鄭宏毅 鄭永唐

(中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所，昆明 650223)

免疫衰老在艾滋病發(fā)病中的作用及治療策略研究進(jìn)展①

鄭宏毅 鄭永唐

(中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所，昆明 650223)

由于HIV感染引起的病理特征同免疫系統(tǒng)的衰老之間具有眾多相似性，近年來(lái)免疫衰老(Immunosenescence)成為了HIV研究領(lǐng)域的前沿。一方面免疫系統(tǒng)的衰老會(huì)減弱免疫反應(yīng)和免疫監(jiān)視能力，造成機(jī)體對(duì)感染性疾病更加敏感和喪失疫苗響應(yīng)能力[1,2]。另一方面HIV持續(xù)復(fù)制及其引發(fā)的慢性免疫活化(Immune activation)與炎癥(Inflamm-ation)又會(huì)進(jìn)一步加速免疫衰老，即使長(zhǎng)期的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療也難以遏制這一過(guò)程，最終增加感染者罹患老年病和發(fā)展為艾滋病的風(fēng)險(xiǎn)[3]。因此，研究免疫衰老可能將成為探索艾滋病發(fā)病機(jī)制和治療方案的關(guān)鍵。

1 免疫衰老

衰老過(guò)程中免疫系統(tǒng)的各類(lèi)細(xì)胞在表型和功能上均產(chǎn)生了不同程度的變化，引起老年人對(duì)多種疾病愈加敏感，這一過(guò)程稱之為免疫衰老。早在1969年就首次由Roy Walford博士提出這一概念[4,5]。近年來(lái)的研究表明，免疫衰老并非單一的功能衰退，而是一種重塑(Remolding)過(guò)程，即一些功能減弱甚至喪失，然而另一些卻維持不變甚至增強(qiáng)。例如衰老引起的胸腺萎縮、初始(Naive) T細(xì)胞進(jìn)行性減少和體液免疫反應(yīng)能力減弱體現(xiàn)出了免疫系統(tǒng)功能的衰退，然而多種天然免疫組分的功能沒(méi)有發(fā)生明顯變化，反而Ⅰ型細(xì)胞因子的分泌、炎性衰老(Inflammaging)和巨細(xì)胞病毒(Cytomegalovirus,CMV)特異性的記憶性T細(xì)胞寡克隆擴(kuò)增得到顯著加強(qiáng)[6,7]。但是免疫衰老并非中老年人所特有，其他應(yīng)激條件也會(huì)加速免疫衰老。例如胸腺切除、病毒(CMV、HIV、HBV等)慢性感染和自身免疫性疾病等也會(huì)使年輕人呈現(xiàn)免疫衰老的特征[8]。

目前的技術(shù)手段還難以準(zhǔn)確評(píng)價(jià)免疫衰老，但普遍認(rèn)為衰老過(guò)程中骨髓造血干細(xì)胞輸出減少和由于T祖細(xì)胞遷移到胸腺中去的細(xì)胞數(shù)量減少而引發(fā)的胸腺萎縮是造成免疫衰老的主要原因。具體表現(xiàn)為：(1) 外周循環(huán)中的初始T細(xì)胞數(shù)量減少；(2)終端分化的記憶性(CD28-)T細(xì)胞比例增加；(3) CD4+/CD8+比值降低；(4) T細(xì)胞受體(T cell receptor,TCR)的多樣性降低，而T細(xì)胞庫(kù)中CMV等慢性病毒的特異性寡克隆大量擴(kuò)增；(5) 外周血B細(xì)胞數(shù)量減少；(6) B細(xì)胞受體(B cell receptor，BCR)多樣性降低等[9,10]。衰老過(guò)程中天然免疫系統(tǒng)也發(fā)生了諸如黏膜屏障通透性增加、巨噬細(xì)胞(Macrophage)和樹(shù)突狀細(xì)胞(Dendritic cells,DCs)的吞噬能力減弱、NK細(xì)胞(Natural killer cells)細(xì)胞毒活性降低以及細(xì)胞因子/趨化因子分泌失調(diào)等變化，導(dǎo)致持續(xù)性的外來(lái)抗原暴露和弱化適應(yīng)性免疫反應(yīng)，但是天然免疫衰老引起的惡性病變?nèi)匀徊患斑m應(yīng)性免疫[11]。

2 免疫衰老與艾滋病

2.1HIV感染誘發(fā)免疫衰老 HIV病毒的直接感染，以及間接引發(fā)的黏膜屏障損傷、微生物易位(Microbial translocation)和免疫調(diào)控因子功能缺陷等都會(huì)引起HIV感染者的慢性免疫活化和炎癥，主要表現(xiàn)為活化的T細(xì)胞比例增加、病毒特異和非特異性天然免疫細(xì)胞激活以及血漿炎癥介質(zhì)水平提高[12-14]。細(xì)胞活化是T細(xì)胞分化和增殖的主要驅(qū)動(dòng)因素，誘發(fā)T細(xì)胞的復(fù)制型衰老，使T細(xì)胞表面失去CD28表達(dá)同時(shí)增加CD57表達(dá)，引起T細(xì)胞端?？s短從而降低T細(xì)胞的增殖能力，促使T細(xì)胞向Th1型細(xì)胞分化以及分泌更多的促炎細(xì)胞因子[15,16]。因此，在免疫活化的影響下，HIV感染者常表現(xiàn)出典型的免疫衰老特征，例如CD4+/CD8+T細(xì)胞和初始T細(xì)胞/記憶性T細(xì)胞的比值極低、TCR庫(kù)多樣性減少、疫苗反應(yīng)能力減弱和CD57+CD28-衰老表型T細(xì)胞的比例大量擴(kuò)張等[17,18]。Kuller等[19]發(fā)現(xiàn)HIV感染的年輕人和老年人的一些炎癥相關(guān)因子(如IL-6、D-dimer)與衰老相關(guān)疾病和死亡率風(fēng)險(xiǎn)之間存在顯著的正相關(guān)性，而在健康年輕人群中卻沒(méi)有表現(xiàn)出此種相關(guān)性，表明炎癥在HIV感染中起到加速衰老的作用。這種慢性炎癥容易引發(fā)免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能失調(diào)以及淋巴組織解剖結(jié)構(gòu)上的不可逆纖維化，加速了感染者的免疫衰老進(jìn)程(圖1)[20，21]。

慢性HIV感染還會(huì)引發(fā)胸腺組織纖維化，促進(jìn)胸腺組織的退化和萎縮，損傷感染者的胸腺輸出能力[22]。Kalayjian等[23]發(fā)現(xiàn)成年HIV感染者的初始CD8+T細(xì)胞比例顯著降低，猶如比其實(shí)際年齡大20～30歲的老年人。此外,HIV感染者的外周CD28-CD8+T細(xì)胞比例高達(dá)65%，其端粒長(zhǎng)度也比健康同齡人的CD28-CD8+T細(xì)胞更短，表現(xiàn)出嚴(yán)重的復(fù)制型衰老表型[24]。這些研究表明HIV感染加速了CD8+T細(xì)胞衰老，過(guò)度地消耗免疫資源，極大地?fù)p傷了CD8+T細(xì)胞所提供的免疫保護(hù)能力。

雖然抗病毒療法能夠通過(guò)減少CD28-T細(xì)胞來(lái)恢復(fù)T細(xì)胞的免疫功能和增殖能力，進(jìn)而改善AIDS患者的免疫衰老程度[25]。但接受抗病毒治療的患者仍表現(xiàn)出胸腺功能異常、細(xì)胞更新潛能喪失、初始CD4+和CD8+T細(xì)胞數(shù)量極低和高比例的衰老表型(CD57+) T細(xì)胞等諸多T細(xì)胞衰老特征，尤其是免疫重建不良和AIDS晚期才開(kāi)始治療的患者的免疫衰老更為嚴(yán)重[25,26]。此外,抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療中的一些核苷類(lèi)似物藥物，如司他夫定和齊多夫定會(huì)抑制線粒體合成，造成線粒體DNA釋放，提高氧化損傷風(fēng)險(xiǎn)而引起代謝異常[27]。一些核苷類(lèi)似物還會(huì)抑制端粒酶，理論上會(huì)加重細(xì)胞和組織復(fù)制性衰老[28]。因此T細(xì)胞衰老和功能紊亂也見(jiàn)于免疫重建良好(平均CD4+T細(xì)胞數(shù)724/mm3)以及病毒受到顯著抑制(<80 RNA copies/ml)的抗病毒治療患者[17]

圖1 HIV感染誘發(fā)免疫衰老過(guò)程的示意圖[20]Fig.1 Schematic diagram showing procedure of immunosenescence induced by HIV infection[20]

2.2免疫衰老影響艾滋病進(jìn)展和治療效果 CD4+T細(xì)胞作為輔助性T細(xì)胞亞群能夠協(xié)同作用于CD8+T細(xì)胞的抗病毒作用，并在HIV急性感染后對(duì)維持CD8+T細(xì)胞免疫記憶起到關(guān)鍵作用。CD4+T細(xì)胞的衰老會(huì)改變信號(hào)傳導(dǎo)并損傷其對(duì)抗原刺激的響應(yīng)能力、產(chǎn)生IL-2的能力、增殖能力和維持有效抗體反應(yīng)的能力，最終削弱CD8+T細(xì)胞的抗病毒反應(yīng)能力[29]。相較于5年或5年以上發(fā)展為AIDS的慢速進(jìn)展者，僅在1年內(nèi)發(fā)病的快速進(jìn)展者的CD31+CD4+初始T細(xì)胞顯著減少并且增殖活躍，CD31-CD4+初始T細(xì)胞數(shù)量也顯著降低，TCR庫(kù)多樣性水平降低，預(yù)示這些患者存在應(yīng)對(duì)新發(fā)感染的缺陷。由于CD31-CD4+T細(xì)胞對(duì)于維持初始CD4+T細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，也是募集到記憶性細(xì)胞庫(kù)的主要細(xì)胞亞群，其數(shù)量減少和抗原反應(yīng)能力的喪失將導(dǎo)致機(jī)體對(duì)HIV和其他病原感染的免疫防衛(wèi)產(chǎn)生缺陷，從而加速AIDS進(jìn)展[30,31]。

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)AIDS患者的免疫衰老程度也影響其抗病毒治療效果。對(duì)1 291例接受長(zhǎng)期抗病毒治療的HIV感染者的研究表明，治療前免疫衰老的程度可以預(yù)示治療2年后免疫重建的水平，即治療前CD28-CD8+T細(xì)胞比例較低的患者的CD4+T細(xì)胞數(shù)量在治療后恢復(fù)地更好[25]。Cao 等[32]縱向和橫向地對(duì)比了AIDS快速進(jìn)展者和慢速進(jìn)展者，發(fā)現(xiàn)HIV感染造成典型的T細(xì)胞衰老特征，如T細(xì)胞表面CD28的表達(dá)水平降低、記憶性T細(xì)胞的比例增加和初始T細(xì)胞表面CD31的表達(dá)水平降低，并且這些變化預(yù)示了進(jìn)一步的AIDS進(jìn)展。Krik等[33]發(fā)現(xiàn)由于老年人的免疫衰老更為嚴(yán)重，在抗病毒藥物控制病毒復(fù)制的情況下，老年AIDS患者CD4+T細(xì)胞的重建水平仍要差于年輕HIV感染者。

Lange等[34]的研究表明，即使HIV感染者的病毒復(fù)制受到成功抑制(病毒載量< 400 copies/ml)以及CD4+T細(xì)胞恢復(fù)到正常水平(>400 cells/mm3)，其接種疫苗后的免疫響應(yīng)能力與當(dāng)前的治療效果無(wú)關(guān)，反而與治療前CD4+T細(xì)胞的數(shù)量相關(guān)，并且治療過(guò)程中的CD28-CD4+T細(xì)胞比例獨(dú)立地預(yù)示了免疫響應(yīng)能力。另外HIV感染者的CD28-CD57+T細(xì)胞比例預(yù)示了頸動(dòng)脈疾病和動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，表明HIV誘導(dǎo)的T細(xì)胞衰老促進(jìn)非AIDS并發(fā)癥(Non-AIDS comorbidity)的發(fā)生[35]。這些研究表明無(wú)論是在治療還是未治療的情況下，T細(xì)胞衰老水平皆能夠預(yù)示HIV感染過(guò)程中的發(fā)病率和死亡率且不依賴于其他HIV相關(guān)因子，如血漿病毒載量和CD4+T細(xì)胞數(shù)量。由于免疫衰老、免疫活化和疾病進(jìn)展之間具有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，免疫衰老的指標(biāo)也常被定義為一種AIDS并發(fā)癥，因此免疫衰老將會(huì)是潛在的非常重要的HIV發(fā)病預(yù)示因素[36]。

2.3針對(duì)免疫衰老的AIDS治療藥物 HAART療法雖然無(wú)法完全恢復(fù)HIV感染者的免疫功能，但仍是目前最有效地降低免疫活化水平的治療方案，能夠一定程度上恢復(fù)初始T細(xì)胞數(shù)量。在HAART療法的基礎(chǔ)上配合其他藥物的治療策略旨在減少或完全抑制免疫活化和炎癥以促進(jìn)治療效果，包括免疫抑制類(lèi)藥物(如環(huán)孢素A)、細(xì)菌產(chǎn)物介導(dǎo)效應(yīng)的抑制劑(如TLR-4拮抗劑)、LPS受體或者促炎細(xì)胞因子抑制劑(如抗IL-1β抗體,抗IL-6抗體以及抗TNF-α抗體)等[37,38]，這實(shí)際上與抑制免疫衰老的思路不謀而合。

由于端?？s短在復(fù)制型衰老過(guò)程中起到關(guān)鍵作用，一些基于端粒酶的治療手段正在用于針對(duì)衰老和HIV感染的免疫加強(qiáng)治療研究。Dagarag等[39]將HIV特異性的CD8+T細(xì)胞穩(wěn)定轉(zhuǎn)入人端粒酶(hTERT)基因，加強(qiáng)了其增殖能力和抗病毒功能，延遲了CD28表達(dá)喪失，解決了CD8+T細(xì)胞在重復(fù)的抗原刺激下無(wú)法上調(diào)端粒酶的問(wèn)題。Fauce等[40]使用小分子端粒酶激活劑TAT2處理HIV感染者的CD8+T細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)能夠一定程度地減緩端粒縮短，提高增殖潛能，加強(qiáng)細(xì)胞因子和趨化因子產(chǎn)生以及提高抗病毒活性。

由于初始T細(xì)胞對(duì)于老年人和HIV感染者的免疫保護(hù)起到關(guān)鍵作用，因此大量的臨床試驗(yàn)旨在促進(jìn)胸腺輸出和T細(xì)胞重建來(lái)加強(qiáng)HIV感染者的免疫功能。IL-2是首次運(yùn)用于AIDS患者臨床試驗(yàn)的T細(xì)胞生長(zhǎng)因子，但是由于毒性大而不得不停止開(kāi)發(fā)[41]。使用胰島素生長(zhǎng)因子1(IGF1)和人生長(zhǎng)激素(HGH)僅能夠提高兒童感染者的胸腺體積，但是只能輕度地提升T細(xì)胞功能[42]。重組人IL-7(rhIL-7)是非常有希望的免疫衰老治療手段。IL-7是一種功能強(qiáng)大的T細(xì)胞細(xì)胞因子，能夠有效促進(jìn)胸腺依賴和非依賴的T細(xì)胞重建。胸腺中的IL-7對(duì)淋巴細(xì)胞發(fā)生和存活起到關(guān)鍵作用，能夠有效促進(jìn)CD4-CD8-、CD4+和CD8+胸腺細(xì)胞的分化增殖[43]。IL-7也是維持外周T細(xì)胞免疫穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，促進(jìn)初始和記憶性T細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)增殖水平[44]。最近使用rhIL-7治療HIV感染者的Ⅰ/Ⅱa期臨床試驗(yàn)表明，rhIL-7治療可以顯著增加患者的外周初始和中央記憶性CD4+和CD8+T細(xì)胞，以至于在停藥45周后，CD4+T細(xì)胞數(shù)量仍顯著高于治療前的水平[45]。

3 免疫衰老的獼猴模型研究

由于具有體型大、壽命長(zhǎng)和基因背景更接近于人類(lèi)的特征，獼猴作為一種常用的非人靈長(zhǎng)類(lèi)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，用于免疫衰老研究更有優(yōu)勢(shì)，尤其體現(xiàn)在可以進(jìn)行多種組織器官的縱向和橫向研究以及多種人類(lèi)疾病(AIDS、結(jié)核、丙型肝炎等)的疫苗和藥物研究[46,47]。

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)印度獼猴的免疫衰老和人類(lèi)具有高度相似性，如衰老過(guò)程中初始T細(xì)胞進(jìn)行性減少和向記憶性表型轉(zhuǎn)變，尤其是向終端分化的CD28-CD8+T細(xì)胞轉(zhuǎn)變[48]，同時(shí)伴隨胸腺退化、穩(wěn)態(tài)增殖水平增加，表現(xiàn)為老年獼猴初始T細(xì)胞BrdU插入和Ki67表達(dá)水平上調(diào)[49]。但是印度獼猴的CD4/CD8比值在5歲以后至老年一直較穩(wěn)定，這是與人類(lèi)免疫衰老最為顯著的不同[50]。Mascarucci等[51]使用LPS和PHA刺激印度獼猴PBMC，發(fā)現(xiàn)上清中IL-6的濃度表現(xiàn)出年齡相關(guān)的增長(zhǎng)效應(yīng)，表明老年獼猴也經(jīng)歷炎性衰老的過(guò)程。

我們的研究發(fā)現(xiàn)中國(guó)獼猴外周血T細(xì)胞和B細(xì)胞隨年齡增長(zhǎng)數(shù)量顯著減少，而DCs和單核細(xì)胞數(shù)量沒(méi)有表現(xiàn)出明顯的年齡相關(guān)性[52]。此外老年中國(guó)獼猴具有典型的免疫衰老特征，如初始T細(xì)胞減少、效應(yīng)記憶性CD8+T細(xì)胞比例擴(kuò)張、T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)增殖水平提高、初始B細(xì)胞向記憶性表型轉(zhuǎn)化和CD4/CD8比值進(jìn)行性降低，更類(lèi)似于人類(lèi)免疫衰老，尤其是老年雄猴呈現(xiàn)非常嚴(yán)重的免疫危險(xiǎn)表型(Immune risk profile)[53]。

雖然免疫衰老在艾滋病發(fā)病和治療中起到重要作用，但至今仍缺乏系統(tǒng)性的研究，主要原因在于沒(méi)有合適的動(dòng)物模型。我們首次使用老年中國(guó)獼猴感染猴免疫缺陷病毒(Simian immunodeficiency virus,SIV)建立了老年AIDS動(dòng)物模型，由于老年中國(guó)獼猴具有非常顯著的免疫衰老特征，為研究免疫衰老和SIV感染的相互作用關(guān)系起到了關(guān)鍵作用。我們的研究表明,中國(guó)獼猴在SIV感染前的免疫衰老特征會(huì)加速其疾病進(jìn)展，造成CD4+T細(xì)胞迅速減少，進(jìn)而誘導(dǎo)了強(qiáng)烈的T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)增殖和天然免疫反應(yīng)以補(bǔ)償CD4+初始T細(xì)胞的耗竭；然而持續(xù)的免疫活化和缺乏有效的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制又會(huì)最終加劇免疫衰老和疾病進(jìn)展。這表明老年中國(guó)獼猴AIDS模型有利于艾滋病的免疫衰老相關(guān)研究和治療(圖2)[54]。

圖2 不同年齡組中國(guó)獼猴的免疫衰老與SIV疾病進(jìn)程動(dòng)態(tài)對(duì)比[54]Fig.2 Dynamic comparisons of immunosenescence and SIV disease progression between different age groups of Chinese rhesus macaques[54]

4 問(wèn)題與展望

HAART療法成功延長(zhǎng)了AIDS患者的預(yù)期壽命，老年患者的人數(shù)正在逐年增加，同時(shí)中老年人正在快速成長(zhǎng)為新的HIV感染高危人群[55,56]。然而現(xiàn)今的治療手段雖能夠控制病毒復(fù)制和一定程度恢復(fù)免疫缺陷，HIV感染老年人仍易于快速發(fā)病、罹患非AIDS并發(fā)癥和無(wú)法有效重建免疫功能[33,57]。越來(lái)越多的證據(jù)表明HIV感染者表現(xiàn)出免疫衰老特征，而免疫衰老是重要的長(zhǎng)壽預(yù)示因子和老年人發(fā)病與死亡的獨(dú)立預(yù)示因素[58]。由于HIV感染、非AIDS并發(fā)癥和免疫衰老之間聯(lián)系密切，在HIV感染誘導(dǎo)的、抗病毒藥物引發(fā)的和自然發(fā)生的免疫衰老影響下，可以解釋為何老年艾滋病患者無(wú)論在治療還是未治療的情況下都表現(xiàn)出更為嚴(yán)峻的病情。

考慮到我國(guó)人口迅速老齡化和中老年人群HIV感染率迅速上升的嚴(yán)重性，開(kāi)展中老年HIV感染者的發(fā)病特征與機(jī)制研究，探索更為有效的防治手段，具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。因此，研究免疫衰老在HIV感染進(jìn)程中的特征和在發(fā)病機(jī)制中的作用，探索逆轉(zhuǎn)免疫衰老和重建免疫功能的治療策略，應(yīng)用合適的非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物模型進(jìn)行科學(xué)研究，最終既可以促進(jìn)老年艾滋病患者的治愈也有益于衰老相關(guān)研究。

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[收稿2017-02-21 修回2017-03-24]

(編輯 張曉舟)

①本文為國(guó)家自然科學(xué)基金(No.81671627;81471620)資助項(xiàng)目。

R392.9

A

1000-484X(2017)10-1574-05

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.10.029

鄭宏毅(1988年-)，男，博士，主要從事艾滋病靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物模型研究。

及指導(dǎo)教師：鄭永唐(1962年-)，男，博士，研究員，主要從事艾滋病免疫學(xué)及抗艾滋病藥物藥效學(xué)研究，E-mail：zhengyt@mail.kiz.ac.cn。