王 飛 滿(mǎn)忠松 翟 敏 王博飛 張海濤 趙 鑫

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院普外科,蘇州 215006)

白細(xì)胞介素36的研究進(jìn)展①

王 飛 滿(mǎn)忠松 翟 敏 王博飛②張海濤 趙 鑫

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院普外科,蘇州 215006)

白細(xì)胞介素1家族(Interleukin-1 family，IL-1F)是一組結(jié)構(gòu)相似、功能相關(guān)的細(xì)胞因子，近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)其在人類(lèi)的很多疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。IL-1F主要有IL-1α、IL-1β、IL-1Ra、IL-18、IL-33、IL-36α、IL-36β、IL-36Ra、IL-33、IL-37和IL-38[1]。按照分子在體內(nèi)發(fā)揮的免疫學(xué)作用進(jìn)行分類(lèi)，大體可分為：7 個(gè)激活型配體成員(如 IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-33、IL-36α、IL-36β和IL-36γ)，3 個(gè)受體拮抗性成員(如 IL-38、IL-1Ra和IL-36Ra)和 1 個(gè)抗炎癥因子(IL-37)[2](圖1)。最初，白細(xì)胞介素36 細(xì)胞因子(Interleukin-36，IL-36)亞家族是通過(guò)一系列對(duì)人類(lèi)基因組序列編碼IL-1的同系物的分析時(shí)發(fā)現(xiàn)的[3-7]。在2010年前分別被稱(chēng)為IL-1F6、IL-1F8、IL-1F9、IL-1F10和IL-1F5[8]。后來(lái)，通過(guò)多種構(gòu)建的動(dòng)物模型，體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，IL-1F6、IL-1F8、IL-1F9、IL-1F5這四個(gè)細(xì)胞因子有著相同的受體IL-36R，因此將其分別重新命名為：IL-36α(IL-1F6)、IL-36β(IL-1F8)、IL-36γ(IL-1F9)和IL-36Ra(IL-1F5)[9]，統(tǒng)稱(chēng)為IL-36。IL-1F10則命名為IL-38。IL-36中IL-36α、β、γ是受體激動(dòng)劑，IL-36Ra是天然的受體拮抗劑。它們的共受體，由 IL-36受體(IL-36 receptor,IL-36R也被稱(chēng)為IL-1Rrp2或者IL-1RL2)和IL-1RAcP[10]組成。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)IL-36主要表達(dá)在角質(zhì)形成細(xì)胞、支氣管上皮細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞中。它們是一些具有多種生物活性的分子，主要在人體的炎癥過(guò)程、免疫反應(yīng)等生理或病理進(jìn)程中發(fā)揮作用[4]。最近的多項(xiàng)研究顯示，其與人類(lèi)的某些腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有著密切的聯(lián)系。現(xiàn)就其生物學(xué)特點(diǎn)、受體與信號(hào)通路、與臨床疾病的關(guān)系及應(yīng)用前景進(jìn)行綜述。

1 IL-36的生物化學(xué)特點(diǎn)及表達(dá)

1.1IL-36亞家族的表達(dá)及生物學(xué)特點(diǎn) 研究認(rèn)為編碼人的IL-36基因定位于2號(hào)染色體的IL-1F基因簇上的一段約400 kb的區(qū)域上，其基因定位與多個(gè)IL-1家族成員相同[11]。因此，這也在決定了IL-36亞家族與IL-1家族的高度相似性。例如IL-36分子的空間結(jié)構(gòu)與其他IL-1家族成員極為相似，它們都包含有一個(gè)β三葉草結(jié)構(gòu)和疏水核心，并且都缺少了一個(gè)信號(hào)肽和胱天蛋白酶1(Caspases-1)切割位點(diǎn)[12，13]。另外，在IL-36亞家族成員之間或者與IL-1家族其他成員之間，其分子同源性有許多相似之處。例如，IL-36與IL-1家族其他成員的同源性約為13%～56%。Towne等[14]分別用人與小鼠的IL-36分子證實(shí)了IL-36與IL-1家族的另一個(gè)共同點(diǎn)，它們都需要其N(xiāo)端被切除才能成為具有最大生物活性的分子。該研究發(fā)現(xiàn)N端被移除的IL-36分子其生物學(xué)活性可提升1 000～10 000倍，這也證實(shí)了IL-36相比IL-1F其他成員有更強(qiáng)的免疫調(diào)理及免疫激活作用，是樹(shù)突狀細(xì)胞(Dendritic cells，DCs)和T細(xì)胞的強(qiáng)效調(diào)節(jié)劑，參與DC與Th1(Ⅰ輔助型T細(xì)胞)細(xì)胞的激活、抗原提呈和誘導(dǎo)促炎因子產(chǎn)生，在免疫反應(yīng)中具有巨大的潛能。這些既往研究為進(jìn)一步探究IL-36的免疫學(xué)功能及其機(jī)制打下了基礎(chǔ)。

圖1 IL-1F的成員及簡(jiǎn)介[2]Fig.1 IL-1 family′s members and profiles[2]Note:Proinflammatory cytokines on behalf of the round,triangle represents the anti-inflammatory factor;digital represent the number of amino acid residues;the left vertical line indicating the possible presence of Caspases-1 cleavage sites or the family of the shared A-X-D sequence upstream of 9 amino acid residues at intervals.

1.2IL-36的表達(dá) IL-36亞家族在多種組織細(xì)胞中有表達(dá)，現(xiàn)已證實(shí)其在皮膚、食道、扁桃體、腦組織細(xì)胞、肺中都有低水平的表達(dá)[15，16]。并且，近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)IL-36在支氣管上皮細(xì)胞、滑膜成纖維細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、結(jié)腸黏膜細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞中表達(dá)并起到相關(guān)作用[17，18]。IL-36β在角質(zhì)細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、人類(lèi)胎兒的結(jié)腸和骨骼肌等細(xì)胞中表達(dá)[19，20]。IL-36γ在人類(lèi)子宮、支氣管上皮細(xì)胞，大鼠的多種組織和細(xì)胞中皆有表達(dá)。IL-36Ra為IL-36的天然受體拮抗劑，廣泛存在于人類(lèi)的多種組織細(xì)胞中。有研究發(fā)現(xiàn)，在皮膚組織中IL-36分子成員可以在某些細(xì)胞因子的影響下表達(dá)上調(diào)，繼而引起銀屑病皮膚損害加重[20]；Turtoi等[21]發(fā)現(xiàn)人類(lèi)的外周血淋巴細(xì)胞可以在α射線(xiàn)照射后分泌IL-36γ，而IL-36γ具有抗腫瘤的作用[22]。

2 IL-36的受體與信號(hào)通路及免疫學(xué)特點(diǎn)

2.1IL-36的受體 Debets等[23]和Towne等[24]先后證明了IL-36α、β、γ的共同受體為IL-1Rrp2即IL-36R。值得一提的是，IL-36R并不能簡(jiǎn)單地與IL-36家族分子結(jié)合，還需要一個(gè)重要的輔助蛋白IL-1RAcP[10]，該蛋白是IL-36Ra分子參與調(diào)控IL-36信號(hào)負(fù)調(diào)節(jié)通路的重要結(jié)構(gòu)。

2.2IL-36的作用信號(hào)通路 早在2001年Dunn等[11]就揭示了IL-36的信號(hào)通路，IL-36α、β、γ是通過(guò)結(jié)合IL-36R和IL-1RAcP，最終激活NF-κB通路和MAPKs通路起作用。

IL-36細(xì)胞因子與IL-1F細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)功能相似，IL-36α、β、γ的細(xì)胞因子信號(hào)都是通過(guò)結(jié)合異源二聚體受體起作用，該受體又由IL-36R和IL-1R/AcP(Acyl Carrier Protein,?；?載體蛋白質(zhì))組成。根據(jù)其在細(xì)胞內(nèi)外的位置，可分為三部分即胞外段，跨膜段和胞內(nèi)段。胞外段也稱(chēng)為“配體結(jié)合域”，含有3個(gè)免疫球蛋白樣的結(jié)構(gòu)域，可特異性的與IL-36α、β、γ結(jié)合。因此主要的受體結(jié)合亞單位IL-36R對(duì)IL-36來(lái)說(shuō)是獨(dú)一無(wú)二的。相反，AcP則可與IL-1α、IL-1β和IL-33共享。IL-36α、IL-36β、IL-36γ與IL-36R特異性結(jié)合會(huì)引起IL-36R的結(jié)構(gòu)變化，從而招募AcP相互作用形成異源二聚體，產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而產(chǎn)生跨膜受體胞內(nèi)段TIR(Toll/IL-1 receptor domain,TIR)結(jié)構(gòu)域的變化，招募接頭蛋白MyD88(Myeloid differentiation factor 88)，最終激活NF-κB通路和由JNK或者ERK1/2介導(dǎo)的MAPKs通路[24]。這個(gè)過(guò)程與其他IL-1家族成員的方式相似。類(lèi)似IL-1F，自然界還有IL-36Ra存在，即IL-36的天然受體拮抗劑。其作用方式與IL-1Ra相似，IL-36Ra結(jié)合IL-36R后可以競(jìng)爭(zhēng)性阻止IL-36α、IL-36β和IL-36γ與IL-36R相結(jié)合，IL-36Ra結(jié)合IL-36R后并不能招募AcP，因此，IL-36Ra與IL-36R結(jié)合并不啟動(dòng)上文提到的信號(hào)通路反應(yīng)。綜上，IL-36Ra是IL-36α、IL-36β和IL-36γ這三個(gè)細(xì)胞因子競(jìng)爭(zhēng)IL-36R的天然拮抗劑(圖2)[25，26]。

2.3IL-36的免疫作用特點(diǎn) IL-36可以在多種免疫細(xì)胞或者實(shí)質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，如單核/巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、T細(xì)胞亞群、朗格漢斯細(xì)胞等[15，16]。原代巨噬細(xì)胞可以表達(dá)IL-36β和IL36-Ra，接受TLR(Toll-like receptor，TLR)介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)刺激后還可以表達(dá)IL-36α和IL-36γ[27]。人和小鼠的DC細(xì)胞都可以表達(dá)IL-36R，可以特異性的與IL-36亞家族分子結(jié)合，從而啟動(dòng)信號(hào)通路，在固有免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)中起到了關(guān)鍵作用[19]。人類(lèi)的DC可以被誘導(dǎo)表達(dá)IL-36R，由角質(zhì)細(xì)胞或者其他上皮細(xì)胞分泌的IL-36分子可以激活DC分泌IL-12和IL-18[28，29]，其在DC對(duì)T細(xì)胞抗原提呈過(guò)程中，可以誘導(dǎo)Th1的分化與γ-干擾素(Interferon-γ,IFN-γ)的分泌(圖3)。另外，不只是免疫細(xì)胞可以表達(dá)IL-36R，髓樣樹(shù)突狀細(xì)胞(Myeloid dendritic cells，MDCs)也可以高表達(dá)IL-36、IL-36分子，且可以通過(guò)刺激MDCs產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，包括IL-1、IL-6、IL-12、IL-23、IL-18，并且可以誘導(dǎo)MDCs的分化[26，28]。Th1細(xì)胞產(chǎn)生IL-2、IFN-γ、IL-12和TNF-α細(xì)胞因子，參與細(xì)胞的促炎癥反應(yīng)，通過(guò)激活CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)，和NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用發(fā)揮有效的抗腫瘤作用[30]。 IFN-γ具有抗病毒、免疫調(diào)節(jié)及抗腫瘤特性。然而，最近有一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，IL-36α也可以加強(qiáng)小鼠Th2(Ⅱ輔助型T細(xì)胞)的功能，直接抑制Th17細(xì)胞的分化[31]。IL-36不僅對(duì)T細(xì)胞發(fā)揮作用，而且還有研究發(fā)現(xiàn)IL-36R在人類(lèi)的CD19+B細(xì)胞亞群中表達(dá)[32]，但是IL-36亞家族對(duì)B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)機(jī)制還需要進(jìn)一步探索。上述的各種細(xì)胞和細(xì)胞因子與人類(lèi)的生命活動(dòng)息息相關(guān)，所以，對(duì)IL-36分子的研究可以幫助我們更深入的了解許多生理或疾病現(xiàn)象。

圖2 IL-36作用的信號(hào)通路[10]Fig.2 IL-36 signaling pathway[10]

3 IL-36分子與多種疾病的關(guān)系

3.1IL-36與皮膚疾病的關(guān)系 IL-36分子在皮膚中相對(duì)高表達(dá)，所以近年來(lái)與皮膚疾病相關(guān)領(lǐng)域的研究較多。多項(xiàng)研究證明，IL-36分子與銀屑病的發(fā)生發(fā)展有密切聯(lián)系，在銀屑病患者的皮損中發(fā)現(xiàn)了IL-36R和IL-36分子的表達(dá)[33-35]。調(diào)控IL-36α和IL-36γ表達(dá)的基因在銀屑病的皮損中有明顯的上調(diào)[35]。研究證實(shí)，IL-36α和IL-36γ在銀屑病皮損中的高表達(dá)與IL-17、IL-23、TNF-α和IFN-γ的表達(dá)密切相關(guān)[36]，說(shuō)明可能存在一種正調(diào)控通路，促進(jìn)皮損的發(fā)生和發(fā)展。這意味著，IL-36分子可能是多種分子的上游調(diào)控分子，參與多種疾病的分子調(diào)控機(jī)制。另外，對(duì)銀屑病小鼠接種人類(lèi)抗IL-36R的中和性單克隆抗體，可以使其皮膚病理學(xué)表現(xiàn)趨向正?；痆20]。

圖3 IL-36分子的主要免疫作用示意圖[17]Fig.3 Schematic diagram of major immune effect of IL-36[17]

彌漫型膿皰銀屑病(Generalized pustular psoriasis，GPP)是一種嚴(yán)重的，甚至?xí)?duì)患者產(chǎn)生生命危險(xiǎn)的銀屑病。Marrakchi等[37]通過(guò)對(duì)13名GPP患者的研究發(fā)現(xiàn)，在這些患者的調(diào)控IL-36Ra的基因上發(fā)現(xiàn)了一種致病突變，這種突變會(huì)使翻譯出的蛋白質(zhì)失去應(yīng)有的活性和穩(wěn)定性，導(dǎo)致IL-36Ra的失活，IL-36Ra是IL-36R的受體拮抗劑，其在人體內(nèi)失去活性可能會(huì)導(dǎo)致IL-36分子及其調(diào)控的信號(hào)通路失常。另外，舒丹等[38]發(fā)現(xiàn)GPP患者血清IL-36β、γ水平越高，患者的皮損面積越大，這意味著GPP病情嚴(yán)重度與血清IL-36β、γ的表達(dá)量呈正相關(guān)。所以IL-36分子參與的信號(hào)通路可能與GPP的發(fā)生和發(fā)展有重要的聯(lián)系。

對(duì)小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，IL-36γ通過(guò)與IL-36R受體結(jié)合，激活下游p38-AKt-β-catenin信號(hào)通路，誘導(dǎo)REG3A的表達(dá)，最終促進(jìn)角質(zhì)細(xì)胞的增殖。即IL-36γ有促進(jìn)皮膚傷口愈合的能力。這意味著IL-36γ細(xì)胞因子的作用機(jī)制可能為治療人類(lèi)皮膚傷口提供了新的理論依據(jù)。

3.2IL-36與炎癥性腸病(Inflammatory bowel disease，IBD)的關(guān)系 IBD為累及回腸、直腸、結(jié)腸的一種特發(fā)性腸道自身免疫性疾病。臨床表現(xiàn)腹瀉、腹痛，甚至可有血便。本病主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn′s disease，CD)。UC是結(jié)腸黏膜層和黏膜下層連續(xù)性炎癥，疾病通常先累及直腸，逐漸向全結(jié)腸蔓延,CD可累及全消化道，為非連續(xù)性全層炎癥，最常累及部位為末端回腸、結(jié)腸和肛周。IBD并發(fā)癥多且嚴(yán)重，而它們的發(fā)病機(jī)制尚未明確。

研究發(fā)現(xiàn)，IL-36亞家族分子的作用可能是調(diào)控IBD發(fā)生和發(fā)展的潛在因素。在人類(lèi)正常的結(jié)腸組織中IL-36α與IL-36γ可有少量的表達(dá)，但在IBD患者的結(jié)腸黏膜中，它們的表達(dá)量增加[27，31,39]。在人類(lèi)IBD患者與構(gòu)建的IBD模型小鼠的病變腸黏膜中，炎性巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和腸黏膜上皮細(xì)胞(Intestinal epithelial cells，IECs)都有不同程度的IL-36α、γ表達(dá)上調(diào)。通過(guò)構(gòu)建剔除IL-36R表達(dá)的小鼠動(dòng)物模型來(lái)模擬腸道的損傷和急性炎癥，學(xué)者發(fā)現(xiàn)，阻斷IL-36亞家族介導(dǎo)的信號(hào)通路可以減少中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的滲透，明顯降低某些疾病急性期的嚴(yán)重度[31]。此外，IL-36R的缺失還可以降低腸黏膜控制細(xì)菌感染的能力。這意味著，IL-36分子可以放大腸道的炎癥反應(yīng)。IL-36不僅在IBD的起始階段起作用，在疾病的進(jìn)展期同樣有重要作用。Scheibe等[40]報(bào)道，在腸道中IL-36R介導(dǎo)的信號(hào)通路的靶向位點(diǎn)同樣位于成纖維細(xì)胞，并且可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞的激活和分化，而成纖維細(xì)胞主要的作用在于細(xì)胞的再生和組織損傷的修復(fù)，因此IL-36亞家族分子可能有促進(jìn)IBD腸道損傷修復(fù)的作用。

綜上，IL-36亞家族分子在IBD中可能扮演著雙面角色，即可以促進(jìn)IBD的發(fā)生發(fā)展，又可以促進(jìn)腸黏膜病損的恢復(fù)[10]。所以，IL-36亞家族分子在IBD中的作用及相關(guān)機(jī)制并不明確，需要更加深入的研究。

3.3IL-36與骨關(guān)節(jié)疾病的關(guān)系 IL-36也可能在骨關(guān)節(jié)相關(guān)疾病中發(fā)揮重要作用。骨性關(guān)節(jié)炎(Osteoarthritis,OA)是一種以關(guān)節(jié)軟骨的變性、破壞及骨質(zhì)增生為特征的慢性關(guān)節(jié)病。Conde等[41]研究發(fā)現(xiàn)，正常人類(lèi)的關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞可低表達(dá)IL-36α，但其在OA患者的關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞中表達(dá)明顯上調(diào)。OA患者的關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞經(jīng)過(guò)IL-36α刺激后，MMP-13、NOS2 和 COX-2等促炎因子分泌顯著增加。Conde等[41]認(rèn)為，IL-36α是通過(guò)激活NF-κB和p38 MAPK通路，最終調(diào)控軟骨細(xì)胞分泌促炎因子和軟骨細(xì)胞的代謝。這可能為OA的發(fā)生發(fā)展機(jī)制提供了新的理論依據(jù)。

IL-36β在小鼠和人類(lèi)關(guān)節(jié)中都有表達(dá)，表達(dá)在人關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞中的IL-36β，其誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子的反應(yīng)可刺激滑膜成纖維細(xì)胞和軟骨細(xì)胞的增殖。在銀屑病與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)中都發(fā)現(xiàn)了IL-36α異常的高表達(dá)[42]。另外，IL-36β可以在健康人的血清中檢測(cè)到，遺憾的是健康人血清IL-36β濃度與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清IL-36β濃度相比并無(wú)差異[43]。IL-36分子可能在某些關(guān)節(jié)疾病，如骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病的發(fā)生和發(fā)展中充當(dāng)重要的角色，但其具體機(jī)制還需要進(jìn)一步的研究。

3.4IL-36與呼吸系統(tǒng)疾病的關(guān)系 IL-36亞家族可能在肺部炎癥疾病中扮演重要角色。這可能與小鼠的編碼IL-36分子的基因位于一個(gè)變應(yīng)原誘導(dǎo)支氣管氣道高反應(yīng)基因位點(diǎn)上有關(guān)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)IL-36γ在A/J(哮喘組)小鼠肺部的表達(dá)量要比C3H/HeJ小鼠(哮喘抵抗組)的高，這可能提示IL-36γ在過(guò)敏原誘導(dǎo)的小鼠肺部炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用[44]。Ramadas等[45]向小鼠氣道內(nèi)注射10 μg劑量的重組IL-36γ，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠肺有大量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，這表明IL-36γ可能參與調(diào)節(jié)支氣管氣道炎癥反應(yīng)。另外，IL-36α也可以誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞在呼吸道中的聚集[46]。這項(xiàng)研究結(jié)果驗(yàn)證了IL-36亞家族分子在呼吸道炎癥反應(yīng)中的作用。

IL-36可能與慢性阻塞性肺病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。Chen等[47]發(fā)現(xiàn)COPD患者和慢性阻塞性肺病急性發(fā)作的患者，其血清中的IL-36α和IL-36Ra的含量要比正常人明顯降低。此外，吸煙是COPD的一個(gè)重要致病因素，經(jīng)過(guò)香煙煙霧刺激的支氣管上皮細(xì)胞會(huì)高表達(dá)IL-36α、β、γ[48]。這可能為吸煙促進(jìn)COPD的發(fā)生發(fā)展提供了新的證據(jù)。以上的研究表明，IL-36亞家族在肺部急慢性炎癥中有重要作用。

3.5IL-36與惡性腫瘤的關(guān)系 IL-36屬于IL-1F成員，不僅因?yàn)樵诮Y(jié)構(gòu)組成上具有同源性，更重要的是它們對(duì)人體的功能也有很大的相似性。之前的許多研究發(fā)現(xiàn)IL-1F成員的表達(dá)高低與人類(lèi)乳腺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌等惡性腫瘤惡性程度高低和患者預(yù)后有關(guān)[49-52]。這說(shuō)明IL-36α、β、γ分子亦可能與人類(lèi)的某些惡性腫瘤相關(guān)。通過(guò)對(duì)345例結(jié)腸癌患者和腫瘤標(biāo)本的分析，Wang等[53]發(fā)現(xiàn)，IL-36α在結(jié)腸癌腫瘤組織中的表達(dá)量要比正常結(jié)腸組織中低；并且IL-36α表達(dá)高的患者，其腫瘤尺寸比IL-36α表達(dá)低者小，TNM分期更早，術(shù)后平均生存時(shí)間更長(zhǎng)。Pan等[54]發(fā)現(xiàn)在163例原發(fā)性肝癌患者的腫瘤組織中，IL-36α的表達(dá)要比正常肝組織低；高分化的肝癌組織中IL-36α的表達(dá)比低分化的肝癌組織要高；腫瘤組織中IL-36α表達(dá)量越低，患者的總生存期(Overall survival,OS)越差。此外，Pan等[54]研究發(fā)現(xiàn)IL-36α與CD3+T和CD8+T細(xì)胞的分化成熟有關(guān)，而上述兩種細(xì)胞高水平表達(dá)預(yù)示著肝癌患者有更高的OS。所以IL-36α可能通過(guò)調(diào)控CD3+T和CD8+T細(xì)胞的表達(dá)發(fā)揮抗腫瘤的作用。該反應(yīng)與IL-1F家族的許多成員相似，主要通過(guò)調(diào)節(jié)某些免疫細(xì)胞進(jìn)而改變腫瘤微環(huán)境，對(duì)腫瘤產(chǎn)生影響[55-57]。上述研究說(shuō)明:IL-36分子可能在某些腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮了重要的免疫調(diào)節(jié)作用，繼而在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中扮演了重要的角色，IL-36α可能是判斷腫瘤預(yù)后的重要因素。

最近的研究發(fā)現(xiàn)，IL-36成員具有多種生物分子活性，人外周血淋巴細(xì)胞在接受α射線(xiàn)后表達(dá)IL-36γ，該特點(diǎn)可以用于腫瘤的免疫靶向治療[21]。不僅如此，T淋巴細(xì)胞還可以分泌IL-36α和IL-36β，這都為腫瘤的免疫治療帶來(lái)了新思路[5-9]。

3.6IL-36與其他疾病的關(guān)系 近年來(lái)的許多研究還發(fā)現(xiàn)IL-36分子與腎臟疾病[58]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腦組織病變、自身免疫性心肌炎、肥胖等疾病有關(guān)。

在動(dòng)物模型中，模擬動(dòng)物腦組織微動(dòng)狀態(tài)會(huì)極大地上調(diào)IL-36Ra的表達(dá)，IL-36Ra可以調(diào)節(jié)由動(dòng)物腦組織周期性收縮引起的炎癥反應(yīng)中的細(xì)胞凋亡通路[59]。研究發(fā)現(xiàn)小鼠的心肌細(xì)胞中的IL-36α的表達(dá)與心肌受損程度呈正相關(guān)，也就是說(shuō)，IL-36α表達(dá)上調(diào)可以加重自身免疫性心肌炎小鼠的心肌損傷程度。IL-36α在人類(lèi)的脂肪組織中也有發(fā)現(xiàn)，主要表達(dá)于脂肪組織的血管，但脂肪細(xì)胞中亦有表達(dá)[60]。IL-36分子通過(guò)誘導(dǎo)IL-6、IL-8的分泌和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ的表達(dá)下調(diào)作用于脂肪細(xì)胞，進(jìn)而促使脂肪細(xì)胞分化減少。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，IL-36亞家族和多種疾病的發(fā)生和發(fā)展有著十分密切的關(guān)系，所以對(duì)于IL-36α、β、γ和IL-36Ra的研究，將會(huì)幫助人們從免疫學(xué)、分子生物學(xué)的角度去揭示多種疾病，特別是某些惡性腫瘤的發(fā)生機(jī)制，與此同時(shí)，人們也可以找到以IL-36亞家族為靶向的預(yù)防以及治療癌癥的新思路和新方法。隨著研究的不斷深入，從腫瘤微環(huán)境角度，進(jìn)一步揭示IL-36亞家族在腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制中發(fā)揮的作用，將是未來(lái)研究的重點(diǎn)。

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[收稿2017-01-20 修回2017-04-05]

(編輯 倪 鵬)

①本文為國(guó)家自然科學(xué)基金(NSFC,No.81302146)、江蘇省自然科學(xué)基金(No.BK20161225)、江蘇省高校自然科學(xué)基金 (No.13KJB320018)、中國(guó)博士后基金(No.2016M591913)和蘇州市科技計(jì)劃 (SYS201539)。

②濰坊市第二人民醫(yī)院,濰坊 261041。

R392

A

1000-484X(2017)10-1592-06

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.10.033

王 飛(1989年-)，男，在讀碩士，主要從事普通外科疾病的基礎(chǔ)與臨床研究，E-mail:wangfei123456082@126.com。

及指導(dǎo)教師：趙 鑫(1980年-)，男，博士，副主任醫(yī)師，副教授，主要從事消化系統(tǒng)腫瘤的基礎(chǔ)與臨床研究，E-mail：zhaox@suda.edu.cn。