李瑞峰，王棟，鄢高亮，侯建同，羅二飛，湯成春

(東南大學附屬中大醫(yī)院 心血管內(nèi)科，江蘇 南京 210009)

·論著·

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的相關(guān)性研究

李瑞峰，王棟，鄢高亮，侯建同，羅二飛，湯成春

(東南大學附屬中大醫(yī)院 心血管內(nèi)科，江蘇 南京 210009)

目的探討腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病)患者血清中的表達狀況以及相關(guān)性研究。方法56例健康對照(Con組)及131例冠心病患者(CAD組)納入研究。ELISA法檢測所有被研究者的血清BDNF水平。結(jié)果CAD組與Con組血清BDNF水平比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。亞組分析：將CAD組分為穩(wěn)定型冠心病組(SCAD組，n=81)與急性冠脈綜合征組(ACS組，n=50)，并計算Grace危險評分，血清BDNF水平在ACS組顯著升高(P<0.01)；ACS組血清BDNF水平隨Grace危險評分的增加而降低，呈顯著負相關(guān)。結(jié)論BDNF在冠心病患者中升高，尤其是在ACS患者中顯著升高；并且BDNF可以作為ACS患者遠期風險的預測指標。

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病; 急性冠脈綜合征; 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子; Grace危險評分

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain- derived neurotrophic factor,BDNF)在神經(jīng)系統(tǒng)中以其高親和力受體TrkB發(fā)揮著重要作用，而且對血管內(nèi)皮細胞的生長、發(fā)育，以及缺血內(nèi)皮細胞的增殖、移行的過程同樣起著重要的作用[1]，因此，在對心血管系統(tǒng)的相關(guān)臨床研究中也找到BDNF的相關(guān)足跡，但目前對該因子在冠心病中表達程度尚無統(tǒng)一共識。Grace研究針對急性冠脈綜合征(ACS)以其前瞻性、國際多中心臨床研究得到廣泛認同，其是以歸納、總結(jié)臨床病例相關(guān)危險因素進行評分，在預測住院治療期間、出院后6個月及1年內(nèi)發(fā)生MACE事件的風險較其余評分機制存在優(yōu)勢[2- 3]。本研究通過檢測入選患者血清中BDNF的濃度并與相關(guān)臨床指標作統(tǒng)計學分析，并且引入Grace評分標準評定血清BDNF濃度與ACS危險分層的相關(guān)性，探討其評估ACS遠期預后的參考價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2015年8月至2016年8月就診于中大醫(yī)院心內(nèi)科考慮為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病)，擬行冠狀動脈造影檢查的患者187例，其中男105例(56.4%)，女82例(43.6%)，年齡31～86歲，平均(60．44±12.754)歲，所有患者入院完善病史采集、生命體征的測量及心電圖、心肌酶譜、超聲心動圖、血脂、肝腎功能等常規(guī)檢查。本研究方案均征得受試病人及家屬同意并簽署相關(guān)知情同意書。

1.2 排除標準

(1)有陳舊性心肌梗死病史；(2)各種內(nèi)分泌疾病以及腦血管疾病；(3)嚴重肝腎功能不全；(4)某些自身免疫性疾病(如類風濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及硬化癥等)；(5)各種感染性疾病和惡性腫瘤；(6)使用可能影響實驗結(jié)果的藥物(如免疫抑制劑、激素等)。

1.3 診斷標準

(1)冠心病：根據(jù)2007年版中國慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南[4]，冠脈造影檢查結(jié)果提示任意一支冠狀動脈主支在兩個不同投照體位上管腔直徑狹窄程度>50%。(2)ACS：據(jù)ESC2013的ACS診斷標準，包括不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina，UA)、非ST段抬高型心肌梗死(non- ST- elevation myocardial infarction，NSTEMI)及ST段抬高型心肌梗死(ST- elevation myocardial infarction，STEMI)。

1.4 分組

結(jié)合患者現(xiàn)病史、既往史、入院時相關(guān)生命體征、ECG改變以及肌鈣蛋白、心肌酶譜等重要檢查結(jié)果，將研究對象分為對照組(Con組)56例、冠心病組(CAD組)131例。將CAD組分為穩(wěn)定型冠心病組(SCAD組，n=81)與ACS組(n=50)。

1.5 冠狀動脈造影及Grace危險評分

采用Judkin法行橈動脈(肱動脈或股動脈)穿刺，結(jié)合左右冠狀動脈取8個基本體位投照造影，納入患者的結(jié)果均由?？漆t(yī)師在不知患者分組及其具體的情況下分析判讀。根據(jù)Grace危險評分標準中的8項指標計算其積分之和，主要包括年齡、心率、收縮壓、血肌酐、心電圖ST段改變、Killip分級、心肌酶譜改變及院前心臟驟停情況等。

1.6 BDNF測定

取擬行冠狀動脈造影前抽取動脈血2 ml給予肝素抗凝，以速率3 000 r·min-1離心約10 min，抽取血清液置于-80 ℃冰箱以備用。采用ELlSA法測定血清BDNF濃度。

1.7 統(tǒng)計學處理

所有數(shù)據(jù)用SPSS軟件進行分析。計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，相關(guān)性檢驗采用Pearson法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者基本臨床資料與生化指標的比較

兩組患者性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、高密度脂蛋白(HDL- C)、甘油三酯(TG)、肌酐(Cr)、尿酸(UA)等指標差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。CAD組的總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL- C)較Con組明顯升高，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

組 別n(男∶女)/例年齡/歲BMI/kg·m-2SBP/mmHgDBP/mmHgTG/mmol·L-1Con組5625∶3156.34±11.9925.30±3.58133.16±15.9581.98±11.361.41±0.56CAD組13173∶5862.18±12.7125.25±2.98135.22±18.3382.00±12.431.59±0.89組 別nTC/mmol·L-1HDL-C/mmol·L-1LDL-C/mmol·L-1Cr/μmol·L-1UA/μmol·L-1Con組564.16±0.881.23±0.242.74±0.6563.75±14.81274.29±67.08CAD組1315.38±1.71a1.22±0.252.82±0.81a76.43±15.80316.45±95.44

與Con組比較，aP<0.05

2.2 兩組患者血清BDNF濃度的比較

Con組血清BDNF的濃度為(891.24±68.71)ng·ml-1，CAD組BDNF的濃度為(1 217.70±284.28) ng·ml-1，Con組的血清BDNF濃度較CAD組明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

2.3 亞組分析

SCAD組血清BDNF的濃度為(1 005.22±93.91) ng·ml-1，ACS組BDNF的濃度為(1 566.16±45.05) ng·ml-1，ACS組的血清BDNF濃度較SCAD組明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0．01)。

2.4 血清BDNF濃度與Grace危險評分的關(guān)系

SCAD組血清BDNF濃度與Grace危險評分相關(guān)系數(shù)r=0.084，P>0.05，無相關(guān)性，見圖1； ACS組血清BDNF濃度與Grace危險評分呈負相關(guān)(r=-0.814,P<0.01)，見圖2。

3 討 論

BDNF最先在神經(jīng)系統(tǒng)中被大量發(fā)現(xiàn)，參與了大腦學習及記憶，并且還參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)神經(jīng)元的可塑性、存活及分化過程[5],是神經(jīng)系統(tǒng)一種重要的保護性因子。但隨著對冠心病相關(guān)研究的逐步深入，越來越多相關(guān)證據(jù)證實BDNF與冠狀動脈粥樣硬化以及相關(guān)心血管事件的預后密切相關(guān)[6]。Eijsink等[7]研究表明BDNF在ACS患者中顯著升高，高表達的BDNF能有效阻止細胞內(nèi)的鈣超載現(xiàn)象，減輕細胞的壞死數(shù)量。相關(guān)基礎(chǔ)研究表明，BDNF在心肌細胞中高表達能激活蛋白激酶C(PKC)的活性，PKC是一種潛在心肌保護活性的蛋白激酶，能有效緩解心肌損傷程度[8]。但是也有研究表明，在UA患者中高表達的BDNF可以影響平滑肌從而提高NADPH氧化酶的活性產(chǎn)生超氧化物，影響斑塊穩(wěn)定性[9]。本研究結(jié)果提示：CAD患者血清BNDF表達程度較非CAD患者明顯升高，但CAD包括SCAD和ACS，深入亞組分析表明，ACS組BDNF又顯著高于SCAD組，表明BDNF表達程度與冠狀動脈病變的穩(wěn)定性存在相關(guān)性。

圖1SCAD組血清BDNF濃度與Grace危險評分的關(guān)系

圖2ACS組BDNF濃度與Grace危險評分的關(guān)系

BDNF在CAD中到起保護作用還是損傷作用目前仍不明確。Grace危險評分主要歸納、總結(jié)臨床病患真實存在的相關(guān)危險因素作評分，能較好反映冠心病危險程度，準確預測患者的病死率及提示預后[10]。Tang等[11]研究發(fā)現(xiàn)，Grace評分對于出院后6個月患者的病死率具有良好的預測價值，Bradshaw等[12]相關(guān)文獻也證實了Tang研究的合理性。對此我們進一步將冠心病患者BDNF表達程度與Grace危險評分進行相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，ACS患者中BDNF濃度變化與Grace評分呈明顯負相關(guān)性，而在SCAD患者中卻無相關(guān)性，提示血清中高濃度的BDNF在一定程度上可減少ACS患者院內(nèi)死亡風險以及出院后6個月的病死率，對其預后有一定的評價意義。

綜上所述，BDNF在冠心病人群血清中呈高表達狀態(tài)，在ACS人群中尤為明顯，與Eijsink等[7]相關(guān)研究結(jié)果不謀而合，同時論證了其在冠心病中的表達水平。而在與Grace危險評分相關(guān)性分析中，ACS患者BDNF濃度與Grace危險評分呈顯著負相關(guān)，對于臨床評估ACS人群預后有一定的診斷價值，但具體的作用機制尚未完全闡述，需待進一步研究論證。

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2016- 12- 11

2017- 06- 13

國家自然科學基金資助項目(81370225)

李瑞峰(1993-)，男，貴州遵義人，在讀碩士研究生。E- mail:liruifeng_seu@163.com

湯成春 E- mail: tangchengchun@medmail.com.cn

李瑞峰，王棟，鄢高亮，等.腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的相關(guān)性研究.東南大學學報:醫(yī)學版,2017,36(5)：772- 775.

R543.31

A

1671- 6264(2017)05- 0772- 04

10.3969/j.issn.1671- 6264.2017.05.018

(本文編輯：何彥梅)