謝美云 劉麗菲

吡非尼酮治療特發(fā)性肺纖維化2例報(bào)告

謝美云 劉麗菲

病例資料

例1：張某某，女，53歲，漢族，農(nóng)民，主因“持續(xù)咳嗽，活動(dòng)后氣短半年”就診，無養(yǎng)寵物、鳥類等史，無有害物接觸史，無使用特殊藥物史，2009年6月住院治療，當(dāng)時(shí)查體：一般情況差，氧飽和度SPO2：80%左右，雙肺可聞及volco啰音，心臟及腹部無異常體征。肺CT：雙肺呈網(wǎng)格狀及網(wǎng)結(jié)狀為主，以胸膜下顯著，查抗核抗體譜：均正常，血沉等指標(biāo)正常，免疫球蛋白：正常，動(dòng)脈氧分壓最低56mmHg,二氧化碳分壓正常。住院當(dāng)時(shí)肺功能：FEV1/FVC：43.6%，DLco:46.3%,診斷為特發(fā)性肺纖維化，無創(chuàng)呼吸機(jī)治療同時(shí)給予包括抗感染，乙酰半胱氨酸及阿奇霉素治療，甲強(qiáng)龍40mg/qd ivgtt用1周，病情平穩(wěn)后甲強(qiáng)龍逐漸減量，血?dú)猓貉醴謮嚎蛇_(dá)76mmHg，肺CT：雙肺曾網(wǎng)格狀及網(wǎng)結(jié)狀為主較前好轉(zhuǎn)，口服糖皮質(zhì)激素強(qiáng)的松0.5mg/Kg， 逐漸減量到半片維持，幾年來一直間斷在我院及北京朝陽醫(yī)院門診就診，平時(shí)生活能夠自理，于2015年6月始口服吡非尼酮第1周，每日300mg(一次100mg，一日3次)。 第2周，每日600mg(一次200mg，一日3次)。第三周加到300mg tid po，但由于患者服藥后出現(xiàn)上腹部不適，惡心及食欲下降。1周后再次200mg tid po，一直給予每天600mg口服。用藥期間多次查肝腎功能均正常。 肺功能：用藥之前FEV1/FVC：59.6%，DLco:60.8%,用藥之后，F(xiàn)EV1/FVC：62.2%，DLco:65.3%。較用藥之前有所改善。肺CT:治療前后影像學(xué)無明顯改善，無明顯進(jìn)展。(見圖1-2)。

例2，賀某某，女，患者 女 57歲，漢族，主因“進(jìn)行性加重氣短3年，加重伴雙下肢浮腫3月”入院：肺CT檢查見雙肺間質(zhì)性改變2015年3月就診于北京朝陽醫(yī)院，于朝陽醫(yī)院行氣管鏡檢查，鏡下未見異常，氣管鏡灌洗液送檢嗜酸性細(xì)胞未見明顯增多。病理：少量肺泡組織，肺泡間隔纖維性增寬，Ⅱ型肺泡上皮增生。唇腺活檢未見異常。ANCA MPO：陰性,ANCA PR3陰性，抗核抗體檢查陰性，診斷“特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化”口服強(qiáng)的松片40mg qd，逐漸減量致10mg qd共四月，并口服“富露施”?；颊邭舛涛匆姾棉D(zhuǎn)，并逐漸加重，生活不能自理，家中持續(xù)吸氧，復(fù)查肺CT見雙肺間質(zhì)纖維化較前進(jìn)展，停用上述藥物?；颊甙Y狀逐漸加重，并出現(xiàn)雙下肢浮腫，夜間不能平臥。休息時(shí)也感氣短。既往史：糖尿病1年，使用胰島素治療，血糖平穩(wěn)。無特殊藥物及動(dòng)物接觸史，體格檢查：體溫36.1℃，心率56次/分，呼吸16次/分，血壓156/94mmhg SPO2:80%，口唇發(fā)紺，雙肺呼吸對稱，呼吸音粗，雙肺聞及細(xì)濕性啰音，volco啰音，少許干鳴音，未聞及胸膜摩擦音，心前區(qū)無隆起及凹陷，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，腹軟，無壓痛，肝脾肋下未觸及，雙下肢中度凹陷性水腫，血?dú)猓簆H 7.46，二氧化碳分壓25mmHg吸入5L/min的氧流量，氧分壓92mmHg；D-二聚體20.94mg/L，肝酶心肌酶稍高，血肌酐正常。抗核抗體譜：正常范圍，血沉：26mm/h。凝血功能：正常范圍，血常規(guī)正常。入院后給以甲強(qiáng)龍40mg qd ivgtt；抗感染及保護(hù)胃黏膜，保肝治療，患者氣短及雙下肢浮腫減輕，復(fù)查血生化見患者腎功能正常，GGT 80U/L,ALT 151U/L,ALP 92U/L，后強(qiáng)的松逐漸減量到10mg,維持，給予口服吡啡尼酮，第1周，每日300mg(100mg，tid)。 第2周，每日600mg(200mg，tid)，未再加量，半年來患者氣短有改善，可下地稍活動(dòng)，自覺癥狀較前好轉(zhuǎn)。肺功能：用藥之前FEV1/FVC：48.9%，DLco:43.5%,用藥之后，F(xiàn)EV1/FVC：54.2%，DLco:56.3%。較用藥之前有所改善。肺CT治療前后對比(見圖3、4)。

圖1例1用吡非尼酮前雙下肺間質(zhì)纖維化改變圖2例1用吡非尼酮9個(gè)月后肺CT影像學(xué)變化不明顯圖3例2用吡非尼酮前雙下肺間質(zhì)纖維化改變圖4例2用吡非尼酮6個(gè)月后肺CT影像學(xué)變化不明顯

討 論

特發(fā)性肺纖維化(IPF)是一種非常嚴(yán)重的、進(jìn)行性纖維化的肺部疾患，其中位生存期約2-5年，還無有效治療方法。IPF 是一種以上皮細(xì)胞損傷和成纖維細(xì)胞活化為特征的炎癥反應(yīng)。此病具有遺傳易感性。環(huán)境中的有害物質(zhì)、病毒感染，胃食管反流和吸煙等致病因素刺激，導(dǎo)致肌纖維母細(xì)胞激活，細(xì)胞外基質(zhì)沉積，從而發(fā)展為 IPF。IPF 的發(fā)病機(jī)制有多種，其中一種機(jī)制認(rèn)為由于端粒酶縮短，衰老加速，分泌與衰老相關(guān)的物質(zhì)，產(chǎn)生纖維化介質(zhì)，表面活性劑異常和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，導(dǎo)致肺泡上皮前體細(xì)胞耗盡從而引起上皮再形成缺陷，從而引起纖維化形成。除了上皮細(xì)胞損傷和成纖維細(xì)胞活化，機(jī)體還有其他的炎癥反應(yīng)。最近的研究表明，上皮細(xì)胞慢性損傷和進(jìn)行性纖維化的異常激活會(huì)發(fā)展為IPF。因此，對IPF的治療策略已經(jīng)從用糖皮質(zhì)激素和/或免疫抑制劑治療轉(zhuǎn)向用抗纖維化藥物治療。吡非尼酮(5-甲基-1-苯基-2-[1H]-吡啶酮)是一種有希望的、具有IPF治療潛力的藥物，在實(shí)驗(yàn)性肺纖維化模型顯示具有抗炎藥、抗氧化藥和抗纖維化作用[6-10]。體外研究發(fā)現(xiàn)，吡非尼酮可有效抑制滑液成纖細(xì)胞 的增生和膠原合成 ，并下調(diào)成纖維細(xì)胞上細(xì)胞間黏 附分子(ICAM -1)的表達(dá)，也可以濃度依賴方式降低人體平滑肌瘤細(xì)胞血清誘導(dǎo)性增生及膠原蛋白-1(Co1-1)和膠原蛋白-3(Col-3) 的合成 ，而對細(xì)胞活性或凋亡不產(chǎn)生影響。用大鼠肝臟星狀細(xì)胞進(jìn)行的體外實(shí)驗(yàn)表明：本品可濃度依賴性抑制血小板衍生生長因子(PDGF)誘導(dǎo)性增生，而對 PDGF 受體的自身磷酸化不產(chǎn)生影響 ，但其可抑制Na/H交換蛋白和蛋白激酶的PDGF活化[11]。在一項(xiàng)開放式II期先遣研究[12]和在日本開展的一項(xiàng)一年期開放性研究[13]之后，在日本進(jìn)行的一項(xiàng)吡非尼酮雙盲、安慰劑對照臨床試驗(yàn)顯示，接受吡非尼酮治療9個(gè)月后，IPF患者出現(xiàn)較小的肺活量(VC)下降[15]。因?yàn)樵诎参縿┙M急性惡化的發(fā)生率比吡非尼酮組高，吡非尼酮治療 IPF 的獲益機(jī)制目前尚不清楚，吡非尼酮抗纖維化的具體原因和確切受體也不清楚，可能為 ①能夠阻斷轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)導(dǎo)致的成纖維化作用有關(guān)。② 減少PDGF的生成，有研究表明吡非尼酮能夠阻斷博萊霉素(BL)誘導(dǎo)的動(dòng)物模型肺組織纖維化，BL誘導(dǎo)的肺纖維化倉鼠BALF中PDGF mRNA 的含量比非纖維化對照組明顯升高，飼喂吡非尼酮后，PDGF含量顯著降低，但PDGF mRNA的含量無變化，提示吡非尼酮主要通過抑制PDGF的翻譯而發(fā)揮作用；③ 抑制腫瘤壞死因子α(TNF-α)的生成，減輕炎癥反應(yīng)；④ 清除活性氧(ROS)，抑制脂質(zhì)過氧化。吡非尼酮的攝入可以明顯地降低BL誘導(dǎo)的肺纖維化倉鼠的肺超氧化物歧化酶的活性，吡非尼酮是羥自由基強(qiáng)有力的清除劑，呈劑量依賴性。研究中吡非尼酮最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、皮膚疾病和頭暈，嚴(yán)重程度通常為輕中度。本組2例患者肺纖維化程度沒有明顯進(jìn)展，并且1例患者癥狀明顯改善，其中有1例有明顯的胃腸道癥狀，上腹部不適，惡心及食欲下降；另一例患者無其他不適。我們期待研發(fā)有治療效果更好的藥物出來，造福患者；也期待有更多治療效果好的臨床試驗(yàn)來指導(dǎo)臨床治療。

[1] Schwartz DA,Helmers RA,Galvin JR,et al.Determinants of survival in idiopathic pulmonary fibrosis[J].Am J Respir Crit Care Med,1994,149(2 Pt 1):450-454.

[2] King TE Jr，Albera C，Bradford WZ，et al．Effect of interferon gamma-1b on survival in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (INSPIRE): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial[J].Lancet,2009,374(9685):222-228.

[3] Raghu G，Brown KK，Costabel U，et al．Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with etanercept: an exploratory， placebocontrolled trial[J].Am J Respir Crit Care Med，2008，178(9):948-955．

[4] Zisman DA，Schwarz M，Anstrom KJ，et al． A controlled trial of sildenafil in advanced idiopathic pulmonary fibrosis[J].N Engl J Med，2010，363(7):620-628．

[5] King TE Jr,Tooze JA,Schwarz MI,et al.Predicting survival in idiopathic pulmonary fibrosis. Scoring system and survival model[J].Am J Respir Crit Care Med,2001,164(7):1171-1181.

[6] Iyer SN,Gurujeyalakshmi G,Giri SN.Effects of pirfenidone on transforming growth factor-Beta gene expression at the transcriptional level in bleomycin hamster model of lung fibrosis[J].J Pharmacol Exp Ther,1999,291(1):367-373.

[7] Gurujeyalakshmi G,Hollinger MA,Giri SN.Pirfenidone inhibits PDGF isoforms in bleomycin hamster model of lung fibrosis at the translational level[J].Am J Physiol,1999,276(2 Pt 1):L311-L318.

[8] Iyer SN,Gurujeyalakshmi G,Giri SN.Effects of pirfenidone on procollagen gene expression at the transcriptional level in bleomycin hamster model of lung fibrosis[J].J Pharmacol Exp Ther,1999,289(1):211-218.

[9] Misra HP,Rabideau C.Pirfenidone inhibits NADPH-dependent microsomal lipid peroxidation and scavenges hydroxyl radicals[J].Mol Cell Biochem,2000,204(1-2):119-126.

[10] Oku H,Shimizu T,Kawabata T,et al.Antifibrotic action of pirfenidone and prednisolone: different effects on pulmonary cytokines and growth factors in bleomycin-induced murine pulmonary fibrosis[J].Eur J Pharmacol,2008,590(1-3):400-408.

[11] 特發(fā)性肺纖維化治療藥吡非尼酮[J].藥學(xué)進(jìn)展,2010,34(12):572-574.

[12] Raghu G,Johnson WC,Lockhart D,et al.Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with a new antifibrotic agent, pirfenidone: results of a prospective, open-label phase II study[J].Am J Respir Crit Care Med,1999,159(4 Pt 1):1061-1069.

[13] Nagai S,Hamada K,Shigematsu M,et al.Open-label compassionate use one year-treatment with pirfenidone to patients with chronic pulmonary fibrosis[J].Intern Med,2002,41(12):1118-1123.

[14] Azuma A,Nukiwa T,Tsuboi E,et al.Double-blind, placebo-controlled trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis[J].Am J Respir Crit Care Med,2005,171(9):1040-1047.

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.010.051

014030 內(nèi)蒙古 包頭，包頭醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院呼吸科

特發(fā)性肺纖維化是一種慢性、進(jìn)行性和致命性肺部疾病，其病因及治療方法不明，特點(diǎn)是進(jìn)行性呼吸困難和不可逆性肺功能喪失。其疾病進(jìn)展呈多樣性，臨床過程最終是惡化，平均生存時(shí)間預(yù)計(jì)2-5年[1]。以存活時(shí)間短、病死率高、病情進(jìn)行性惡化為特點(diǎn)，所以強(qiáng)調(diào)早期診斷和最佳治療的必要性。治療方法缺乏，國內(nèi)外不斷探索治療特發(fā)性肺纖維化的藥物及方法。到目前為止，臨床試驗(yàn)對治療IPF的一些新藥物進(jìn)行了評估，包括雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦[2]、γ干擾素[3]、伊馬替尼、依那西普[4]、西地那非[5]與安慰劑對照藥理試驗(yàn)的結(jié)果，試驗(yàn)結(jié)果一直令人失望。吡非尼酮(5甲基1苯基2-(1H)吡啶酮)是一種口服生物可利用的人工合成分子。在體外，它對轉(zhuǎn)化生長因子(TGF) β和腫瘤壞死因子(TNF)α的活性有調(diào)節(jié)作用，在肺纖維化動(dòng)物模型，它能抑制成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成，減少細(xì)胞和組織的纖維化標(biāo)記物。我們用吡非尼酮治療了2例特發(fā)性肺纖維化的患者治療效果較好，現(xiàn)報(bào)告如下。

2017-02-20]