計(jì)小靜 郝濟(jì)偉 李光磊 張慶紅 姚詠明

(解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院創(chuàng)傷研究中心，北京 100048)

胰高血糖素樣肽-1的免疫調(diào)節(jié)作用及機(jī)制①

計(jì)小靜 郝濟(jì)偉 李光磊 張慶紅 姚詠明

(解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院創(chuàng)傷研究中心，北京 100048)

腸促胰素是一種腸道分泌的降血糖激素，可作用于胰島β細(xì)胞促進(jìn)胰島素分泌，降低血糖。胰高血糖素樣肽-1(Glucagon-like peptide-1，GLP-1)是首先在小腸黏膜L細(xì)胞發(fā)現(xiàn)的一種腸促胰素，在進(jìn)食等血糖升高情況下其釋放增加。由于GLP-1的血糖依賴性降血糖特性，糖尿病患者服用后不易發(fā)生低血糖事件，因此作為一種新型降血糖藥物GLP-1類胰泌素在臨床得到廣泛應(yīng)用[1]。天然GLP-1在體內(nèi)極易被二肽基肽酶Ⅳ(Dipeptidyl peptidase Ⅳ，DPP-Ⅳ)廣泛快速降解，臨床上主要使用GLP-1受體(GLP-1 receptor，GLP-1R)激動(dòng)劑Exendin-4和DPP-Ⅳ活性抑制劑Liraglutide。近幾年研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1除具有降血糖作用外，還有心血管保護(hù)、神經(jīng)保護(hù)和免疫調(diào)節(jié)作用，其強(qiáng)大的免疫功能一方面有利于對(duì)糖尿病的治療，另一方面可能引起一定的副作用。本文重點(diǎn)闡述GLP-1的免疫功能及其調(diào)節(jié)機(jī)制，為擴(kuò)展腸促胰素類藥物的臨床應(yīng)用范圍，以及規(guī)避其免疫學(xué)風(fēng)險(xiǎn)方面提供了一定的參考。

1 GLP-1及其受體在免疫器官和細(xì)胞的分布

越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)GLP-1不只是腸道分泌的代謝調(diào)節(jié)激素，而且很可能參與更為廣泛的神經(jīng)免疫內(nèi)分泌調(diào)節(jié)。首先在腸黏膜L細(xì)胞發(fā)現(xiàn)胰高血糖素原基因(Preproglucagon,PPG)可經(jīng)過(guò)特異性翻譯后產(chǎn)生GLP-1。相繼發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞、胰腺，都能組成性地或在營(yíng)養(yǎng)素、內(nèi)毒素和創(chuàng)傷刺激時(shí)產(chǎn)生GLP-1[2-4]，尤其是內(nèi)毒素或炎性細(xì)胞因子可以IL-6依賴性地使動(dòng)物血清GLP-1升高[5,6]。最近有報(bào)道，膿毒癥患者GLP-1水平升高[6]，表明GLP-1不僅參與正常的生理過(guò)程，而且參與炎癥性疾病的病理過(guò)程。

與其功能相對(duì)應(yīng)的，GLP-1R在體內(nèi)分布廣泛，除了胰島細(xì)胞外，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(腦干、下丘腦、孤束核等)、胃、十二指腸、心臟、肺、肝[7]、腎、內(nèi)皮細(xì)胞、肌細(xì)胞、脂肪組織均有表達(dá)[8]。此外在免疫器官，如中樞免疫器官(骨髓和胸腺)及外周免疫器官(淋巴結(jié)、脾臟、黏膜相關(guān)淋巴組織)中也存在GLP-1R基因表達(dá)[9]。免疫細(xì)胞，如單核-巨噬細(xì)胞[10]、自然殺傷T細(xì)胞(Natural killer T cell，NKT cell)[11]、T淋巴細(xì)胞[12]也發(fā)現(xiàn)了GLP-1R的表達(dá)。GLP-1和GLP-1R在體內(nèi)的廣泛分布為其發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能提供了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

2 GLP-1對(duì)免疫應(yīng)答的影響

根據(jù)種系和個(gè)體免疫系統(tǒng)的進(jìn)化、發(fā)育和免疫效應(yīng)機(jī)制及作用特征，通常把免疫應(yīng)答分為固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答兩種類型。固有免疫應(yīng)答是宿主抵御病原微生物入侵的第一道防線，并啟動(dòng)和參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答。固有免疫細(xì)胞包括單核-巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、NKT細(xì)胞、γδT淋巴細(xì)胞。適應(yīng)性免疫是一種以機(jī)體獲得性、抗原特異性、抗病原微生物感染為特點(diǎn)的高效防御機(jī)制，包括B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫和T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫。大量研究發(fā)現(xiàn)GLP-1廣泛參與以上兩種免疫應(yīng)答反應(yīng)。

2.1固有免疫應(yīng)答

2.1.1單核-巨噬細(xì)胞 巨噬細(xì)胞根據(jù)其發(fā)揮作用不同分為M1型和M2型：M1型分泌促炎因子TNF-α、IL-6，主要發(fā)揮促炎癥作用；M2型以分泌IL-10為主，發(fā)揮抗炎作用。巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)染了包含GLP-1基因的腺病毒使GLP-1過(guò)表達(dá)，可減少M(fèi)1型特異性mRNA表達(dá)，而M2型特異性mRNA基本不變[13]；在體外GLP-1刺激下，人單核細(xì)胞來(lái)源的巨噬細(xì)胞系RAW264.7細(xì)胞，其表面CD163、CD204分子表達(dá)上調(diào)，免疫抑制因子IL-10分泌增加，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化蛋白(Signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)信號(hào)通路被激活，表明GLP-1可通過(guò)STAT3通路使巨噬細(xì)胞向M2型分化[14]。Liraglutide和Sitagliptin作為一種GLP-1類似物，抑制DPP-IV活性，防止體內(nèi)GLP-1迅速降解。研究發(fā)現(xiàn)，在體外，Liraglutide抑制人單核細(xì)胞系THP1細(xì)胞與TNF-α刺激的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(Human umbilical vein endothelial cells，HUVEC)之間的黏著[15]；Sitagliptin顯著抑制人單核細(xì)胞遷移能力[由單核細(xì)胞趨化因子(Monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)和RANTES誘導(dǎo)]和釋放MMP-9功能[16]；GLP-1長(zhǎng)效類似物Exendin-4可抑制小鼠巨噬細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏著[10]。轉(zhuǎn)染重組腺病毒rAd-GLP-1的肥胖癥模型小鼠，其脂肪組織中CD11b+巨噬細(xì)胞數(shù)量下降，腹膜巨噬細(xì)胞TNF-α、MCP-1分泌量減少[13]。綜上所述，GLP-1使巨噬細(xì)胞向M2型分化，抑制單核-巨噬細(xì)胞的黏著、遷移和分泌功能，進(jìn)而抑制固有免疫應(yīng)答的強(qiáng)度，減少動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，改善心功能。

2.1.2自然殺傷細(xì)胞(Natural killer,NK) NK細(xì)胞識(shí)別MHCⅠ類樣分子CD1d提呈的脂類抗原后，產(chǎn)生雙向作用，既可分泌促炎細(xì)胞因子使免疫反應(yīng)向Th1和Th17方向發(fā)展，又可分泌抑炎細(xì)胞因子使免疫向Th2方向發(fā)展。銀屑病是一種血循環(huán)中恒定的自然殺傷T細(xì)胞(invariant natural killer-T，iNKT)減少的自身免疫性疾病。Ahern等[17]報(bào)道Liraglutide通過(guò)改變iNKT在體內(nèi)的分布情況，即提高iNKT在循環(huán)中的水平、減少其在病變組織的聚集，從而改善銀屑病患者皮膚病變面積及嚴(yán)重程度。體外iNKT細(xì)胞與轉(zhuǎn)染CD1d分子的B淋巴細(xì)胞母細(xì)胞系C1R細(xì)胞共培養(yǎng)，在脂類抗原αGalCer刺激下激活NKT細(xì)胞后，GLP-1劑量依賴性的抑制IFN-γ和IL-4分泌，但并不影響細(xì)胞凋亡情況[11]。GLP-1通過(guò)抑制iNKT細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，并使iNKT細(xì)胞在循環(huán)中重新分布等方式，調(diào)節(jié)免疫功能，減輕銀屑病炎癥病變范圍及程度。

2.1.3胃腸道黏膜免疫系統(tǒng) 黏膜免疫系統(tǒng)，也稱為黏膜相關(guān)淋巴組織，主要由呼吸道、消化道和泌尿生殖道的黏膜免疫系統(tǒng)組成。胃腸道黏膜中的大量淋巴細(xì)胞主要集中在以下三個(gè)區(qū)域：上皮細(xì)胞層、黏膜固有層和器官化的派式集合淋巴結(jié)(Peyer′s patchs，PPs)，在局部免疫中發(fā)揮重要作用。胃腸道黏膜上皮細(xì)胞之間的淋巴細(xì)胞(Intraepithelial lymphocyte，IEL)主要是T淋巴細(xì)胞，其表面TCR表現(xiàn)為對(duì)抗原識(shí)別的有限多樣性，參與固有免疫應(yīng)答。在純化的小鼠IELs中，Exendin-4抑制促炎介質(zhì)基因IL-2、IL-17α、Ifng、Tnfα的表達(dá)，而對(duì)Glp1r-/-小鼠無(wú)作用，表明其免疫作用主要經(jīng)由GLP-1R介導(dǎo)[9]。為排除外周其他組織器官GLP-1R干擾，將野生型小鼠骨髓干細(xì)胞輸注給Glp1r-/-小鼠形成的嵌合體小鼠重新恢復(fù)Glp1r基因表達(dá)，嵌合體小鼠IELs恢復(fù)了對(duì)Exendin-4的上述免疫反應(yīng)性，進(jìn)一步說(shuō)明Exendin-4是通過(guò)IELs上的GLP-1R參與胃腸道黏膜免疫調(diào)節(jié)[9]。腸黏膜L細(xì)胞表達(dá)模式識(shí)別受體，其中Toll樣受體(Toll Like Receptor，TLR)在識(shí)別腸道微生物及其產(chǎn)物中起顯著作用。近年來(lái)提出腸道內(nèi)分泌免疫軸，腸道內(nèi)分泌細(xì)胞如L細(xì)胞識(shí)別腸腔內(nèi)病原體及微生物后釋放腸激素(GLP-1)，GLP-1和細(xì)胞因子繼而作用于IELs和周?chē)渌逃屑斑m應(yīng)性免疫細(xì)胞，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答[18]。

2.2適應(yīng)性免疫應(yīng)答 對(duì)GLP-1在適應(yīng)性免疫應(yīng)答的作用研究主要以2型糖尿病為模型。GLP-1除了能降低血糖、提高胰島素敏感性，還可以調(diào)節(jié)自身反應(yīng)性CD4+T細(xì)胞在胰島及外周炎癥組織趨化情況，改善糖尿病的病情進(jìn)展及預(yù)后。大量研究認(rèn)為GLP-1對(duì)免疫反應(yīng)產(chǎn)生抑制作用，如抑制炎癥因子的釋放[19]、抑制T淋巴細(xì)胞增殖和遷移，促進(jìn)免疫抑制性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的產(chǎn)生。GLP-1(1-37)是弱勢(shì)GLP-1R激動(dòng)劑，在體外可通過(guò)抑制PI3K活性減少基質(zhì)細(xì)胞源性因子1(Stromal cell-derived factor-1，SDF-1)誘導(dǎo)的CD4+T細(xì)胞遷移，抑制細(xì)胞間黏附分子3(Intercellular adhesion molecule 3，ICAM3)轉(zhuǎn)位到CD4+T細(xì)胞，并抑制肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白輕鏈磷酸化[12]。GLP-1(9-36)是GLP-1(7-36)在DPP-IV作用下降解代謝的產(chǎn)物，也可抑制CD4+T細(xì)胞遷移，其基本作用機(jī)制與GLP-1(1-37)相同。不同的是，經(jīng)小干擾RNA(small interfering RNA，siRNA)阻斷GLP-1后，ICAM3的轉(zhuǎn)位沒(méi)有變化，與趨化因子SDF-1共孵育后的cAMP沒(méi)有升高，提示GLP-1(9-36)抑制CD4+T細(xì)胞遷移的作用可能并不依賴于GLP-1R途徑[20]。此外，GLP-1還影響T淋巴細(xì)胞的成熟。DPP4缺陷的F344大鼠在6月齡以前，隨年齡增長(zhǎng)，胸腺淋巴細(xì)胞移出數(shù)和胸腺內(nèi)記憶性T細(xì)胞數(shù)均下降，純真(naive)T細(xì)胞增加[21]，表明GLP-1對(duì)T細(xì)胞的成熟產(chǎn)生抑制作用。

GLP-1的免疫抑制作用還體現(xiàn)在能夠促進(jìn)Treg的產(chǎn)生。非肥胖型糖尿病(Non-obese diabetic，NOD)小鼠每日皮下注射Exendin-4，共30 d，免疫磁珠分離脾臟CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Regulatory T cell，Treg)，其Treg細(xì)胞比例增加，Treg介導(dǎo)效應(yīng)T細(xì)胞的抑制活性增強(qiáng)，Treg細(xì)胞上清分泌IL-10水平升高[22]。Glp1r-/-小鼠與野生型小鼠相比，胸腺淋巴細(xì)胞增殖減少，淋巴結(jié)淋巴細(xì)胞增殖增加，淋巴結(jié)CD4+CD25+Foxp3+Treg水平顯著下降，表明GLP-1R可選擇性調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞增殖，并可能發(fā)揮維持外周Treg水平的作用[23]。完全弗氏佐劑是含結(jié)核分枝桿菌的細(xì)胞壁成分，NOD小鼠經(jīng)完全弗氏佐劑治療后，脾臟和胰腺Treg細(xì)胞表達(dá)增加、血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(Transforming growth factor β1，TGF-β1)含量升高，自身反應(yīng)性T細(xì)胞的免疫反應(yīng)受到抑制，因此被用來(lái)預(yù)防NOD小鼠糖尿病的發(fā)生；而給予Exendin-4則增強(qiáng)了完全弗氏佐劑的上述作用[24]。上述主要是GLP-1對(duì)T細(xì)胞成熟、增殖功能的研究，然而，關(guān)于GLP-1對(duì)T細(xì)胞的細(xì)胞因子分泌功能的研究，目前還比較少。

盡管如此，也有一些報(bào)道提示GLP-1可能有促炎作用。Exendin-4轉(zhuǎn)基因小鼠出現(xiàn)廣泛淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，肝腎CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞增多，胰腺和肝B220+細(xì)胞增多，說(shuō)明Exendin-4促進(jìn)組織免疫細(xì)胞浸潤(rùn)[25]。2型糖尿病大鼠側(cè)腦室注射Exendin-4，下丘腦和后腦的IL-6和IL-1β升高，磷酸化的STAT3和細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制蛋白(Suppressor of cytokine signaling，SOCS1)增加，說(shuō)明Exendin-4可能激活下丘腦和后腦的STAT3/SOCS1通路，提高IL-6和IL-1β水平，促進(jìn)炎癥反應(yīng)[26]。

Exendin-4(12 h/次，10 nmol/kg)處理后的小鼠，在4 h時(shí)檢測(cè)到其空腸的炎癥相關(guān)基因Il1b、Il6、Il22、Il2b、Tnfα、Ccl2、Cxcl1、Cxcl2、Reg3b表達(dá)增加，而24 h時(shí)上述指標(biāo)恢復(fù)至正常水平[9]。因此，GLP-1的免疫調(diào)節(jié)作用取決于機(jī)體自身的免疫和炎癥反應(yīng)狀態(tài)，這更為GLP-1的臨床應(yīng)用提供警醒。

3 GLP-1免疫調(diào)節(jié)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制

臨床以GLP-1為治療基礎(chǔ)的用藥主要分為GLP-1R激動(dòng)劑和DPP-Ⅳ抑制劑兩大類，兩者作用機(jī)制不同。DPP-Ⅳ天然底物多種多樣，作用廣泛，其抑制劑的作用包括但不僅限于提高體內(nèi)GLP-1含量，因此報(bào)道的使用DPP-IV抑制劑后產(chǎn)生的不依賴于GLP-1R的作用，主要是由DPP-IV抑制劑阻斷了其他底物引起的[27]。本篇主要闡述GLP-1R受體依賴性通路的免疫信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制(見(jiàn)圖1)。

圖1 GLP-1免疫調(diào)節(jié)功能通路Fig.1 Immunoregulatory effects and mechanisms of GLP-1Note:GLP-1 binds to GLP-1R,then activates GLP-1R-coupled Gαs,increasing cAMP up-regulates PKA levels,and phospho-CREB imports into the nucleus regulating transcription factor production;GLP-1 inhibit PI3K/AKT pathway,and MAPK signaling pathway which including JNK,ERK and p38/MAPK.PI3K/AKT and MAPK inhibit NF-κB activation,which could downregulated secretion of TNF-α,IL-1β,IL-6 and MCP-1,inhibited migration and adhesion of CD4+ T and macrophage;GLP-1 activates STAT3 that induced macrophages differentiation into M2 phenotype.(PKA.Protein kinase A；CREB.cAMP-response element binding protein；PI3K.Phosphatidylinositol 3-kinase；PKB.Protein kinase B；MAPK.Mitogen-activated protein kinase；STAT3.Signal transducer and activator of transcription 3).

3.1cAMP-PKA通路 以往研究表明GLP-1主要通過(guò)GLP-1R-AC-cAMP-PKA途徑參加免疫調(diào)節(jié)。GLP-1R是一種G蛋白偶聯(lián)受體，G蛋白被GLP-1激活后，催化細(xì)胞膜上腺苷酸環(huán)化酶(Adenylyl cyclase，AC)生成環(huán)磷酸腺苷(Cyclic Adenosine monophosphate ，cAMP)，激活cAMP下游的蛋白激酶A(Protein kinase A，PKA)以及活化離子通道，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加可促進(jìn)胰島素顆粒的胞吐作用，GLP-1大多數(shù)功能是通過(guò)cAMP實(shí)現(xiàn)的[28]。Rac1是膜結(jié)合型的GTP/GDP結(jié)合蛋白，是小G蛋白的Ras超家族成員，參與細(xì)胞骨架重組，遷移功能調(diào)節(jié)。DPP-Ⅳ抑制劑MK0431治療NOD小鼠后，cAMP、PKA 和Rac1-GTP結(jié)合率下降，CD4+T細(xì)胞遷移減少，說(shuō)明GLP-1通過(guò)GLP-1R-AC-cAMP-PKA-Rac1途徑介導(dǎo)糖尿病小鼠CD4+T細(xì)胞遷移至胰腺的過(guò)程[29]。

3.2MAPK通路 絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase，MAPK)是能被不同的細(xì)胞外刺激(如細(xì)胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)、激素、細(xì)胞應(yīng)激及細(xì)胞黏附)激活的一組絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，該家族成員主要為p38-MAPK、ERK和JNK。MAPK家族參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、對(duì)環(huán)境的應(yīng)激適應(yīng)、炎癥反應(yīng)等多種重要的細(xì)胞病理生理過(guò)程。2型糖尿病患者經(jīng)Exendin-4治療后，外周血單個(gè)核細(xì)胞分泌的CXCL5/RANTES、CXCL10/IP-10減少，IL-1β、IL-6、TNF-α減少，MAPK通路的p38-MAPK和ERK通路受抑制，表明Exendin-4主要通過(guò)抑制p38-MAPK和ERK調(diào)節(jié)趨化因子和促炎因子的分泌[19]。肥胖癥與脂肪組織的慢性、輕度炎癥反應(yīng)相關(guān)，后者可產(chǎn)生胰島素抵抗，是包括2型糖尿病在內(nèi)的代謝綜合征的主要病因。轉(zhuǎn)染GLP-1腺病毒的肥胖癥小鼠，其脂肪組織、腹膜巨噬細(xì)胞分泌的IL-6、TNF-α和MCP-1表達(dá)減少，p-JNK蛋白量下降；經(jīng)Exendin-4處理(100 ng/個(gè)，一天2次，連續(xù)7 d)后的肥胖癥小鼠，其附睪脂肪組織IL-6、TNF-α mRNA表達(dá)減少；經(jīng)Exendin-4(20 nmol/L)干預(yù)3T3-L1脂肪細(xì)胞(LPS 100 ng/ml誘導(dǎo))后，其IL-6、TNF-α和MCP-1表達(dá)減少，P-ERK1/2、P-AKT蛋白量減少[13]。綜上所述，GLP-1參與了p38-MAPK、ERK和JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制巨噬細(xì)胞促炎因子的分泌，減輕炎癥反應(yīng)，改善胰島素抵抗。

3.3NF-κB通路 核轉(zhuǎn)錄因子κB(Nuclear factor kappa B，NF-κB)是細(xì)胞中重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子蛋白家族，通常以p50-p65異二聚體的形式與其抑制性蛋白(Inhibitor kappaB，IκB)結(jié)合而呈非活化狀態(tài)，當(dāng)受細(xì)胞外信號(hào)刺激后，IκB激酶復(fù)合體活化將IκB磷酸化，使NF-κB暴露核定位位點(diǎn)，游離的NF-κB迅速移位到細(xì)胞核，與特異性κB序列結(jié)合，誘導(dǎo)TNF-α、IL-1β、IL-6和趨化因子等轉(zhuǎn)錄。Exendin-4治療28 d后的C57BL/6小鼠，M2型巨噬細(xì)胞黏附到內(nèi)皮細(xì)胞的功能減弱；進(jìn)一步機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，Exendin-4在體外可抑制LPS刺激后的巨噬細(xì)胞TNF-α和MCP-1的分泌，抑制NF-κB的亞基p50-p65進(jìn)入細(xì)胞核，且此作用可被cAMP抑制劑阻斷。肥胖癥與脂肪組織的慢性、輕度炎癥相關(guān)，后者可產(chǎn)生胰島素抵抗，是包括2型糖尿病在內(nèi)的代謝綜合征的主要病因。肥胖癥小鼠經(jīng)慢病毒轉(zhuǎn)染GLP-1或Exendin-4治療后，二者都可抑制巨噬細(xì)胞NF-κB的誘導(dǎo)活化，IL-6、TNF-α和MCP-1等促炎介質(zhì)分泌也相應(yīng)減少[13]。因此，Exendin-4經(jīng)由cAMP-NF-κB通路調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的黏附和分泌功能。

4 結(jié)語(yǔ)及展望

綜上所述，隨著越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)GLP-1類藥物的多種免疫調(diào)節(jié)功能，對(duì)其免疫營(yíng)養(yǎng)作用的機(jī)制研究也在逐漸深入，這必將有利于拓展GLP-1在免疫相關(guān)疾病的應(yīng)用范圍，包括神經(jīng)退行性病變、動(dòng)脈粥樣硬化、腸易激綜合征和慢性腸道病變。而在危重癥領(lǐng)域，危重癥患者常伴有持續(xù)的血糖升高及免疫功能紊亂，GLP-1獨(dú)特的降糖優(yōu)勢(shì)及其對(duì)免疫細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用，正是危重癥患者治療的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)?，F(xiàn)階段不斷有關(guān)于GLP-1類似物在危重病高血糖中的臨床研究[30，31]，但是其免疫調(diào)節(jié)作用還未受到關(guān)注。機(jī)體在危重病情況下，內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)嚴(yán)重失調(diào)，處于急性應(yīng)激狀態(tài)，與慢性炎癥的內(nèi)環(huán)境不同，GLP-1類似物在復(fù)雜內(nèi)環(huán)境中的免疫調(diào)控作用及機(jī)制是否和慢性炎癥疾病研究一致，仍需要進(jìn)一步研究確認(rèn)，以避免發(fā)生無(wú)法預(yù)料及解決的臨床問(wèn)題。隨著研究的不斷深入，GLP-1及其類似物的免疫營(yíng)養(yǎng)作用機(jī)制將被闡述得更加清楚，從而能更安全的應(yīng)用于臨床治療，為危重癥患者帶來(lái)更有效的保障。

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[收稿2017-03-06 修回2017-04-13]

(編輯 倪 鵬)

①本文受?chē)?guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81272089，81130035，81372054)、國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(2012CB518102)和全軍“十二五”計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目(BWSl2J050)資助。

R392.6

A

1000-484X(2017)10-1579-05

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.10.030

計(jì)小靜(1991年-)，女，碩士，主要從事燒傷免疫功能的研究，E-mail:15211478694@163.com。

及指導(dǎo)教師：張慶紅(1968年-)，女，博士，教授，主要從事燒傷免疫功能的研究，E-mail：z_qinghong@aliyun.com。姚詠明(1968年-)，男，博士，教授，主要從事膿毒癥休克免疫功能的研究，E-mail：c_ff@sina.com。