郭列平 綜述 袁振剛 審校

·綜 述·

節(jié)律性化療在晚期肝細(xì)胞肝癌中的應(yīng)用進(jìn)展

郭列平 綜述 袁振剛 審校

原發(fā)性肝癌是我國(guó)常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其中以肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）為最多見(jiàn)。多數(shù)HCC患者確診時(shí)已為晚期，喪失了手術(shù)和局部治療的機(jī)會(huì)，系統(tǒng)治療被認(rèn)為是晚期HCC的主要治療方式。傳統(tǒng)細(xì)胞毒類藥物化療對(duì)晚期HCC效果不明顯，分子靶向藥物索拉非尼雖有生存獲益，但客觀有效率僅為2%～3%，且價(jià)格昂貴。節(jié)律性化療由于靶向腫瘤新生血管，在晚期轉(zhuǎn)移性癌癥中的治療作用越來(lái)越受到關(guān)注。本文擬對(duì)節(jié)律性化療在晚期HCC中的治療進(jìn)展做一簡(jiǎn)要綜述。

節(jié)律性化療 肝細(xì)胞肝癌 系統(tǒng)治療

原發(fā)性肝癌是臨床上最常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其中90%為肝細(xì)胞肝癌（HCC）。HCC是世界第5大常見(jiàn)惡性腫瘤，位居世界癌癥相關(guān)性死亡的第2位［1］。由于乙型肝炎病毒（HBV）感染、水源污染（藍(lán)綠藻類毒素）、酗酒以及黃曲霉素等原因，我國(guó)的肝癌超過(guò)全球新發(fā)病例的50%。局限性HCC可以通過(guò)手術(shù)切除、局部消融治療或肝臟移植而治愈［2］。而70%以上的HCC患者在初診時(shí)即為晚期，無(wú)法接受根治性手術(shù)切除或局部治療。系統(tǒng)治療被認(rèn)為是晚期HCC的主要治療方式。但是，傳統(tǒng)細(xì)胞毒類藥物化療對(duì)晚期HCC效果不明顯［3］，并且，多數(shù)晚期HCC患者由于慢性肝炎肝硬化所致細(xì)胞減少及肝功能異常也不能耐受傳統(tǒng)細(xì)胞毒類藥物化療。盡管分子靶向藥物索拉非尼已被證實(shí)作為一線治療對(duì)晚期HCC有生存獲益，但其客觀有效率很低（僅為2%～3%），不能明顯改善臨床癥狀和延長(zhǎng)生存，且不良反應(yīng)較多，價(jià)格昂貴，在我國(guó)實(shí)際上使用索拉非尼的患者僅1%～2%［4］。整體看來(lái)，目前針對(duì)HCC的系統(tǒng)治療療效有限，HCC的治療仍面臨較大困難。

節(jié)律性化療（metronomic chemotherapy）是緊密、規(guī)律地給予相對(duì)低劑量的細(xì)胞毒類藥物（如：環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春堿、拓?fù)涮婵?、順鉑等）。到目前為止，在PubMed上已有400多篇有關(guān)節(jié)律性化療影響腫瘤治療療效的臨床及臨床前研究文章發(fā)表，包括胃腸道、呼吸系統(tǒng)、血液、腦、皮膚和泌尿生殖系統(tǒng)的腫瘤。最常被選為節(jié)律性化療的抗腫瘤藥物為環(huán)磷酰胺。節(jié)律性化療的主要抗腫瘤機(jī)制被認(rèn)為是抑制腫瘤相關(guān)血管生成和刺激機(jī)體免疫，而不是直接對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒作用［5-8］。近來(lái)一些報(bào)告顯示節(jié)律性化療可以靶向腫瘤干細(xì)胞［9］，而大劑量環(huán)磷酰胺卻不能［10］。在多種腫瘤中已被證實(shí)節(jié)律性化療不良反應(yīng)小，患者易耐受［11-14］。其中最值得關(guān)注的是節(jié)律性化療尤其聯(lián)合靶向抗血管新生藥物在晚期轉(zhuǎn)移性癌癥中的療效［15］。本文主要介紹節(jié)律性化療在晚期HCC患者中的應(yīng)用。

作者單位：上海東方肝膽外科醫(yī)院（上海市201805）

1 節(jié)律性化療與HCC的模型研究

不同節(jié)律性化療方案，如環(huán)磷酰胺、替加氟/尿嘧啶（UFT）、順鉑、阿霉素的潛在治療效果已經(jīng)在HCC的動(dòng)物模型中研究［16-17］。Park等［18］報(bào)道了環(huán)磷酰胺節(jié)律性化療抑制鼠HCC伴肝硬化模型的腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)存活時(shí)間而沒(méi)有嚴(yán)重不良反應(yīng)。Tang等［16］發(fā)現(xiàn)用環(huán)磷酰胺、UFT、和（或）阿霉素組成的單藥或雙藥節(jié)律性化療沒(méi)有生存獲益。相反，在報(bào)道了接受不同節(jié)律性化療聯(lián)合DC101（抗VEGFR-2靶向抗體）對(duì)總生存有顯著改善，節(jié)律性UFT和索拉非尼延遲腫瘤進(jìn)展和對(duì)化療的耐藥［19］。對(duì)分子靶向藥物如索拉非尼耐藥是晚期不可切除HCC經(jīng)常面臨的問(wèn)題，而節(jié)律性化療聯(lián)合索拉非尼的臨床應(yīng)用給此類患者帶來(lái)了希望。Zhou等［20］發(fā)現(xiàn)節(jié)律性阿霉素聯(lián)合貝伐單抗可以明顯抑制腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)異種移植模型的生存。Iwamoto等［21］證明了替加氟/吉美嘧啶/奧替拉西（S-1）節(jié)律性化療可抑制腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)肝癌小鼠生存，當(dāng)加入口服抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（EGFR）和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2（VEGFR-2）vandetanib時(shí)，其效果被加強(qiáng)。單獨(dú)S-1節(jié)律性化療的抗腫瘤效果溫和，主要通過(guò)上調(diào)凝血酶敏感蛋白-1（TSP-1）表達(dá)抑制血管生成和抑制腫瘤組織的內(nèi)皮細(xì)胞增殖?？紤]到大量S-1引起體重減輕和骨髓抑制，替加氟/吉美嘧啶/奧替拉西（S-1）節(jié)律性化療或S-1節(jié)律性化療聯(lián)合vandetanib沒(méi)有引起任何不良反應(yīng)。在Tang等［19］研究中單藥節(jié)律性化療無(wú)抗腫瘤效果。然而，在Iwamoto等［21］研究中，不僅S-1節(jié)律性化療聯(lián)合vandetanib，而且單藥S-1節(jié)律性化療也產(chǎn)生明顯抗腫瘤效果。其研究結(jié)果不同的可能原因是S-1較UFT抗腫瘤效果更強(qiáng)及研究模型不同。

Dai等［22］前期研究發(fā)現(xiàn)，靶向在VISA骨干中由肝癌特異性α-fetoprotein啟動(dòng)子/增強(qiáng)器（eAFP）驅(qū)動(dòng)的BikDD（eAFP-VISA-BikDD），在多種原位動(dòng)物模型中可顯著、特異性殺死肝癌細(xì)胞。為了加強(qiáng)其治療效果，將eAFP-VISA-BikDD和化療試劑聯(lián)合，發(fā)現(xiàn)eAFP-VISA-BikDD聯(lián)合阿霉素或5-FU對(duì)HCC細(xì)胞有協(xié)同毒性作用。尤其在聯(lián)合eAFP-VISA-BikDD和阿霉素時(shí)，通過(guò)增加Bax線粒體易位和胞質(zhì)細(xì)胞色素C釋放明顯誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。與其他試劑單用比較，在鼠原位肝臟異種移植模型中，低劑量阿霉素聯(lián)合eAFP-VISA-BikDD的抗腫瘤效果更強(qiáng)，更明顯延長(zhǎng)鼠生存時(shí)間。

Jang等［23］用化療誘導(dǎo)的鼠HCC模型比較環(huán)磷酰胺常規(guī)大劑量化療（maximum tolerable dose，MTD）和節(jié)律性化療的不同。發(fā)現(xiàn)節(jié)律性化療在延長(zhǎng)生存方面更有效，不僅抑制肝內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)，也抑制轉(zhuǎn)移灶的形成。其中機(jī)制包括：抑制HIF-1α水平和MMPs，包括MMP-2、MMP-9、MMP-2活化劑、TIMP-2；環(huán)磷酰胺節(jié)律性化療抑制鼠HCC模型的VEGFR-2表達(dá)［18］。

2 節(jié)律性化療相關(guān)的HCC臨床研究

2.1 單藥節(jié)律性化療

2個(gè)應(yīng)用單藥節(jié)律性化療治療晚期HCC的前瞻性臨床研究已被報(bào)道。Brandi等［24］研究評(píng)估了卡培他濱節(jié)律性化療的有效性。給予卡培他濱500mg 2次/d持續(xù)治療晚期HCC，在之前未治療的59例患者中反應(yīng)率（RR）為5%，疾病控制率（DCR）為56%，中位無(wú)進(jìn)展生存（PFS）是6個(gè)月，中位總生存（OS）14.5個(gè)月；而31例對(duì)索拉非尼耐藥或無(wú)法耐受的患者沒(méi)有反應(yīng)，但32%的患者疾病穩(wěn)定，中位PFS是3.3個(gè)月，中位OS為9.8個(gè)月。疾病控制率（DCR）與之前報(bào)道的兩個(gè)Ⅱ期臨床研究（晚期HCC的二線治療）相似（brivanib的DCR為46%，tivantinib的DCR為42%）。另一個(gè)前瞻性研究是評(píng)估UFT節(jié)律性化療治療晚期HCC。Ishikawa等［25］隨機(jī)分配48例局部進(jìn)展期HCC患者接受支持治療或持續(xù)接受UFT 400mg 2次/d。在28例接受UFT患者中，RR為18%，中位OS為12.1個(gè)月，相反，接受支持治療的患者中位OS為6.2個(gè)月。另有2個(gè)用節(jié)律性卡培他濱、1個(gè)節(jié)律性UFT治療HCC的個(gè)案報(bào)道，也產(chǎn)生了較好的效果［26-28］。

總體上，這些Ⅱ期節(jié)律性化療研究，已經(jīng)被證實(shí)在應(yīng)用口服氟尿嘧啶節(jié)律性化療治療晚期HCC安全可行?？ㄅ嗨麨I或UFT在晚期未經(jīng)治療的HCC患者中能誘導(dǎo)腫瘤反應(yīng)。對(duì)索拉非尼耐藥或不能耐受的患者，節(jié)律性化療可使32%晚期HCC患者疾病穩(wěn)定。上述報(bào)道證實(shí)用卡培他濱或UFT節(jié)律性化療治療HCC有明顯效果，口服氟尿嘧啶節(jié)律性化療可使一些HCC患者臨床獲益。

2.2 抗血管新生治療聯(lián)合節(jié)律性化療

臨床前模型證實(shí)了節(jié)律性化療聯(lián)合其他抗血管新生藥物的協(xié)同抗腫瘤活性［17，19-20］。在亞洲3個(gè)單臂Ⅱ期試驗(yàn)和1個(gè)回顧性研究評(píng)估了各種聯(lián)合作為晚期HCC的一線治療。Hsu等［29-30］應(yīng)用索拉非尼（400mg bid）聯(lián)合節(jié)律性UFT（替加氟125mg/m2，bid）治療53例Child-Pugh A的晚期HCC患者，評(píng)估其有效性和安全性的Ⅱ期臨床研究中，發(fā)現(xiàn)中位PFS為3.7個(gè)月，中位總生存為7.4個(gè)月，其中4例患者達(dá)到部分緩解（PR），26例患者達(dá)到疾病穩(wěn)定（SD）。治療的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括：乏力（15%）、肝功能異常（13%）、血清脂肪酶上升（10%）、手足皮膚反應(yīng)（9%）和出血（8%）。最后作者得出結(jié)論：UFT節(jié)律性化療可以安全地聯(lián)合索拉非尼，與之前報(bào)道的用索拉非尼單藥治療類似患者的研究相比較［31-32］，這個(gè)聯(lián)合用藥可以改善索拉非尼治療晚期HCC患者的有效性，節(jié)律性化療和索拉非尼聯(lián)合應(yīng)用增強(qiáng)了抗腫瘤療效而未產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

另一項(xiàng)研究是評(píng)估貝伐單抗聯(lián)合卡培他濱作為一線治療對(duì)晚期HCC患者的可行性及有效性［33］。其中貝伐單抗7.5mg/kg，每3周1次靜脈滴注，卡培他濱 800mg/m2口服 2/d，d1～14，間歇1周，每3周重復(fù)?？偣?5例患者進(jìn)入研究?？陀^RR為9%，DCR為52%，中位PFS為2.7個(gè)月，中位OS為5.9個(gè)月。治療可以很好耐受，沒(méi)有3～4級(jí)血液學(xué)毒性，最常見(jiàn)的3～4級(jí)不良反應(yīng)為胃腸道出血（9%）、手足皮膚反應(yīng)（9%）和腹瀉（4%）。

第三個(gè)研究是在43例晚期HCC患者中沙利度胺聯(lián)合UFT作為一線治療的研究［34］。沙利度胺在晚期HCC患者的單臂II期臨床研究中顯示臨床獲益，總反應(yīng)率（RRs）為3%～7%［35-38］。沙利度胺的抗腫瘤活性歸功于其抗血管新生作用，可抑制堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（BFGF）和VEGF誘導(dǎo)的血管生成［39-40］。這個(gè)研究中，患者口服沙利度胺200mg/d和UFT（基于替加氟）125mg/m22次/d。被報(bào)道RR為9%，DCR為33%，中位PFS是1.9個(gè)月，中位OS是4.6個(gè)月。治療中3～4級(jí)不良反應(yīng)很少。最常見(jiàn)的3～4級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)是嗜睡（9%）、胃腸道出血（5%）、皮疹（2%）和頭暈（2%）。

上述3個(gè)Ⅱ期臨床研究說(shuō)明聯(lián)合抗血管新生制劑和節(jié)律性口服氟嘧啶化療的策略可行，并在晚期HCC有令人鼓舞的臨床結(jié)果，客觀RRs為6%～9%，疾病控制率（DCRs）為33%～57%。另一項(xiàng)對(duì)42例患者接受沙利度胺和卡培他濱治療的回顧性研究報(bào)告顯示RR為14%，DCR為45%［41］。

國(guó)內(nèi)Wang-Yuan等［42］比較了HCC患者冷循環(huán)射頻消融（RFA）后應(yīng)用節(jié)律性卡培他濱和沙利度胺與RFA的療效。HCC患者被隨機(jī)分配至治療組（RFA后節(jié)律性卡培他濱和沙利度胺，共22例）和對(duì)照組（僅接受RFA，共28例）。1個(gè)月后，腫瘤反應(yīng)率（TRR），包括完全反應(yīng)和部分反應(yīng)率，在試驗(yàn)組和對(duì)照組相似。在12個(gè)月時(shí)，試驗(yàn)組的TRR為68%，明顯高于對(duì)照組35.7%。治療1個(gè)月后，血清循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞（CECs）和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）水平，在實(shí)驗(yàn)組明顯低于基線，而在對(duì)照組明顯增高。隨訪12個(gè)月后，試驗(yàn)組的PFS為2個(gè)月。因此，RFA后節(jié)律性卡培他濱和沙利度胺明顯降低了HCC患者的復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)了PFS，其機(jī)制可能是通過(guò)減少血清CECs和VEGF水平及抑制腫瘤血管新生。

2.3 節(jié)律性化療聯(lián)合其他藥物研究

Treiber等［43］將38例晚期HCC患者隨機(jī)分配進(jìn)入4個(gè)治療組：組1在第1天接受30mg奧曲肽，組2在第1天接受30mg奧曲肽和每天400mg伊馬替尼，組3在第1天接受60～90mg/m2奧沙利鉑，組4在第1、8、15天接受20～30mg/m2奧沙利鉑聯(lián)合30mg奧曲肽d1和每天400mg伊馬替尼。在這個(gè)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，組間的治療至進(jìn)展時(shí)間（TTP）及OS沒(méi)有明顯差別。Woo等［44］報(bào)道了一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，注射節(jié)律性表阿霉素聯(lián)合順鉑和5-FU對(duì)HCC伴有門(mén)靜脈癌栓安全可行［中位生存時(shí)間（MST）：162天］。Allegrini等［45］報(bào)道了節(jié)律性UFT和環(huán)磷酰胺聯(lián)合塞來(lái)昔布治療嚴(yán)重胃腸道惡性腫瘤患者，包括2例HCC，均很好耐受且療效明顯。

為了證實(shí)節(jié)律性化療在晚期HCC患者的有效性和安全性，更多其他抗腫瘤試劑和分子靶向制劑的隨機(jī)Ⅱ期臨床研究包括隨機(jī)對(duì)照研究將在大范圍人群中開(kāi)展。

3 小結(jié)

HCC是一種典型血管富集的實(shí)體腫瘤，血管新生在HCC的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用，聯(lián)合應(yīng)用抗血管新生藥物和節(jié)律性化療可以增強(qiáng)二者的抗腫瘤療效。目前針對(duì)HCC尚無(wú)有效的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，節(jié)律性化療由于其低毒及多重作用機(jī)制，已成為HCC尤其是晚期HCC患者可選擇的治療策略，或作為術(shù)后輔助治療，有待進(jìn)一步研究。

[1]Global Burden of Disease Cancer Collaboration,Fitzmaurice C,Allen C,et al.Global,Regional,and National Cancer Incidence,Mortality,Years of Life Lost,Years Lived With Disability,and Disability-Adjusted Life-years for 32 Cancer Groups,1990 to 2015:A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study[J].JAMA Oncol,2017,3(4):524-548.

[2]Llovet JM,Bru C,Bruix J.Prognosis of hepatocellular carcinoma:the BCLC staging classification[J].Semin Liver Dis,1999,9(3):329-338.

[3]Lopez PM,Villanueva A,Llovet JM.Systematic review:evidencebased management of hepatocellular carcinoma-an updated analysis of randomized controlled trials[J].Aliment Pharmacol Ther,2006,23(11):1535-1547.

[4]Gong X,Qin S.Research progress on treatment of sorafenib for Chinese patients with advanced hepatocellular carcinoma[J].J Clin Oncol,2015(2):175-184.[龔新雷,秦叔逵.索拉非尼治療國(guó)人晚期肝細(xì)胞癌的臨床研究進(jìn)展[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2015(2):175-184.]

[5]Kerbel RS,Kamen BA.The anti-angiogenic basis of metronomic chemotherapy[J].Nat Rev Cancer,2004,4(6):423-436.

[6]Kerbel RS.Inhibition of tumor angiogenesis as a strategy to circumvent acquired resistance to anti-cancer therapeutic agents[J].Bioessays,1991,13(1):31-36.

[7]Loeffler M,Krüger JA,and Reisfeld RA.Immunostimulatory effects of low-dose cyclophosphamide are controlled by inducible nitric oxide synthase[J].Cancer Res,2005,65(12):5027-5030.

[8]Lutsiak ME,Semnani RT,De Pascalis R,et al.Inhibition of CD4+25+T regulatory cell function implicated in enhanced immune response by low-dose cyclophosphamide[J].Blood,2005,105(7):2862-2868.

[9]Martin-Padura I,Marighetti P,Agliano A,et al.Residual dormant cancer stem-cell foci are responsible for tumor relapse after antiangiogenic metronomic therapy in hepatocellular carcinoma xenografts[J].Lab Invest,2012,92(7):952-966.

[10]Folkins C,Man S,Xu P,et al.Anticancer therapies combining antiangiogenic and tumor cell cytotoxic effects reduce the tumor stemlike cell fraction in glioma xenograft tumors[J].Cancer Res,2007,67(8):3560-3564.

[11]Baruchel S,Diezi M,Hargrave D,et al.Safety and pharmacokinetics of temozolomide using a dose-escalation,metronomic schedule in recurrent paediatric brain tumours[J].Eur J Cancer,2006,42(14):2335-2342.

[12]Sung CC,Chang PY,Cheng MF,et al.Successful metronomic lowdose cyclophoaphamide therapy in an older patient with advanced mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma[J].Ann Hemstol,2009,88(12):1257-1259.

[13]Zhou F,Guo L,Shi H,et al.Continuous administration of low-dose cyclophosphamide and prednisone as a salvage treatment for multiple myeloma[J].Clin Lymphoma Myeloma Leuk,2010,10(1):51-55.

[14]Yang H,Woo HY,Lee SK,et al.A comparative study of sorafenib and metronomic chemotherapy for Barcelona Clinic Liver Cancer-stage C hepatocellular carcinoma with poor liver function.[J].Clin Mol Hepatol,2017,23(2):128-137.

[15]Hashimoto K,Man S,Xu P,et al.Potent preclinical impact of metronomic low-dose oral topotecan combined with the antiangiogenic drug pazopanib for the treatment of ovarian cancer[J].Mol Cancer Ther,2010,9(4):996-1006.

[16]Tang TC,Man S,Lee CR,et al.Impact of metronomic UFT/cyclophosphamide chemotherapy and antiangiogenic drug assessed in a new preclinical model of locally advanced orthotopic hepatocellular carcinoma[J].Neoplasia,2010,12(3):264-274.

[17]Shen FZ,Wang J,Liang J,et al.Low-dose metronomic chemotherapy with cisplatin:can it suppress angiogenesis in H22 hepatocarcinoma cells[J]?Int J Exp Pathol,2010,91(1):10-16.

[18]Park ST,Jang JW,Kim GD,et al.Beneficial effect of metronomic chemotherapy on tumor suppression and survival in a rat model of hepatocellular carcinoma with liver cirrhosis[J].Cancer Chemother Pharmacol,2010,65(6):1029-1037.

[19]Tang TC,Man S,Xu P,et al.Development of a resistance-like phenotype to sorafenib by human hepatocellular carcinoma cells is reversible and can be delayed by metronomic UFT chemotherapy[J].Neoplasia,2010,12(11):928-940.

[20]Zhou F,Hu J,Shao JH,et al.Metronomic chemotherapy in combination with antiangiogenic treatment induces mosaic vascular reduction and tumor growth inhibition in hepatocellular carcinoma xenografts[J].J Cancer Res Clin Oncol,2012,138(11):1879-1890.

[21]Iwamoto H,Torimura T,Nakamura T,et al.Metronomic S-1 chemotherapy and vandetanib:an efficacious and nontoxic treatment for hepatocellular carcinoma[J].Neoplasia,2011,13(3):187-197.

[22]Dai HY,Chen HY,Lai WC,et al.Targeted expression of BikDD combined with metronomic doxorubicin induces synergistic antitumor effect through Bax activation in hepatocellular carcinoma[J].Oncotarget,2015,6(27):23807-23819.

[23]Jang JW,Park ST,Kwon JH,et al.Suppression of hepatic tumor growth and metastasis by metronomic therapy in a rat model of hepatocellular carcinoma[J].Exp Mol Med,2011,43(5):305-312.

[24]Brandi G,de Rosa F,Agostini V,et al.Metronomic capecitabine in advanced hepatocellular carcinoma patients:a phase II study[J].Oncologist,2013,18(12):1256-1257.

[25]Ishikawa T,Ichida T,Sugitani S,et al.Improved survival with oral administration of enteric-coated tegafur/uracil for advanced stage IVA hepatocellular carcinoma[J].J Gastroenterol Hepatol,2001,16(4):452-459.

[26]Ballardini P,Marri I,Margutti G,et al.Long-lasting response with metronomic capecitabine in advanced hepatocellular carcinoma[J].Tumori,2010,96(5):768-770.

[27]Brandi G,de Rosa F,Bolondi L,et al.Durable complete response of hepatocellular carcinoma after metronomic capecitabine[J].Tumori,2010,96(6):1028-1030.

[28]Ishikawa T,Ichida T,Ishimoto Y,et al.Complete remission of multiple hepatocellular carcinomas associated with hepatitis C virus-related,decompensated liver cirrhosis by oral administration of enteric-coated tegafur/uracil[J].Am J Gastroenterol,1999,94(6):1682-1685.

[29]Hsu CH,Shen YC,Lin ZZ,et al.Phase II study of combining sorafenib with metronomic tegafur/uracil for advanced hepatocellular carcinoma[J].J Hepatol,2010,53(1):126-131.

[30]Hsu CY,Shen YC,Yu CW,et al.Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging biomarkers predict survival and response in hepatocellular carcinoma patients treated with sorafenib and metronomic tegafur/uracil[J].J Hepatol,2011,55(4):858-865.

[31]Cheng AL,Kang YK,Chen Z,et al.Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma:a phase III randomised,double-blind,placebo-controlled trial[J].Lancet Oncol,2009,10(1):25-34.

[32]Yau T,Chan P,Ng KK,et al.Phase 2 open-label study of single-agent sorafenib in treating advanced hepatocellular carcinoma in a hepatitis B-endemic Asian population:presence of lung metastasis predicts poor response[J].Cancer,2009,115(2):428-436.

[33]Hsu CH,Yang TS,Hsu C,et al.Efficacy and tolerability of bevacizumab plus capecitabine as first-line therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma[J].Br J Cancer,2010,102(6):981-986.

[34]Shao YY,Lin ZZ,Hsu C,et al.Efficacy,safety,and potential biomarkers of thalidomide plus metronomic chemotherapy for advanced hepatocellular carcinoma[J].Oncology,2012,82(1):59-66.

[35]Hsu C,Chen CN,Chen LT,et al.Low-dose thalidomide treatment for advanced hepatocellular carcinoma[J].Oncology,2003,65(3):242-249.

[36]Lin AY,Brophy N,Fisher GA,et al.Phase II study of thalidomide in patients with unresectable hepatocellular carcinoma[J].Cancer,2005,103(1):119-125.

[37]Patt YZ,Hassanmm,Lozano RD,et al.Thalidomide in the treat-ment of patients with hepatocellular carcinoma:a phase II trial[J].Cancer,2005,103(4):749-755.

[38]Wang TE,Kao CR,Lin SC,et al.Salvage therapy for hepatocellular carcinoma with thalidomide[J].World J Gastroenterol,2004,10(5):649-653.

[39]Kenyon BM,Browne F,D'Amato RJ.Effects of thalidomide and related metabolites in a mouse corneal model of neovascularization[J].Exp Eye Res,1997,64(6):971-978.

[40]Kruse FE,Joussen AM,Rohrschneider K,et al.Thalidomide inhibits corneal angiogenesis induced by vascular endothelial growth factor[J].Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol,1998,236(6):461-466.

[41]Ang SF,Tan SH,Toh HC,et al.Activity of thalidomide and capecitabine in patients with advanced hepatocellular carcinoma[J].Am J Clin Oncol,2012,35(3):222-227.

[42]Wang-Yuan Z,Jiang-Zheng Z,Lu YD,et al.Clinical efficacy of metronomic chemotherapy after cool-tip radiofrequency ablation in the treatment of hepatocellular carcinoma[J].Int J Hyperthermia,2016,32(2):193-198.

[43]Treiber G,Wex T,Malfertheiner P.Impact of different anticancer regimens on biomarkers of angiogenesis in patients with advanced hepatocellular cancer[J].J Cancer Res Clin Oncol,2009,135(2):271-281.

[44]Woo HY,Youn JM,Bae SH,et al.Efficacy and safety of metronomic chemotherapy for patients with advanced primary hepatocellular carcinoma with major portal vein tumor thrombosis[J].Korean J Hepatol,2012,18(1):32-40.

[45]Allegrini G,Di Desidero T,Barletta MT,et al.Clinical,pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluations of metronomic UFT and cyclophosphamide plus celecoxib in patients with advanced refractory gastrointestinal cancers[J].Angiogenesis,2012,15(2):275-286.

Progress on metronomic chemotherapy for advanced hepatocellular carcinoma

Lieping GUO,Zhengang YUAN

Department of Oncology,Shanghai Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital,Shanghai 201805,China

Primary liver cancer,particularly hepatocellular carcinoma(HCC),is a common type of digestive tumor in China.The majority ofHCCpatientsisdiagnosedwithadvancedstageandthuscannotbetreatedwithsurgeryandlocal treatment.Systemictherapyisconsidered to be the main treatment of advanced HCC.The effect of traditional cytotoxic drug chemotherapy on advanced HCC is not evident.Although sorafenib,a molecular-targeted drug,has survival benefits,this drug is expensive and has low objective effective rate of only 2%-3%.Metronomic chemotherapy has

increasing attention because it targets tumor angiogenesis for the treatment of advanced metastatic cancer.This article aimed to review the progress of metronomic chemotherapy in advanced HCC treatment.

metronomic chemotherapy,hepatocellular carcinoma,systemic therapy

Zhengang YUAN;E-mail:yuanzhengang@163.com

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.18.340

袁振剛 yuanzhengang@163.com

（2017-04-01收稿）

（2017-06-07修回）

（編輯：鄭莉 校對(duì)：楊紅欣）

郭列平 專業(yè)方向?yàn)楣?jié)律性化療在血液及腫瘤的臨床基礎(chǔ)研究。

E-mail：glplaying2000@163.com