004)、術后12月 (2.05±0.21vs1.95±0.23，F=5.586，P=0.020)血鈣水平明顯高于未成活組；成活組術后12月iPTH 水平(140.75±167.43vs75.92±78.21，F=5.596，P=0.020)顯著高于未成活組。兩組術后血Hb、Alb、TP水平較術前均有所改善，但手術前后各時間點，兩組間上述指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表3)。

術前79例患者(49.37%)合并高血壓病，術后6月、12月，成活組和未成活組血壓有效控制率分別為30.2%(16/53)、69.8%(37/53)和34.6%(9/26)、61.5%(16/26)，兩組間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。5例患者術后出現持續(xù)性低血壓，其中3例來自成活組(3/106vs2/54，P>0.05)，經規(guī)律口服升壓藥后血壓逐漸恢復正常。

手術療效及并發(fā)癥圍手術期無死亡病例，未發(fā)生切口感染、出血、窒息等外科并發(fā)癥，13例(8.1%)術后因喉返神經損傷發(fā)生一過性聲音嘶啞，無吞咽困難、飲食嗆咳，在術后3個月內恢復。所有患者在術后2周內都出現了不同程度的血鈣下降，在隨訪期間血鈣逐漸上升。成活組和未成活組之間，術后3月血鈣達標率分別為37.7%和18.5%(40/106vs10/54，P<0.05)；術后6月、12月，血鈣達標率分別為42.5%(45/106)、56.6%(60/106)和33.3%(18/54)、40.7%(22/54)，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。1年隨訪期間，成活組和未成活組分別有6例(5.7%)和7例(13.0%)因口周及四肢麻木再次入院，經積極靜脈或口服鈣劑、骨化三醇、短期使用高鈣透析液透析后均獲得有效控制。將患者年齡、透析齡、術前血iPTH 、鈣、磷、ALP及手術前后PTH下降率(術后隨訪期間平均PTH值較術前PTH值下降程度)與術后隨訪期間收集所得最低血鈣值分別進行單因素相關分析，結果顯示術后血鈣與術前iPTH負相關(r=-0.352，P<0.01)，與透析齡負相關(r=-0.436，P<0.01)，與年齡、術前血鈣、磷、ALP、手術前后iPTH下降率(r=-0.001，P=0.993)無明顯相關性(圖1)。

表3 兩組手術前后實驗室指標的變化

iPTH：全段甲狀旁腺激素；a：與術前相比，P<0.05；b：與未成活組同一時間點比較，P<0.05

圖1 A：透析齡與術后最低鈣水平的相關性；B：術前全段甲狀旁腺激素(iPTH)與術后最低鈣水平的相關性；C：iPTH下降率與術后最低鈣水平的相關性

患者死亡及SHPT復發(fā)情況隨訪期間，3例患者死亡，未成活組2例(分別死于心力衰竭和腸梗阻)，成活組1例(死于腦出血)。12例SHPT復發(fā)，復發(fā)率7.5%，成活組高于未成活組(10/106vs2/54，P<0.05)。移植物成活且影像學證實移植側前臂存在增生的甲狀旁腺組織則考慮移植物增生導致的復發(fā)。成活組10例均證實有前臂移植物增生并行移植物摘除，其中3例合并殘留或異位甲狀旁腺(1例再次切除殘余甲狀旁腺，2例因再次手術難度較大未手術)，所有二次手術者隨訪未再復發(fā)。未成活組中2例皆因術區(qū)殘余甲狀旁腺引起復發(fā)，1例行二次手術切除，隨訪未再復發(fā)，另1例未再手術。

討 論

成功的甲狀旁腺切除可提高患者生活質量本研究結果表明，PTX+AT術后移植物成活與未成活均可顯著降低血鈣、磷、iPTH、ALK水平、有效控制血壓、明顯改善骨痛、貧血及營養(yǎng)狀況，差異均無統(tǒng)計學意義，提示成功的甲狀旁腺切除手術可提高患者生活質量，與移植物成活與否無關，這與國內外報道相符[6,13-15]。術后主要并發(fā)癥為低鈣血癥、一過性喉返神經損傷。本研究術后低鈣血癥發(fā)生率高達94.3%(151/160)，通過術后嚴密監(jiān)測血鈣、積極靜脈及口服補鈣得以糾正，尚未出現嚴重低鈣癥狀。13例(8.1%)術后因喉返神經損傷發(fā)生一過性聲音嘶啞，未予特殊處理后均逐漸恢復。本研究尚未發(fā)生切口感染、出血等并發(fā)癥，證明手術安全可靠。

術后低鈣血癥嚴重程度與術前SHPT嚴重程度有關術后主要并發(fā)癥為低鈣血癥，總體血鈣水平低于指南推薦范圍，原因可能與術后 PTH 迅速下降，致成骨大于破骨，“骨饑渴”明顯，血鈣向骨組織大量流入有關。本研究發(fā)現成活組術后iPTH 水平較未成活組偏高(P=0.049)，鈣水平顯著高于未成活組(P=0.009)，考慮與成活的移植甲狀旁腺分泌少量iPTH有關，這也一定程度上降低成活組術后低鈣血癥的發(fā)生率。雖然未成活組術后低鈣血癥發(fā)生率較高，但均可應用藥物有效控制。本研究顯示術前長透析齡、高iPTH與術后低鈣血癥有關，提示術前SHPT越嚴重，術后低血鈣越明顯[16]。對于SHPT嚴重患者，術前應積極預防性補鈣，術后增加靜脈補鈣時間，必要時可使用高鈣透析液，并密切監(jiān)測血鈣，預防術后出現嚴重低鈣血癥。對MHD并SHPT患者，應加強宣教，把握手術時機并積極治療。目前日本指南已推薦當iPTH>500 pg/ml即行手術治療[17]。

移植的甲狀旁腺成活是術后復發(fā)重要原因Schlosser等[7]研究指出，PTX+AT術后3年復發(fā)率高達8.3%，而tPTX術后未復發(fā)，復發(fā)幾乎都是由移植物過度增生引起[7]?？赡茉蚴峭肝龌颊唧w內尿毒癥環(huán)境不斷刺激成熟腺體增生甚至結節(jié)變、瘤變，最終引起復發(fā)；Schneider等[18]研究指出在行PTX患者中，胸腺內甲狀旁腺細胞巢或腺體發(fā)現率高達45%，Okada等[19]研究表明由異位甲狀旁腺引起術后復發(fā)或持續(xù)SHPT比例將近50%，提示異位甲狀旁腺也參與術后復發(fā)。本研究發(fā)現術后1年內復發(fā)率7.5%，分別來自成活組(10/106，9.4%)和未成活組(2/54，3.7%)，成活組所有復發(fā)患者均有移植物異常增生，而合并異位甲狀旁腺較少。隨訪期間未成活組死亡2例，成活組死亡1例。因死亡例數較少，隨訪時間較短，未進行生存優(yōu)劣勢分析。

由于隨訪時間較短，難以判斷心腦血管意外及死亡等終點事件發(fā)生率與移植物存活相關性，有待更長時間的隨訪及更加完善的病例資料。

綜上所述，成功的甲狀旁腺切除是SHPT的重要治療手段，能很好的糾正鈣磷代謝紊亂，改善臨床癥狀。術后嚴重低鈣血癥的發(fā)生主要與SHPT的嚴重程度相關，術前應充分評估及做好處理預案。甲狀旁腺移植物成活與否對骨痛等臨床癥狀改善、生化指標達標等方面無明顯差異，提示tPTX可作為SHPT治療術式之一，從而進一步減少手術時間和費用，降低復發(fā)率。tPTX術后長期療效及不良影響需要長時間、大樣本量隨訪觀察。

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Totalparathyroidectomywithauto-transplantationonprognosisandqualityoflifeinmaintenancehemodialysispatientswithhyperparathyroidism

SILi1,ZHANGSen1,LIUGuiling1,XIEShengxue2,YULiquan2,HAOLi1

1DepartmentofNephrology,SecondAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei,China,2306012DepartmentofgeneralSurgery,SecondAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei,China,230601

HAOLi(E-mail:haoliqilin@163.com)

Objective：This study was conducted to investigate the survival rate of grafts after total parathyroidectomy with auto-transplantation (PTX+AT) and its impacts on prognosis and quality of life in maintenance hemodialysis(MHD) patients with secondary hyperparathyroidism (SHPT).Methodology160 MHD patients underwent PTX+AT were recruited from Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University between February 1th,2011 and November 30th,2015. 2 weeks after operation,the allograft function was evaluated via comparing serum intact parathyroid hormone (iPTH) levels between implanted and non-implanted arm. Biochemical parameters were detected pre- and 1 month,3 month,6 month,9 month,12 month post-operation. Clinical symptoms and complications were collected.Results1. The grafts survival rate was 66.25%.Bone pain and pruritus were remarkably improved in both groups after operation.2.Compared with the preoperative parameters,the levels of Ca,P,iPTH and alkaline phosphatase(ALK)dropped significantly in both groups (P<0.05),and the hemoglobin(Hb)，albumin(Alb)and total protein(TP)levels increased markedly in both groups (P<0.05).Serum levels of Ca at 3 month and 12 month post-operation in survival group were significantly higher than that of compared group.Serum iPTH level at 12 month post-operation in survival group was also dramatically higher than non-survival group.There were no significant differences in other indicators between the two groups.Although slightly more patients readmitted due to hypocalcemia in graft non-survival group,severe hypocalcemia was more common in the patients with longer dialysis vintage,higher PTH value and severer bone pain pre-operation in both groups.3.The recurrence rate of survival group was higher (10/106vs. 2/54，P<0.05).ConclusionThere were no significant differences on prognosis and quality of life among two groups after PTX+AT. The occurrence of hypocalcemia was positively correlated with the severity of SHPT before operation.

total parathyroidectomy auto-transplantation hyperparathyroidism maintenace hemodialysis

2017-08-19

(本文編輯 律 舟 書 實)

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.05.006

安徽省公益性研究聯動計劃項目(1604f0804021),安徽省哲學社會科學規(guī)劃項目(AHSKY2015D70),?？蒲谢鹳Y助項目(2015xkj110)

1安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院腎臟內科(合肥，230601)；2安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院特診二科

郝 麗(E-mail:haoliqilin@163.com)

? 2017年版權歸《腎臟病與透析腎移植雜志》編輯部所有