盧晨霞，李曉東，吳輝坤＊＊，吳壽善

（1.湖北中醫(yī)藥大學(xué) 武漢 430065；2.湖北省中醫(yī)院 武漢 430061；3.湖北省中醫(yī)藥研究院 武漢 430074）

基于數(shù)據(jù)挖掘探討吳壽善治療慢性乙型病毒性肝炎用藥規(guī)律＊

盧晨霞1，李曉東2,3，吳輝坤＊＊2,3，吳壽善2,3

（1.湖北中醫(yī)藥大學(xué) 武漢 430065；2.湖北省中醫(yī)院 武漢 430061；3.湖北省中醫(yī)藥研究院 武漢 430074）

目的：基于中醫(yī)醫(yī)療與臨床科研信息共享系統(tǒng)，運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)探討湖北中醫(yī)大師吳壽善教授中醫(yī)藥治療慢性乙型病毒性肝炎的用藥規(guī)律。方法：應(yīng)用結(jié)構(gòu)化電子病歷采集767例吳壽善接診慢性乙型病毒性肝炎門診患者的臨床資料，通過數(shù)據(jù)集成、匯交、整合后，利用數(shù)據(jù)分類、關(guān)聯(lián)、聚類規(guī)則方法對(duì)臨床資料進(jìn)行分析。結(jié)果：①確定259個(gè)處方中藥物的使用頻次前五位藥物分別是茯苓、茵陳、陳皮、丹參、連翹；②藥物配伍方面，關(guān)聯(lián)度最高的配對(duì)分別為茯苓-甘草-白術(shù)、茯苓-丹參-白術(shù)、茵陳-茯苓-甘草等；③挖掘核心處方時(shí)，發(fā)現(xiàn)蒿芩清膽湯、大安丸、半夏白術(shù)天麻湯等經(jīng)典方加減使用頻次最高。結(jié)論：通過數(shù)據(jù)挖掘方法，我們發(fā)現(xiàn)吳壽善教授以中醫(yī)藥治療慢性乙型病毒性肝炎在治則治法上，主要從毒痰瘀虛進(jìn)行辨證施治。

毒痰瘀虛 用藥規(guī)律 數(shù)據(jù)挖掘 慢性乙型病毒性肝炎

吳壽善教授，湖北省中醫(yī)院肝病科教授、主任醫(yī)師，湖北中醫(yī)大師，第三批全國名老中醫(yī)專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)師承導(dǎo)師，從醫(yī)50余載。通過長期的臨床積淀，湖北省中醫(yī)院肝病研究型門診在治療慢性乙型肝炎方面有著較好的臨床療效和豐富的經(jīng)驗(yàn)。因此，本研究以吳老2012年7月-2016年8月門診收治慢性乙型病毒性肝炎病例為樣本，按照數(shù)據(jù)挖掘的程序、規(guī)則和基本方法進(jìn)行處理，探討吳壽善中醫(yī)藥治療慢性乙型病毒性肝炎的用藥規(guī)律。

1 臨床資料

1.1 一般資料

全部病例均來源于湖北省中醫(yī)院2012年7月-2016年8月診斷為慢性乙型病毒性肝炎的吳壽善門診接治患者，共767例，其中259例有中藥處方數(shù)據(jù)。中醫(yī)藥藥材均由華潤三九醫(yī)藥股份醫(yī)藥公司出產(chǎn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

湖北省中醫(yī)院HIS系統(tǒng)里明確診斷為慢性乙型病毒性肝炎且使用過中醫(yī)藥治療的吳壽善門診接治患者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

使用西藥、中成藥治療或收治入院治療的其他慢性肝病患者。

2 研究方法

2.1 數(shù)據(jù)采集

以結(jié)構(gòu)化電子病歷模板錄入各項(xiàng)患者臨床資料及用藥數(shù)據(jù)后，以中醫(yī)肝病基本臨床術(shù)語為基礎(chǔ)進(jìn)行兩次質(zhì)量控制，對(duì)其核查以發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)的缺漏，返回病歷系統(tǒng)中查找并補(bǔ)齊。

2.2 數(shù)據(jù)集成

對(duì)醫(yī)院結(jié)構(gòu)化電子病歷、醫(yī)院信息系統(tǒng)等系統(tǒng)進(jìn)行集成與匯交。

2.3 數(shù)據(jù)利用（ETL）

通過數(shù)據(jù)清洗、轉(zhuǎn)換、整合等處理流程后，按照預(yù)先已設(shè)定的數(shù)據(jù)倉庫模型，將數(shù)據(jù)加載到數(shù)據(jù)倉庫中去[1-2]。毒痰瘀虛的分類規(guī)則基于“十二五”全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中藥學(xué)》藥物功效與性能分類[3]。

2.4 數(shù)據(jù)挖掘分析與統(tǒng)計(jì)方法

主要的采用數(shù)據(jù)分析方法為描述性分析、關(guān)聯(lián)和聚類分析，利用SPSS17.0軟件，對(duì)中藥使用頻率、配伍規(guī)律、核心處方進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析。

3 結(jié)果

3.1 總體用藥頻次

提取中藥處方共計(jì)259個(gè)，運(yùn)用中藥共計(jì)194味，用藥頻次前10名的中藥屬“毒”藥范疇的有：茵陳（266）、連翹（121）、白花蛇舌草（157）、黃芩（107）；屬“痰”藥范疇的有：陳皮（208）、車前子（107）、半夏（78）；屬“瘀”藥范疇的有：丹參（154）；屬“虛”藥范疇的有：茯苓（233）、白術(shù)（89）（結(jié)果見表1）。

表1 吳壽善治療慢性乙型肝炎中藥用藥頻次分布表（2012年7月至2016年8月）

3.2 總體用藥配伍規(guī)律

使用Microsoft SQL Server 2008提供的數(shù)據(jù)挖掘平臺(tái)SQL Server Business Intelligence Development Studio對(duì)吳老門診接治慢性乙型病毒性肝炎全部中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，如表2和圖1所示，設(shè)置支持度為10，置信度為0.8，獲得147個(gè)頻繁項(xiàng)集，41條規(guī)則及藥物網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)規(guī)則。

表2 吳壽善治療慢性乙型肝炎藥物中關(guān)聯(lián)規(guī)則在前10位的分布情況

圖1 吳壽善治療慢性乙型肝炎藥物網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)圖

3.3 核心處方提取

按照關(guān)聯(lián)規(guī)則分析方法，設(shè)置支持度為0.1，置信度為0.8，當(dāng)配對(duì)藥物達(dá)到5個(gè)以上時(shí)，發(fā)現(xiàn)有一組藥物反復(fù)出現(xiàn)在各個(gè)配對(duì)藥物中，本次關(guān)聯(lián)分析得出的這組藥物為丹參、陳皮、茵陳、甘草、白術(shù)、茯苓、枳殼、白術(shù)、半夏，具有清熱解毒、化痰散結(jié)、祛瘀行氣、扶正的功效，或許成為從毒痰瘀虛論治慢性乙型病毒性肝炎的核心處方。尋找經(jīng)典方或古醫(yī)籍方作為核心處方或基礎(chǔ)處方在臨床中的運(yùn)用情況，將“十二五”規(guī)劃教材《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》附錄里所載的處方作為核心處方來源，將其與全部1 549首處方數(shù)據(jù)進(jìn)行匹配，設(shè)置相似度≥75%以上，統(tǒng)計(jì)其出現(xiàn)頻次，頻次與成為核心處方的可能正相關(guān)，結(jié)果見表3。

4 討論

慢性乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒感染引起的傳染性疾病，全世界約有20億人口感染過乙肝病毒，每年約有50萬至120萬人死于慢性乙型肝炎、肝纖維化及肝細(xì)胞癌等并發(fā)癥，嚴(yán)重危害著人類健康，其治療疾病的時(shí)程與費(fèi)用較高，因此導(dǎo)致病患經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)沉重[4]。

在中醫(yī)方面將慢性乙肝歸屬于“黃疸”、“脅痛”、“肝瘟”等范疇，中醫(yī)于防治慢性乙型病毒性肝炎已有長時(shí)間的發(fā)展，中醫(yī)治療是以中醫(yī)辨證結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，來抑制清除病毒及調(diào)節(jié)身體免疫功能，在合理辨證的基礎(chǔ)上治療慢性乙型肝炎可起主導(dǎo)作用，目前在改善肝功能、抗肝纖維化、保護(hù)肝細(xì)胞、減輕癥狀等方面均有重要作用，且具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[5]。

吳教授認(rèn)為慢性乙型病毒性肝炎屬于溫病范疇，乙型肝炎病毒（HBV）在中醫(yī)通常被稱為濕熱疫毒，其發(fā)病特征為伏邪致病，如吳又可言“凡邪所客，有行邪，有伏邪……先伏而后行”。病理性質(zhì)為本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜，又因病程長，病勢(shì)纏綿難愈，易形成痰濁、血瘀等病理產(chǎn)物。

表3 吳壽善治療慢性乙型肝炎古方用藥頻次分布表

4.1 主要藥物分析

聚類分析是根據(jù)事物本身潛在的特性從而對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行分類的方法。通過聚類把一個(gè)數(shù)據(jù)集合中的個(gè)體按照某種相似性歸成若干類別，使其“物以類聚”生成一系列有意義的子集[6]。本研究通過聚類將吳壽善治療慢性乙型病毒性肝炎的用藥歸納為毒、痰、瘀、虛四類，發(fā)現(xiàn)“毒”藥使用占比最多，如茵陳、白花蛇舌草、連翹、黃芩。這類藥多為苦寒性質(zhì)，既可祛除濕熱疫毒，又能燥濕化痰，使痰濁無以化生，氣機(jī)運(yùn)行通暢。茵陳，味苦，微寒，歸脾、膀胱經(jīng)，利水道而瀉濕淫，消瘀熱而退黃疸。白花蛇舌草，首載于《廣西中藥志》，味苦，微甘，寒，入心、肝、脾三經(jīng)，功清熱解毒，活血利尿。連翹，味苦，性微寒，入心、肝、膽、胃、三焦、大腸六經(jīng)。連翹可瀉六經(jīng)治血熱，散諸腫之瘡瘍，《長沙藥解》言：“清丁火而退熱，利壬水而瀉濕”。黃芩，味苦，平，“細(xì)實(shí)而堅(jiān)者，瀉大腸火，養(yǎng)陰退陽，滋化源，除熱于膀胱”。有研究報(bào)道茵陳蒿中綠原酸具有防治肝纖維化作用，能促進(jìn)HSC凋亡，抑制I型和Ⅲ型膠原蛋白的表達(dá)，阻止肝組織膠原的產(chǎn)生和沉淀，降低肝臟損傷的程度，減輕肝纖維化[7-8]。白花蛇舌草具有抗腫瘤、抗菌、免疫抗炎、抗化學(xué)誘變、抗氧化和調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)等作用。白花蛇舌草可以增強(qiáng)抗病毒的針對(duì)性，減輕慢性乙型病毒型肝炎因持續(xù)用某些藥物太長而產(chǎn)生的變異，使抗病毒中藥和相關(guān)因子都能夠隨血液循環(huán)到各器官中，發(fā)揮抗病毒作用和阻止臟器微觀病變，從而保護(hù)各器官的正常形態(tài)和功能[9]。研究發(fā)現(xiàn)白花蛇舌草、具有較強(qiáng)抑制HBV的作用[10]。近年來研究表明,黃芩對(duì)化學(xué)物品、藥物、食物、病毒感染、創(chuàng)傷等多種原因引起的肝損傷有良好的保護(hù)作用，其作用機(jī)制包括抗氧化、清除氧自由基、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子水平、影響肝細(xì)胞色素酶系統(tǒng)及蛋白質(zhì)硝基化過程等[11]。

4.2 藥物配伍關(guān)系及核心處方分析

在探索藥對(duì)或藥組規(guī)律時(shí)，應(yīng)結(jié)合關(guān)聯(lián)規(guī)則中支持度、置信度來考慮，通過關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘的所得結(jié)果看出，3種及以上藥物配伍如茵陳-茯苓-陳皮-連翹，茵陳-陳皮-白花蛇舌草基本體現(xiàn)了“毒痰瘀虛”的診療思路，治以解毒利濕兼顧理氣健脾。兩對(duì)藥的配伍常以茵陳-茯苓、丹參-陳皮、蒲黃-五靈脂。吳教授治療慢性乙型病毒性肝炎有經(jīng)典的藥對(duì)，如茵陳-茯苓。茯苓味甘，氣平，歸肺脾經(jīng)，可利水燥土、瀉飲消痰，使脾胃健運(yùn)，肝木和平。茵陳苦寒，可利水道、瀉濕淫，兩藥相配，可解毒利濕，顧護(hù)脾胃，核心處方居首的蒿芩清膽湯亦有該藥對(duì)的配伍。茯苓-白術(shù)，白術(shù)甘而除濕，為脾家要藥。兩藥相合，增強(qiáng)補(bǔ)脾開胃，利水燥濕之功，則可胃氣充足，脾氣健旺而不受邪，為補(bǔ)虛藥的常用藥對(duì)。此外，解毒以白花蛇舌草-茵陳、茵陳-黃芩；活血以丹參-陳皮，蒲黃-五靈脂：補(bǔ)虛以茯苓-白術(shù)。

從表2可以看出，基礎(chǔ)處方解毒可用蒿芩清膽湯加減，活血可用溫經(jīng)湯加減，化痰可用半夏白術(shù)湯、枳實(shí)消痞丸、枳實(shí)導(dǎo)滯丸加減，補(bǔ)虛可用健脾丸、香砂六君子湯、六君子湯加減。

本研究在“真實(shí)世界中醫(yī)臨床研究范式”理念的指導(dǎo)下，通過數(shù)據(jù)挖掘方法對(duì)湖北省中醫(yī)院肝病研究所吳壽善教授以中醫(yī)藥治療慢性乙型病毒性肝炎的用藥規(guī)律進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，發(fā)現(xiàn)吳教授中醫(yī)藥治療慢性乙型病毒性肝炎有明顯規(guī)律可循，并且在治則治法上，主要從毒痰瘀虛進(jìn)行辨治。

1 劉保延,謝琪,史華新,等.構(gòu)建真實(shí)世界臨床研究技術(shù)平臺(tái)的組織管理策略.中醫(yī)雜志,2013,24:2071-2075.

2 謝琪,江麗杰,劉保延,等.開展真實(shí)世界中醫(yī)藥效果比較研究的關(guān)鍵問題及對(duì)策的探討.世界中醫(yī)藥,2014,01:28-31.

3 吳輝坤.基于數(shù)據(jù)挖掘從毒痰瘀虛治療肝炎肝硬化的用藥規(guī)律與效果比較研究.武漢:湖北中醫(yī)藥大學(xué)博士學(xué)位論文,2015.

4 張隨濤.疏肝健脾解毒法對(duì)慢性乙型病毒性肝炎(肝郁脾虛挾濕熱證)IFN-γ影響的臨床研究.黑龍江:黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)碩士學(xué)位論文,2012:5-6.

5 王寶恩.當(dāng)前肝纖維化研究的若干動(dòng)向.中華肝臟病雜志,2006,14(3):167.

6 張穎,楊鈞.數(shù)據(jù)挖掘在中醫(yī)藥研究中的應(yīng)用.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)報(bào),2008,10(3):153-154。

7 戚曉淵,史秀靈,高銀輝,等.綠原酸抗肝纖維化作用的研究.中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2011,17(15):139-143.

8 黃偉煒,陳一明,宮曉光,等.綠原酸對(duì)阻塞性黃疽大鼠肝纖維化的治療作用及其機(jī)制.環(huán)球中醫(yī)藥,2012,5(8):561-565.

9 何澤民.中醫(yī)辨治乙型肝炎病毒攜帶者的思路與方法.中醫(yī)雜志,2004,45(4):301-303.

10雍履平.中醫(yī)治療乙型肝炎后失代償性肝硬化用藥思路.中醫(yī)雜志,2005,46(12):940-941.

11章寶燕,林擁華,林志強(qiáng).黃芩研究進(jìn)展.中國中醫(yī)藥信息雜志,2014,21(12):129-130.

Drug Laws of Chinese Medicine Treatment of Chronic Hepatitis B Virus by Wu Shoushan Based on Data Mining

Lu Chenxia1,Li Xiaodong2,3,Wu Huikun2,3,Wu Shoushan2,3
(1.Hubei University of Chinese Medicine,Wuhan 430065,China;2.Hubei Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine,Wuhan 430061,China;3.Hubei Province Academy of Traditional Chinese Medicine,Wuhan 430074,China)

This study was aimed to explore the treatment regularity of chronic hepatitis B virus by the famous traditional Chinese medicine(TCM)Professor Wu Shoushan in Hubei province on the basis of the Clinical Research Information Integration of TCM.Clinical data were collected from 767 outpatients with chronic hepatitis B virus and analyzed by classification,association and clustering,according to data integration,remittance and integration.The results showed that from herbs used in 259 prescriptions,the top 5 frequently used herbs were poria,capillaris,dried tangerine peel,salvia and forsythia.In the aspect of herbal combination,the herbal pairs with the highest associations were poria-licorice-atractylodes,poria-salvia-atractylodes,capillaries-poria-licorice,and etc.In the data mining of core prescription,the modified classic prescriptions with the highest frequency were the Hao-Qin Qing-Dan decoction,Da-An pill,and Ban-Xia Bai-Zhu Tian-Ma decoction.It was concluded that through the data mining method,we found that the TCM syndrome differentiation rules and methods of Professor Wu Shoushan in the treatment of chronic hepatitis B were mainly from toxin,phlegm,stasis and deficiency.

Toxin,phlegm stasis and deficiency,drug laws,data mining,chronic hepatitis B

10.11842/wst.2017.07.014

R-33

A

2017-05-22

修回日期：2017-06-20

＊ 國家中醫(yī)藥管理局（國中醫(yī)藥人教發(fā)[2014]20號(hào)）：全國名老中醫(yī)藥專家吳壽善傳承工作室建設(shè)項(xiàng)目，負(fù)責(zé)人：吳輝坤。

＊＊ 通訊作者：吳輝坤，湖北省中醫(yī)院肝病研究所，副主任醫(yī)師，博士學(xué)位，研究方向：中醫(yī)藥防治結(jié)石及肝膽病的研究。

（責(zé)任編輯：郭嫦娥，責(zé)任譯審：王 晶）