毛笑非，李峰，晉紅中

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院 皮膚科，北京 100730

21例中毒性表皮壞死松解型藥疹的臨床分析

毛笑非，李峰，晉紅中

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院 皮膚科，北京 100730

目的：總結(jié)北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科收治的中毒性表皮壞死松解型藥疹（TEN）患者的臨床信息，探討診治經(jīng)驗(yàn)，為今后更高效的重癥藥疹的診斷、治療、護(hù)理提供參考依據(jù)。方法：收集2010年1月至2016年7月收治的共21例TEN患者的臨床資料并進(jìn)行回顧性研究，包括一般信息、發(fā)病、臨床表現(xiàn)、治療用藥、護(hù)理方式、住院時(shí)間等數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果：21例患者中，男性10例，女性11例，性別比例1∶1.1；治愈率95.2%，死亡率4.8%，平均住院日13.8 d。2例患者（9.5%）由于口服別嘌呤醇發(fā)病，6例（28.6%）系因口服抗癲癇藥物發(fā)病，5例（23.8%）因口服非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥物發(fā)病，4例（19.0%）因系統(tǒng)使用抗生素發(fā)病。皮損首發(fā)部位多位于頭面部及口腔、眼部黏膜，平均皮膚受累面積為40%。21例患者（100%）采用糖皮質(zhì)激素系統(tǒng)治療，19例（90.5%）患者入院后使用靜脈丙種球蛋白治療。16例（76.2%）患者使用系統(tǒng)抗生素治療。14例患者（66.7%）采用潰瘍油紗封包治療法，7例患者（33.3%）采用凡士林油紗封包治療法。結(jié)論：抗癲癇藥、抗生素、非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥物仍是引發(fā)TEN的最常見致敏藥物。早期規(guī)范化治療是保障療效、降低死亡率、縮短住院時(shí)間的關(guān)鍵。護(hù)理方案的改進(jìn)有助于患者提高生活質(zhì)量。

藥疹；中毒性表皮壞死松解癥；回顧性研究

隨著醫(yī)藥事業(yè)的不斷進(jìn)步，各類新型藥物層出不窮，為患者帶來福音的同時(shí)也增加了藥物過敏的可能[1]。藥物過敏多表現(xiàn)為皮疹，輕癥的藥物過敏可表現(xiàn)為固定型、蕁麻疹型等，一般停用致敏藥物并予抗組胺藥物或中小劑量的糖皮質(zhì)激素即可控制病情。重癥藥疹主要包括重癥多形紅斑（Steven-Johnson syndrome，SJS）、剝脫性皮炎（exfolialive dermatitis，ED）、中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN）及近年提出的藥物超敏反應(yīng)綜合征（drug reaction with eosin?ophilia with systemic symptoms，DRESS）[2]。其中TEN病情最為危重，患者起病急、進(jìn)展快，往往迅速出現(xiàn)大面積的表皮松解、剝脫，多合并發(fā)熱、電解質(zhì)紊亂、低蛋白血癥、感染、臟器衰竭等系統(tǒng)表現(xiàn)，平均死亡率高達(dá)25%～35%。TEN的治療及護(hù)理一直以來是藥疹治療領(lǐng)域的難點(diǎn)[3]。本次回顧性研究旨在總結(jié)過去6年來我院皮膚科收治的TEN患者的發(fā)病情況及治療、護(hù)理經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2010年1月至2016年7月北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科收治的所有中毒性表皮壞死松解型藥疹患者為研究對(duì)象，共計(jì)21例。21例患者中男性10例（47.6%），女性11例（52.4%），男女性別比例為1∶1.1。男性發(fā)病平均年齡45.7±10.4歲，中位數(shù)年齡53.5歲；女性發(fā)病平均年齡40.3±12.2歲，中位數(shù)年齡48.1歲。

1.2 TEN的診斷

所有研究對(duì)象均為臨床已確診的中毒性表皮松解壞死型藥疹患者，診斷依據(jù)起病前大多有一種或多種藥物用藥史，起病后出現(xiàn)皮膚特征性表現(xiàn)即紅色、暗紅及紫癜性斑疹，隨即出現(xiàn)大面積皮膚的表皮松解、脫落，尼氏征陽(yáng)性，表現(xiàn)為燙傷樣及“濕煙紙”樣外觀，出現(xiàn)大片潮濕出血的真皮，表皮松解面積在30%以上（圖1）。

圖1 TEN患者的皮膚表現(xiàn)

1.3 資料采集

每例患者根據(jù)住院病歷記錄病歷號(hào)、性別、年齡、診斷、入院時(shí)間、出院時(shí)間、轉(zhuǎn)歸等一般資料，并記錄發(fā)病情況如皮損出現(xiàn)的時(shí)間、本次可疑致敏藥物、潛伏期、皮損最初出現(xiàn)的部位、表皮松解面積、黏膜受累情況、系統(tǒng)受累等數(shù)據(jù)，及既往史、過敏史、家族史等；記錄治療情況如系統(tǒng)用藥的類型及劑量、用藥時(shí)間、抗生素使用情況、外用藥物、護(hù)理特點(diǎn)及病情變化等，并記錄主要的輔助檢查結(jié)果及創(chuàng)面病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 住院時(shí)間及轉(zhuǎn)歸

住院時(shí)間最短8 d，最長(zhǎng)28 d，平均住院日13.8 d；1例患者死亡，死亡率4.8%，其余20例治愈出院，治愈率95.2%。

2.2 可疑致敏藥物及潛伏期

可疑致敏藥物包括抗痛風(fēng)藥物、抗癲癇藥物、非甾體類抗炎藥物、抗生素類藥物、眼科用藥等（表1）。2例（9.5%）由于口服別嘌呤醇引發(fā)TEN；6例（28.6%）系因口服抗癲癇藥物發(fā)病，其中3例（14.3%）因口服卡馬西平引發(fā)TEN；5例（23.8%）因口服非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥物引發(fā)TEN；4例（19.0%）因系統(tǒng)使用抗生素引發(fā)TEN；1例患者疑似因口服降眼壓用藥醋甲唑胺引發(fā)TEN。3例患者無法提供可疑致敏藥物及相關(guān)病史。用藥后至發(fā)疹的潛伏期為1～50 d不等，平均潛伏期約2周。

表1 可疑致敏藥物構(gòu)成比

2.3 臨床表現(xiàn)

首發(fā)的皮損表現(xiàn)多位于頭面部及軀干，以及眼、口腔黏膜，四肢少見（表2）。6例（28.6%）首發(fā)皮損表現(xiàn)為面部皮膚紅斑、破潰；5例（23.8%）癥狀首發(fā)于眼部黏膜，表現(xiàn)為疼痛、分泌物增加、黏膜粘連；3例（14.3%）首發(fā)于口腔，表現(xiàn)為口腔黏膜破潰、水皰；7例（33.3%）首發(fā)于胸、背等軀干部位，表現(xiàn)為紅斑、暗紅斑、表皮松解等?；颊叩谋砥に山饷娣e為30%～70%體表面積（body sur?face area，BSA），松解面積 50%BSA 以上者 4例（19.0%），平均表皮松解面積約40%BSA。

合并黏膜受累情況，21例（100%）患者均合并口腔黏膜受累，19例（90.5%）患者合并眼部黏膜受累，3例治療后出現(xiàn)球瞼結(jié)膜粘連（14.3%）。17例（81.0%）合并外陰黏膜受累，1例（4.8%）治療后出現(xiàn)外陰黏膜粘連。

表2 首發(fā)皮損構(gòu)成百分比

2.4 系統(tǒng)用藥

21例（100%）患者均采用糖皮質(zhì)激素靜脈輸入，其中7例（33.3%）使用氫化可的松琥珀酸粉針輸入，14例（66.7%）采用甲潑尼龍針劑靜脈輸入。激素減量至口服藥物時(shí)均選取了甲潑尼龍片劑口服（100%）。19例（90.5%）患者入院后即使用靜脈丙種球蛋白（IVIg），劑量20～40 g/d，使用3～10 d，平均使用5.8 d。16例（76.2%）患者因合并感染使用了靜脈抗生素，包括亞胺培南、美羅培南、莫西沙星、左氧氟沙星、頭孢他定、頭孢曲松、萬古霉素等，5例（23.8%）患者未使用靜脈抗生素。2例（9.5%）患者因出現(xiàn)精神心理疾患表現(xiàn)，進(jìn)行了心理醫(yī)學(xué)干預(yù)，會(huì)診后加用抗抑郁、抗焦慮類藥物口服。

2.5 創(chuàng)面病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果及護(hù)理特點(diǎn)

21例（100%）患者均外用抗生素，主要為莫匹羅星軟膏外用。14例（66.7%）患者采用傳統(tǒng)的潰瘍油+潰瘍油紗+烤燈的護(hù)理方法，7例（33.3%）患者使用改進(jìn)的凡士林油紗覆蓋方式。所有患者均使用室內(nèi)空氣紫外線消毒裝置。每位患者都進(jìn)行了皮膚創(chuàng)面拭子的病原學(xué)培養(yǎng)（表3）。

表3 創(chuàng)面病原學(xué)檢查結(jié)果

3 討論

3.1 致敏藥物與臨床表現(xiàn)

中毒性表皮壞死松解型藥疹是重癥藥疹中病情最為兇險(xiǎn)的一種類型，病程進(jìn)展迅速，死亡率高，如何及時(shí)控制病情，降低死亡率，縮短患者治療周期并保證患者的生活質(zhì)量，仍是擺在醫(yī)務(wù)工作者面前的難題。從致敏藥物的構(gòu)成上可以看出，非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥物、抗生素、抗癲癇藥、抗痛風(fēng)藥仍是引起TEN的主要原因。詳細(xì)追問病史，可以幫助鎖定這些可疑致敏物，也可以協(xié)助確定大概的發(fā)病時(shí)間。當(dāng)患者使用多用藥物、合并用藥時(shí)，推測(cè)致敏藥物就更加困難。已經(jīng)罹患TEN的患者，嚴(yán)禁再次使用可疑致敏藥物；對(duì)于無過敏史的需要使用上述藥物的患者，在日常處方以上藥物時(shí)，也應(yīng)當(dāng)考慮到引發(fā)重癥藥疹的可能性，適當(dāng)加以提醒。遺憾的是臨床中有少數(shù)患者難以追查到可疑的致敏藥物[4]，這就為再次致敏發(fā)病留下了隱患?？梢栽谶@些致敏原因不明的患者的病案中著重標(biāo)注曾經(jīng)發(fā)生重癥藥疹的病史，并加以提示。

口眼黏膜受累可以作為重癥藥疹的首發(fā)癥狀出現(xiàn)，此類癥狀易被誤認(rèn)為口腔疾病或眼部疾病而貽誤治療時(shí)機(jī)，尤其是在患者既往合并眼部或口腔疾病的時(shí)候。例如某青光眼患者合并眼部感染，眼部分泌物較多，用藥后引發(fā)TEN，卻誤認(rèn)為是眼部疾患未好轉(zhuǎn)，并無特殊干預(yù)，直至出現(xiàn)周身大面積皮膚松解才意識(shí)到可能是嚴(yán)重的藥物過敏。這一問題應(yīng)引起各科醫(yī)師的重視[5]?？谇患把鄄筐つな芾弁鶗?huì)引起該部位黏膜粘連，早期治療就應(yīng)當(dāng)開始進(jìn)行黏膜分離的工作。尤其是眼部一旦出現(xiàn)瞼球粘連，會(huì)導(dǎo)致角膜潰瘍，引發(fā)失明。在治療早期就黏膜病變及時(shí)請(qǐng)口腔科、眼科等?？茣?huì)診至關(guān)重要。

3.2 治療與護(hù)理

應(yīng)當(dāng)及時(shí)系統(tǒng)地使用糖皮質(zhì)激素[6]及免疫球蛋白，免疫球蛋白足量應(yīng)用（0.6～0.8 g/kg）可以極大程度地控制病情進(jìn)展。當(dāng)然，也要警惕治療過程中免疫球蛋白作為人血液制品致敏的可能[7]。是否系統(tǒng)使用抗生素是一個(gè)艱難的選擇：很多醫(yī)生因表皮缺損處或創(chuàng)面培養(yǎng)出細(xì)菌而加用系統(tǒng)抗生素，這一治療習(xí)慣今后還應(yīng)再評(píng)估其必要性。從研究結(jié)果可以看出創(chuàng)面的細(xì)菌檢出率與系統(tǒng)使用抗生素情況并不相符，這就提示我們是否選用系統(tǒng)抗生素治療應(yīng)該更多依賴于血培養(yǎng)及其他系統(tǒng)感染表現(xiàn)，而不是僅依賴皮膚創(chuàng)面病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果，如更多關(guān)注發(fā)熱、白細(xì)胞升高等現(xiàn)象。然而，重癥藥疹患者即使出現(xiàn)白細(xì)胞升高、發(fā)熱等情況，也應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎評(píng)估患者是否合并臟器感染或敗血癥等嚴(yán)重感染，可行血液培養(yǎng)、痰培養(yǎng)等檢查，經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素?zé)o疑增加了患者再次致敏的可能[8]。故而應(yīng)細(xì)致評(píng)估皮膚創(chuàng)面及全身系統(tǒng)感染情況，謹(jǐn)慎選擇抗生素的種類后，再進(jìn)行系統(tǒng)使用。

醫(yī)務(wù)人員在護(hù)理操作方面應(yīng)當(dāng)更加專業(yè)、嚴(yán)謹(jǐn)，換藥過程嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作規(guī)范。護(hù)理技術(shù)的改進(jìn)不僅可以有效保護(hù)皮膚創(chuàng)面、促進(jìn)表皮再生、減輕患者痛苦，而且可以極大程度地降低細(xì)菌經(jīng)破潰皮膚致血液感染的可能，從而減少系統(tǒng)使用抗生素的概率，降低再次致敏的可能。過去使用潰瘍油紗作為皮膚創(chuàng)面的保護(hù)性外用敷料，對(duì)創(chuàng)面皮膚存在一定的刺激性，尤其對(duì)于表皮完全缺失、真皮裸露的創(chuàng)面，患者的疼痛感明顯，影響正常休息。在更換為凡士林油紗后，這一現(xiàn)象得到很大改善，患者疼痛感減輕，對(duì)換藥過程更易于接受，表皮生長(zhǎng)速度也較前改善，創(chuàng)面的病原體檢出率明顯下降。因此，凡士林油紗護(hù)理法值得進(jìn)一步推廣使用。

藥物過敏是當(dāng)今醫(yī)療領(lǐng)域面臨的嚴(yán)峻問題，化學(xué)合成類藥品、新型藥品的廣泛使用為患者帶來更多選擇的同時(shí)也帶來了新的風(fēng)險(xiǎn)。一些多年使用的傳統(tǒng)藥物也是致敏的“主力軍”，如治療痛風(fēng)的別嘌呤醇、控制癲癇的卡馬西平、治療麻風(fēng)的氨苯砜等，均不容忽視。早期辨別藥疹、及時(shí)予以正規(guī)治療至關(guān)重要。當(dāng)然，中毒性表皮壞死松解癥患者的預(yù)后不僅與疾病本身有關(guān)，還與患者年齡、一般狀況、合并癥有關(guān)[9]，治療時(shí)應(yīng)綜合考慮，制定個(gè)體化治療方案。正確的系統(tǒng)治療，還應(yīng)輔以正確的護(hù)理方式和支持治療[10]。

[1]趙辨．臨床皮膚病學(xué)[M]．2版.南京:江蘇科學(xué)技術(shù)出版社,1989:620-626．[2]王利,張翠紅,韓俊麗.中毒性表皮壞死松解型藥疹13例臨床分析[J].中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志,2014,28(11):1131-1132．

[3]謝曉冬,王晶,程少為,等．中毒性表皮壞死松解型藥疹患者的護(hù)理[J]．中華護(hù)理雜志,2010,45(6):561-562．

[4]Chang Y S,Huang F C,Tseng S H,et al.Erythema multiforme,stevens-johnson syndrome and toxic epider?mal necrolysis:acuteocular manifestations,causes,and management[J].Cornea,2007,26(2):123-129.

[5]付濤,溫海,李軍城,等.重癥藥疹37例臨床回顧[J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2006,27(2):229-230．

[6]王莉,趙俊英.重癥藥疹45例臨床分析[J].中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志,2012,26(10):904-906．

[7]丁英杰.免疫球蛋白聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療10例中毒性表皮壞死松解型藥疹[J].中國(guó)臨床研究,2012,25(3):272-273．

[8]李和蓮,陳志強(qiáng),陳祥生,等.重癥藥疹68例臨床分析[J].中國(guó)麻風(fēng)皮膚病雜志,2001,17(3):164-167．

[9]陶詩(shī)沁,楊莉佳．重癥藥疹3例死亡分析[J].中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志,2009,23(6):6-7．

[10]Pereira F A,Mudgil A V,Rosmarin D M.Toxic epi?dermal necrolysis[J].J Am Acad Dermatol,2007,56:181-199.

Clinical Retrospective Study on 21 Patients with Toxic Epi?dermal Necrolysis

MAO Xiao-Fei,LI Feng,JIN Hong-Zhong*
Peking Union Medical College Hospital,Beijing 100730,China

Objective:To summarize the experience of the treatment and nursing by exploring the clinical fea?ture,involved drugs and factors relating to curative effect in patients with toxic epidermal necrolysis（TEN）.Meth?ods:Clinical data from 21 cases of TEN patients were recorded and statistically analyzed,including age,sex,clini?cal manifestation,the descriptions of skin lesions,treatment,nursing and the length of hospital stay.Results:There were 10 male patients and 11 female patients with a male to female ratio of 1∶1.1,cure rate reached 95.2%,and mortality 4.8%.Average hospitalization was 13.8 d.The cuasing of disease covered taking allopurinol orally（9.5%）,taking anti-epileptic drugs（26.8%）,non-steroidal anti-inflammatory drugs（23.8%）,and antibiotics systematic administration（19.0%）.Most lesions originally occurred in face and head,especially in eye and mouth.Mean surface area of epidermolysis reached 40%body surface area.All these patients were treated with corticoste?roids,companied with intravenous immunoglobulin（90.5%）,systemic antibiotics（76.2%）,ulcer oil gauze therapy（66.7%）,and vaseline gauze（33.3%）therapy.Conclusion:Allopurinol,anti-epileptic drugs antibiotics and nonste?roidal antiinflammatory drugs had high possibility of leading to TEN.The curative effect may be better after earlyand sufficiently using corticosteroids and IVIg.Better nursing can improve the quality of life of patients.

drug eruption;toxic epidermal necrolysis;retrospective study

R758.25

A

1009-0002（2017）05-0657-04

10.3969/j.issn.1009-

*Corresponding author,E-mail:jinhongzhong@263.net

2017-08-09

毛笑非（1983- ），女，博士，（E-mail）laluna_mao@163.com

晉紅中，（E-mail）jinhongzhong@263.net