劉 慧 盧愛麗

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，廣東 廣州510360）

基于扶陽理論的破格救心湯治療急性呼吸窘迫綜合征的理論探討及實(shí)驗(yàn)研究

劉 慧 盧愛麗

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，廣東 廣州510360）

目的觀察破格救心湯對(duì)于急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的臨床療效并探討其機(jī)制。方法將健康雄性Wistar大鼠40只，隨機(jī)分為空白對(duì)照組、模型組、中藥治療組、地塞米松治療組4組?？瞻讓?duì)照組給予0.9%氯化鈉注射液腹腔注射，16 h后再氣管內(nèi)滴入。模型組造模成功后，不作任何處理。中藥治療組給予破格救心湯，地塞米松治療組給予地塞米松治療。觀察各組治療前后呼吸頻率、血?dú)庵笜?biāo)、左肺濕重/干重比值以及右肺中葉病理評(píng)分。結(jié)果中藥治療組和地塞米松治療組治療3 d后，大鼠氣促癥狀均有緩解，呼吸頻率較Ⅱ組模型組減少，氣管內(nèi)分泌物減少。地塞米松治療組癥狀臨床表現(xiàn)同破格救心湯治療組大致相同。中藥治療組和地塞米松治療組血?dú)夥治鼋Y(jié)果中的pH、SPO2、PO2均較模型組有所好轉(zhuǎn)（均P＜0.05），中藥治療組和地塞米松治療組左肺濕重/干重比值，均較模型組改善（均P＜0.05），中藥治療組和地塞米松組肺泡腔內(nèi)水腫液較模型組少，肺間質(zhì)水腫減輕，肺泡壁毛細(xì)血管也有明顯擴(kuò)張（均P＜0.05）。結(jié)論破格救心湯可以提高ARDS大鼠動(dòng)脈血氧分壓，增加血氧飽和度，降低肺濕/干重比值和肺病理損傷，減輕肺水腫和肺部炎癥反應(yīng)的作用。

急性呼吸窘迫綜合征 破格救心湯

急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）發(fā)生于感染、休克、創(chuàng)傷等疾病過程中，臨床上主要表現(xiàn)為頑固性的低氧血癥、呼吸頻數(shù)和呼吸窘迫。2011年10月德國(guó)柏林歐洲重癥醫(yī)學(xué)年會(huì)上，提出了新的柏林標(biāo)準(zhǔn)，但治療方面目前仍多是采取的針對(duì)性和支持治療，并無特別有效的治療方法，ARDS的病死率仍居高不下[1-2]。破格救心湯是李可老中醫(yī)的經(jīng)典臨床經(jīng)驗(yàn)方。破格救心湯中重用附子固護(hù)陽氣，回陽救逆，另加入山茱萸肉、麝香、龍牡、磁石等以扶正固脫?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于破格救心湯中的部分藥物研究也對(duì)其治療ARDS提供了藥理研究的支持。這些研究均為破格救心湯在治療ARDS提供了依據(jù)。結(jié)合上述理論與研究，筆者認(rèn)為破格救心湯可以應(yīng)用于治療ARDS，并進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究，以期為中醫(yī)治療ARDS提供新的思路?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 健康雄性Wistar大鼠，體質(zhì)量（250±50）g，由廣州中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。1.2藥物與試劑 破格救心湯制備：附子150 g，干姜60 g，炙甘草60 g，山茱萸肉120 g，生龍骨粉30 g，生牡蠣粉30 g，活磁石粉30 g，高麗參30 g（另煎），麝香0.5 g（沖）。加水2000mL，文火煮取400mL，4℃保存。LPS凍干粉劑購(gòu)自Sigma。

1.3 主要儀器 血?dú)夥治鰞x美國(guó)OPTICCA-TS型。

1.4 分組與造模40只健康雄性Wistar大鼠先隨機(jī)分為兩組，1組10只，1組30只。一組10只做正常空白組。另一組按照文獻(xiàn)[3]方法制造ARDS大鼠模型，造模后大鼠出現(xiàn)呼吸急促，肺部哮鳴音顯著，氣管內(nèi)分泌物增多為造模成功。造模成功后再隨機(jī)分為3組，每組10只。

1.5 給藥方法 空白對(duì)照組：按0.5 mL 0.9%氯化鈉注射液腹腔注射，16 h后再氣管內(nèi)滴入。模型組：造模成功后，不做任何處理。中藥治療組：造模成功6 h后開始灌胃，每日2次灌胃破格救心湯10 mL/kg，連續(xù)灌3 d。地塞米松治療組：造模成功后6 h起開始腹腔內(nèi)注射地塞米松2mg/kg，連續(xù)治療3 d。

1.6 標(biāo)本采集與檢測(cè)1）動(dòng)物模型反應(yīng)的觀察：LPS致傷前后動(dòng)物一般情況，包括神態(tài)、毛發(fā)、呼吸頻率、消瘦、大小便失禁等，于致傷后72 h統(tǒng)計(jì)各組死亡率。2）動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)檢測(cè)：于致傷后72 h腹主動(dòng)脈采血1mL，測(cè)定動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)。3）測(cè)定肺濕/干質(zhì)量比值，進(jìn)行病理觀察與評(píng)分：開胸取肺，觀察肺大體病變；取左葉肺稱質(zhì)量（濕質(zhì)量），置90℃恒溫干燥箱3 d，稱質(zhì)量（干質(zhì)量），計(jì)算肺系數(shù)（濕質(zhì)量/干質(zhì)量比，W/D），評(píng)價(jià)肺水含量。右肺中葉組織10%甲醛液固定，石蠟包埋，病理切片，HE染色，光鏡下觀察肺組織病理改變并評(píng)分。評(píng)分參照文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LDS檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 動(dòng)物整體情況及死亡率 見表1?？瞻讓?duì)照組大鼠的一般情況良好，呼吸平穩(wěn)，頻率為70～100次/min，無紫紺出現(xiàn)，未見死亡。ARDS模型組大鼠致傷6 h后開始觀察，大鼠精神變差，蜷縮少動(dòng)，進(jìn)食明顯減少，呼吸頻率顯著增加110～160次/min，氣管分泌物明顯增多，大部分可聞及喘鳴音。中藥治療組和地塞米松治療組3 d后，大鼠氣促癥狀均有緩解，呼吸頻率較Ⅱ組模型組減少，氣管內(nèi)分泌物減少（均P＜0.05）。72 h后，除空白組外，其余3組各有1只大鼠死亡，死亡率差別不大（P＞0.05）。地塞米松治療組癥狀臨床表現(xiàn)同中藥治療組相當(dāng)（P＞0.05）。

表1 各組治療前后呼吸頻率比較（次/min，±s）

表1 各組治療前后呼吸頻率比較（次/min，±s）

與空白對(duì)照組比較，*P＜0.05；與模型組比較，△P＜0.05。下同。

組 別n造模后6 h呼吸頻率72 h后呼吸頻率空白對(duì)照組10 89.50±6.329 89.50±9.08模型組9 146.33±8.617*157.33±7.28*中藥治療組9 147.33±7.746*133.78±6.16*△地塞米松治療組9 153.13±8.676*125.37±38.93*△

2.2 各組血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較 見表2。結(jié)果示，模型組、中藥治療組和地塞米松組的pH、SPO2均較空白組升高（均P＜0.05）；而PO2均較空白組降低（均P＜0.05）；中藥治療組和地塞米松治療組的pH、SPO2、PO2均較模型組改善（均P＜0.05）。

表2 各組大鼠血?dú)夥治鲋笜?biāo)的比較（±s）

表2 各組大鼠血?dú)夥治鲋笜?biāo)的比較（±s）

組別n pH SPO2 PO2 PCO2空白對(duì)照組10模型組9中藥治療組9 7.37±0.03 94.8±1.69 99.10±7.05 43.20±3.01 7.32±0.03*89.88±1.36*70.33±4.80*50.22±5.30*7.36±0.03*△92.67±1.50*△82.44±7.18*△46.89±5.68地塞米松治療組97.35±0.04*△93.12±1.16*△87.50±2.67*△45.37±7.15

2.3 各組肺濕/干質(zhì)量比值比較 見表3。結(jié)果示，模型組、中藥治療組和地塞米松組肺濕/干質(zhì)量比值均高于空白組（均P＜0.05）；中藥治療組和地塞米松治療組左肺濕質(zhì)量/干質(zhì)量比值，均較模型組改善（均P＜0.05）。

2.4 各組病理改變及病理評(píng)分比較 見表4。病理檢驗(yàn)結(jié)果示，空白組大鼠的肺組織結(jié)構(gòu)完整，未見損傷，肺泡腔內(nèi)無明顯炎性滲出物；模型組肺泡壁毛細(xì)血管擴(kuò)張充血，有較多炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，肺泡腔內(nèi)較多炎性滲出物和蛋白性液體；中藥治療組和地塞米松組肺泡腔內(nèi)水腫液較模型組少，肺間質(zhì)水腫減輕，肺泡壁毛細(xì)血管也有明顯擴(kuò)張。病理評(píng)分結(jié)果示，模型組、中藥治療組和地塞米松組病理評(píng)分均較空白組升高（均P＜0.05）；中藥治療組和地塞米松治療組肺中葉病理評(píng)分，均較模型組改善（均P＜0.05）。

表3 各組左肺濕質(zhì)量/干質(zhì)量比值比較（±s）

表3 各組左肺濕質(zhì)量/干質(zhì)量比值比較（±s）

組別n W/D空白對(duì)照組10模型組9中藥治療組9 2.95±0.41 4.05±0.52*3.32±0.14△地塞米松治療組93.25±0.33△

表4 各組右肺中葉病理評(píng)分比較（分，±s）

表4 各組右肺中葉病理評(píng)分比較（分，±s）

組 別n 病理評(píng)分空白對(duì)照組10模型組9中藥治療組9 1.30±0.48 9.77±0.83*7.00±0.70*△地塞米松治療組97.13±0.83*△

3 討 論

ARDS屬中醫(yī)學(xué)“喘證”范疇，晚期多為“喘脫證”。粟艷茹對(duì)于ARDS的中醫(yī)證候要素研究中發(fā)現(xiàn)，在其病性方面熱證、瘀證在疾病先兆期所占比例不是很大，而在ARDS典型的發(fā)病過程中，早期即開始逐漸出現(xiàn)臟腑虛損，日久腎氣必虛。氣虛日久及陽，終致喘脫而亡[5]。因此可以看到在ARDS的整個(gè)病機(jī)發(fā)展中，ARDS先兆期主要以實(shí)證為主，隨病情進(jìn)展，逐漸出現(xiàn)多種虛證，包括氣虛、陰虛、陽虛[6]。此時(shí)應(yīng)急予扶陽回陽，以挽垂絕之陽，增加機(jī)體抗病能力，以更好地祛邪，再者通過扶助陽氣達(dá)到生陰，通過回陽以救暴脫之陰。

破格救心湯方中四逆湯為回陽救逆之主方，四逆加人參，大補(bǔ)元?dú)猓剃幒完?，益氣生津；山茱萸肉“能收斂元?dú)狻瓟空龤舛粩啃皻狻笨芍阶庸淌匾褟?fù)之陽，挽五臟氣血之脫失。綜觀全方，適用于ARDS的后期氣虛及陽，陽虛欲脫之證。

目前臨床上也有較多類似探討，如丁良才等研究發(fā)現(xiàn)參附注射液可降低患者ARDS患者氣道阻力，改善肺動(dòng)態(tài)順應(yīng)性，調(diào)節(jié)患者通氣血流比例，改善有效灌注和氧合，臨床應(yīng)用后可減少機(jī)械通氣時(shí)間和住院天數(shù)，降低死亡率[7]。如艾啟亮等臨床應(yīng)用“益氣扶陽”的方法成治療膿毒癥[8]。附子具有減輕氣道阻力，改善氧合的作用。人參皂苷能改善心肌組織微循環(huán)和提高對(duì)缺氧的耐受性[9]。干姜的水、醚提取物都有明顯抗炎、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜及抗缺氧的作用[10]。炙甘草具有鎮(zhèn)咳、祛痰、平喘作用；體外實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)甘草酸可抑制黏液過度產(chǎn)生和氣道上皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)[11-14]。這為筆者應(yīng)用破格救心湯治療ARDS也提供了臨床依據(jù)。

地塞米松是糖皮質(zhì)類激素（GCS），具有抗風(fēng)濕、抗過敏及抗炎性和毒性的作用。GCS是臨床上應(yīng)用最多和最常見的一種的抗炎藥物，可調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)、糖、脂肪的代謝，還具有抗風(fēng)濕、抗過敏、抗炎性和毒性的作用，可明顯地減少炎性細(xì)胞對(duì)人機(jī)體和組織的損傷。為避免大量激素對(duì)人體的毒副反應(yīng)，地塞米松還可以通過局部用藥的方式給藥，應(yīng)用方法多種多樣[15-17]。

通過本實(shí)驗(yàn)研究筆者發(fā)現(xiàn)，與模型組比較，破格救心湯可以提高ARDS大鼠動(dòng)脈血氧分壓，增加血氧飽和度，降低肺濕/干質(zhì)量比值和肺病理損傷，減輕肺水腫和肺部炎癥反應(yīng)。雖然3組中模型組、中藥治療組、地塞米松治療組各有1例死亡，各組死亡率差別不大。綜合研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)中藥治療組與西藥治療組療效比較差別不大，考慮與本研究樣本量較小有關(guān)，但希望通過以此為契機(jī)，以后可以擴(kuò)大樣本量增加動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持以期得到更有臨床價(jià)值的研究結(jié)果，為中西醫(yī)結(jié)合治療ARDS提供新的思路，增加ARDS臨床救治率，減少死亡率提供幫助。

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R285.5

A

1004-745X（2017）10-1769-03

10.3969/j.issn.1004-745X.2017.10.026

2017-03-29）